22 вересня, 2024
Вплив фенофібрату на прогресування діабетичної ретинопатії
Діабетична ретинопатія (ДР) – поширене ускладнення цукрового діабету (ЦД) та основна причина втрати зору (Steinmetz et al., 2020). Її прогресування до стадії проліферативної ретинопатії спричиняє крововилив у склоподібне тіло, відшарування сітківки, розвиток неоваскулярної глаукоми, а це зумовлює втрату зору. Для діабетичної макулопатії характерні ексудати, мікроаневризми та/або крововиливи, що спричиняють макулярний набряк і погіршують зір. Способи лікування ДР (інтравітреальні, лазерні ін’єкції в сітківку – дорогі, потребують професійних навичок і досвіду) часто пов’язані з ятрогенним ризиком, а іноді навіть можуть бути неефективними (Wells et al., 2016). Саме тому існує потреба в ефективних, економічно доступних, простих методах лікування, дієвих на ранніх стадіях захворювання.
Пропонуємо до уваги читачів адаптований переклад статті Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic Retinopathy, опублікованої 21 червня 2024 року в NEJM Evidence.
Фенофібрат – пероральний агоніст α-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом, який знижує рівень циркулювальних тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності (Staels et al., 1998). У дослідженні FIELD на тлі терапії фенофібратом упродовж 5 років продемонстровано відтермінування потреби проведення ретинальної лазерної терапії проліферативної ДР або макулярного набряку в пацієнтів із ЦД 2 типу (Keech et al., 2005; Keech et al., 2007). Результати візуалізаційних досліджень сітківки в субдослідженнях FIELD і ACCORD додатково підтвердили гіпотезу, що терапія фенофібратом може зменшити прогресування ДР (Keech et al., 2007; Chew et al., 2010; Preiss et al., 2022).
Вищезазначені результати є побічними висновками досліджень серцево-судинної системи при ЦД, тому існує потреба в проведенні вивчення цілеспрямованого впливу фенофібрату на орган зору. Таким є LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland) – багатоцентрове рандомізоване паралельне подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне випробування впливу фенофібрату на прогресування ретинопатії у людей з ранньою діабетичною хворобою очей, розроблене в межах національної програми скринінгу сітківки (LENS Collaborative Group, 2024).
Матеріали та методи
До дослідження залучали осіб віком >18 років із ЦД, ранніми ознаками ДР або макулопатією, які не потребують залучення спеціаліста або додаткових методів лікування, визначеною згідно із класифікацією програми NHS Scotland Diabetic Eye Screening (DES) як легка або спостережувана фонова ретинопатія обох очей чи макулопатія одного або обох очей, виявлена під час скринінгу сітківки впродовж останніх 3 років. Рівень розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) під час скринінгової оцінки мав бути ≥40 мл/хв/1,73 м2.
Відповідність учасників критеріям включення визначали під час попереднього скринінгового візиту, після чого кожен учасник отримав 10-тижневий запас фенофібрату у формі наночастинок, таблетки 145 мг. Пацієнти із рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2 розпочинали прийом 1 таблетки/день, а із ШКФ від 40 до 59 мл/хв/1,73 м2 – 1 таблетки через день. Через 8 тижнів усіх учасників із рШКФ >30 мл/хв/1,73 м2 рандомізували на групи приймання фенофібрату в дозі 145 мг або плацебо у співвідношенні 1:1. Рандомізацію проводили з використанням процесу мінімізації (на основі категорій статі, віку, типу діабету, рШКФ, рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c), приймання статину, оцінки макулопатії та ретинопатії), включаючи 10% стохастичний елемент. Кратність дозування залежала від функції нирок: при рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м2 – 1 таблетка/добу, в разі рШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2 – 1 таблетка через день. Подальше спостереження включало повторний скринінг сітківки DES і телефонний контакт кожні 6 міс. Рівень рШКФ регулярно контролювали централізовано через базу SCI Diabetes. При зниженні рШКФ до 30-59 мл/хв/1,73 м2 дозу препарату зменшували до 1 таблетки через день, за рівня ≤30 мл/хв/1,73 м2 приймання препарату припиняли. В разі покращення функції нирок приймання препарату можна було відновити. Всі побічні явища, що зумовлювали припинення приймання досліджуваного препарату, були чітко задокументовані.
Первинна та вторинна кінцеві точки
Первинна кінцева точка дослідження – термін від початку приймання препарату до першої появи комплексу симптомів ДР або макулопатії, які потребували консультації спеціаліста чи потреби їхнього лікування (включаючи інтравітреальне введення ліків, лазерну терапію сітківки, вітректомію) в будь-якому оці. ДР або макулопатію, що потребує скерування до профільного спеціаліста, визначали згідно з відповідною схемою DES як фонову (тобто помірно тяжку чи тяжку непроліферативну) ДР або проліферативну ДР, а також як макулопатію, котра потребує втручання спеціаліста (будь-який крововилив чи ексудат у межах діаметра одного диска від центральної ямки). Вторинна кінцева точка – час до появи ознак будь-якого прогресування ДР або макулопатії; розвиток лише макулопатії, яка потребує втручання спеціаліста; розвиток макулярного набряку; зміна зорових функцій (на основі даних Visual Function Questionnaire‑25), якості життя (на основі даних опитувальника EQ‑5D‑5L) і гостроти зору; компоненти первинного результату (розвиток ДР або макулопатії, що потребує втручання спеціаліста).
Результати
Із 1633 учасників дослідження 1484 особи пройшли передрандомізаційний етап і розпочали відкритий прийом фенофібрату. З вересня 2018 по липень 2021 року 1151 учасник пройшов етап рандомізації. Середній вік учасників – 61 рік, 73% – чоловіки, 26% мали ЦД 1 типу, середня тривалість діабету – 18 років, середній рівень HbA1c – 66 ммоль/моль (8,2%). Переважна більшість (96%) осіб мала двобічну помірну фонову ретинопатію, 10% – видиму макулопатію щонайменше одного ока. Частка пацієнтів із рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 зросла з 9% під час скринінгової оцінки до 23% при рандомізаційній оцінці, що пов’язано з ефектом фенофібрату.
Середня тривалість спостереження до кінця запланованого періоду лікування становила 4 роки. Частота скринінгу DES сітківки після рандомізації була схожою в обох групах.
Дотримання пробного лікування
Середня прихильність до лікування, за власними оцінками, була схожою між групами (88% для фенофібрату та 89% для плацебо). Через вплив фенофібрату на рШКФ більшість учасників, які отримували щоденне лікування фенофібратом, перейшли на режим лікування через день. Не було відмінностей у кількості учасників, котрі припинили прийом фенофібрату порівняно з плацебо загалом або з будь-якої конкретної причини.
Вплив на первинний та вторинний результати
Протягом запланованого періоду лікування первинна кінцева точка досягалася в значно меншої кількості учасників у групі фенофібрату, ніж у групі плацебо – 131 (22,7%) проти 168 (29,2%); p=0,006, що становить абсолютне зниження на 6,5% (95% довірчий інтервал (ДІ) від 1,4 до 11,5%) протягом медіани 4,0 року.
Прогресування ДР або макулопатії спостерігалося у 185 учасників у групі фенофібрату (32,1%) і в 231 (40,2%) – у групі плацебо (коефіцієнт ризику (КР) 0,74; 95% ДІ від 0,61 до 0,90). Схоже пропорційне зниження для макулопатії, яка потребує втручання профільного спеціаліста, спостерігалося в 107 (18,6%) осіб групи фенофібрату, а також у 149 (25,9%) групи плацебо (КР 0,66; 95% ДІ від 0,52 до 0,85). Макулярний набряк виник у 22 (3,8%) осіб групи фенофібрату та в 43 (7,5%) – у групі плацебо (КР 0,50; 95% ДІ від 0,30 до 0,84).
Серед усіх учасників дослідження різниці щодо виникнення серйозних серцево-судинних подій або нетравматичної ампутації нижніх кінцівок не спостерігалося в обох групах і не зафіксовано жодного впливу на співвідношення альбумін/креатинін у сечі.
У групі фенофібрату рШКФ була в середньому на 7,9 мл/хв/1,73 м2 нижчою з однаковими результатами протягом кожного року. Абсолютні відмінності показників загального холестерину, холестерину не ліпопротеїнів високої щільності й ТГ були незначними в обох групах, за винятком рівнів ТГ, які в середньому виявилися на 0,21 ммоль/л нижчими в групі фенофібрату, ніж у групі плацебо (різниця становила 13,7%).
Рівень побічних ефектів був схожим між групами лікування. Загалом померли 35 (6,1%) учасників, які отримували фенофібрат, і 38 (6,6%) осіб із групи плацебо.
Обговорення
В осіб із діабетом і ранньою ДР фенофібрат знижував ризик прогресування чи сприяв відтермінуванню потреби лікування ДР або макулопатії на 27% (порівняно із плацебо) впродовж 4 років. Лікування фенофібратом виявилося однаково ефективним у пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів, а також в осіб із нормальною та/або порушеною функцією нирок.
Пропорційний вплив фенофібрату на прогресування ДР або макулопатії у дослідженні LENS був кількісно зіставним із результатами субаналізів основних серцево-судинних досліджень. У дослідженні FIELD третинний результат лазерної терапії сітківки виявився пропорційно зниженим на 31% протягом 5 років, а об’єднані результати 3 досліджень показали зниження цього показника на 23% порівняно із плацебо (Keech et al., 2005; Keech et al., 2007; Preiss et al., 2022). Візуалізаційне субдослідження FIELD продемонструвало пропорційне зниження на 34% сукупного результату, що включав двоступінчасте прогресування ретинопатії за шкалою ETDRS, нові випадки макулярного набряку або застосування лазера на сітківці. Додаткове дослідження ACCORD Eye засвідчило пропорційне зниження на 40% сукупного результату триступінчастого прогресування ретинопатії за шкалою ETDRS, застосування ретинального лазера або випадків вітректомії у 787 учасників, які отримували плацебо протягом 4 років (Keech et al., 2007; Chew et al., 2010).
Терапія фенофібратом зумовила зниження рШКФ у середньому на 8 мл/хв/1,73 м2 порівняно із плацебо. Відомо, що фенофібрат зворотно підвищує рівень креатиніну в крові; існують докази того, що він може виконувати нефропротекторну функцію (Davis et al., 2011; Mychaleckyj et al., 2012). Відмінностей щодо якості життя пацієнтів, функції чи гостроти зору між двома групами не виявлено.
Накопичені дані свідчать, що дія фенофібрату відбувається безпосередньо в оці, а не опосередкована зниженням циркулювальних атерогенних ліпідів. У дослідженні LENS (як і в ACCORD Lipid) абсолютне зниження атерогенних ліпідів виявилося незначним (Ginsberg et al., 2010). Експериментальні випробування на моделях ДР показали таке: як пероральне застосування, так й інтравітреальна ін’єкція фенофібрату зменшує проникність судинної стінки та запалення сітківки, а дослідження клітин пігментного епітелію сітківки людини свідчить про те, що фенофіброєва кислота може відігравати захисну роль для гематоретинального бар’єра (Chen et al., 2013; Fu et al., 2020).
Пацієнти, котрі приймали фенофібрат, на 27% рідше зверталися до офтальмолога з метою лікування ДР або макулопатії протягом 4 років порівняно з тими, хто отримував плацебо. Лікування фенофібратом також пов’язувалося з меншим ризиком розвитку макулярного набряку та потреби лікування ДР порівняно із плацебо. Переваги фенофібрату були схожими в пацієнтів із ЦД (як 1, так і 2 типу).
Отже, серед учасників із ранніми діабетичними змінами сітківки лікування фенофібратом сприяло зменшенню прогресування ДР порівняно з плацебо.
На окрему увагу заслуговують коментарі експертів, висловлені на сесії Американської діабетичної асоціації (ADA, 2024), під час якої були представлені результати дослідження LENS.
Модератор наукової сесії ADA, професор офтальмології, фізичних наук і внутрішньої медицини Мічиганського університету (м. Енн-Арбор, США) Томас Гарднер зазначив, що результати дослідження дуже обнадійливі та повністю відповідають попереднім висновкам. Отримані дані свідчать про те, що темпи прогресування ретинопатії можна зменшити на ⅓, а це дуже суттєво. Такого ефекту можна досягти за допомогою дуже безпечного перорального препарату.
Професор Т. Гарднер додав, що пацієнтам із ЦД і ДР недостатньо просто контролювати НbA1c, особливо коли наявні мікроаневризми чи декілька незначних крововиливів у сітківку, для яких немає специфічного лікування. Саме в таких випадках системна терапія фенофібратом має значний сенс.
Провідний автор дослідження, доктор філософії, доцент відділу здоров’я населення Оксфордського університету (Велика Британія) Девід Прайс наголосив, що суть дослідження полягала в тому, щоб знайти спосіб впливу на процес прогресування ДР і відтермінувати необхідність проведення лазерної корекції сітківки й інтравітреальних ін’єкцій, оскільки ці методи лікування мають низку значних недоліків. Він також зазначив, що фенофібрат у середньому підвищує рівень креатиніну в крові на ≈15% (це відомий факт), при цьому наголошено, що процес повністю зворотний. Якщо припинити приймання препарату, через 4 тижні ниркова функція повернеться до колишнього стану. Ще в 5-річному дослідженні FIELD припустили, що фенофібрат чинить нефропротекторний вплив, тому під час призначення цього препарату важливо пам’ятати, що він не шкодить ниркам, а може чинити навіть захисну дію.
Д. Прайс додав, що його команда спостерігатиме за функцією очей і нирок в учасників випробування впродовж подальших 10 років.
Окрім того, і професор Т. Гарднер, і Д. Прайс повідомили, що результати ще двох актуальних на сьогодні рандомізованих досліджень забезпечать додаткову підтримку на користь використання фенофібрату в людей із ранньою ДР. Трирічне випробування FAME 1 Eye проводиться в Австралії, де фенофібрат схвалено для уповільнення прогресування ДР у людей із ЦД 2 типу із 2013 року. Protocol AF досліджує ≈560 пацієнтів із ЦД 1 або 2 типу з непроліферативною ДР легкої та помірної тяжкості, такі хворі не мають центрального діабетичного макулярного набряку. Під час 6-річного випробування також оцінюватиметься дієвість моделі, за якої офтальмологи самі призначають фенофібрат або співпрацюють з первинною медичною допомогою чи ендокринологами з метою призначення фенофібрату та подальшого спостереження пацієнтів.
Професор Т. Гарднер зазначив, що офтальмологічній спільноті може знадобитися час, щоб прийняти можливість системного лікування ранньої ДР. Він додав, що хірурги-офтальмологи мають стимул лікувати захворювання на пізніх стадіях, при цьому немає стимулів піклуватися про пацієнтів, які мають «декілька мікроаневризм».
У підсумку професор Т. Гарднер запевнив: якби він зараз спостерігав за пацієнтом із ДР на ранній стадії розвитку, безперечно, призначив би йому фенофібрат.
На фармацевтичному ринку України фенофібрат представлений препаратом Трайкор® («Абботт Лабораторіз ГмбХ»).
Підготувала Людмила Суржко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р
