23 грудня, 2020
Аспекти антигіпертензивної терапії в умовах сьогодення
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) лишаються основною причиною захворюваності та смертності у країнах Європи. За останні три десятиліття більш як половина зменшення летальних випадків через ССЗ була насамперед пов’язана зі зниженням рівня артеріального тиску (АТ), холестерину та відмовою від куріння. При цьому артеріальна гіпертензія (АГ) досі найчастіше призводить до серцево-судинної захворюваності та смертності у світі, оскільки є одним із ключових факторів ризику розвитку ССЗ й атеросклерозу. Незважаючи на безліч рекомендацій щодо скринінгу та лікування АГ, досягнення цільового рівня АТ все ще є проблемою у клінічній практиці.
Антигіпертензивні препарати в міжнародних рекомендаціях
Основною метою лікування пацієнтів з АГ залишається максимальне зниження ризику фатальних і нефатальних серцево-судинних подій, цереброваскулярних ускладнень і хронічних захворювань нирок. Вочевидь, для досягнення зазначеної мети необхідно знизити АТ до цільових рівнів, що передбачає як зміну способу життя, так і призначення ефективних антигіпертензивних препаратів.
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства з гіпертензії (ESH) щодо лікування АГ, антигіпертензивну терапію доцільно розпочинати з комбінації двох препаратів (Williams et al., 2018). До переліку рекомендованих ліків першого ряду входять інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА, наприклад, валсартан) у поєднанні з блокатором кальцієвих каналів (БКК) чи діуретиком, переважно у вигляді фіксованої комбінації в одній таблетці.
Поєднана терапія зумовлює одночасний вплив на різні фізіологічні системи, що беруть участь у контролі АТ (Weber et al., 2004). Крім того, фіксована комбінація двох або більше препаратів може сприяти кращій прихильності за рахунок спрощення схеми лікування. Це приводить до адекватнішого контролю АТ, поліпшення переносимості терапії, а також зумовлює додаткові синергічні вазопротективні або плейотропні ефекти (MacDonald et al., 2017). Зазначені переваги передбачають можливість досягнення цільового рівня АТ у більшості пацієнтів.
Цікаво, що в останніх рекомендаціях Міжнародного товариства з гіпертензії (ISH) стосовно лікування АГ запропоновано використовувати фіксовані комбінації інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) із дигідропіридиновими БКК замість фіксованого поєднання РААС із діуретиками як ініціації терапії (Unger et al., 2020). При цьому передбачається, що концепція стартового лікування сумісного використання двох препаратів для більшості пацієнтів з АГ, ймовірно, матиме значний вплив на клінічну практику, а також швидкість і якість контролю АТ. Для хворих, в яких не досягнуто цільових рівнів АТ на комбінації із двох препаратів, доцільним є призначення трикомпонентної терапії: інгібітором РААС, БКК та діуретиком (Unger et al., 2020).
Комбінована терапія у пацієнтів з АГ 2-го і 3-го ступеня
У багатоцентровому відкритому проспективному клінічному дослідженні VICTORY II вивчали особливості застосування комбінацій амлодипіну/валсартану (Валодіп) та амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду (ГХТЗ) (Ко-Валодіп) в одній таблетці у дорослих пацієнтів з АГ 2-го або 3-го ступеня (Primozic et al., 2020). Основна мета випробування полягала в оцінці ефективності та безпеки зазначених фіксованих комбінацій щодо досягнення цільових рівнів АТ, зокрема офісного, домашнього та 24-годинного моніторингу АТ.
У дослідження увійшли 100 пацієнтів віком від 18 років з АГ 2-го (n=60) або 3-го ступеня (n=40), які раніше не отримували жодної антигіпертензивної терапії: офісний систолічний АТ (САТ) становив ≥160 мм рт. ст. та/або офісний діастолічний АТ (ДАТ) ≥100 мм рт. ст. Також було залучено хворих із неконтрольованим офісним АТ за результатами попереднього лікування.
Ожиріння спостерігалося у 32% пацієнтів; 13% учасників були курцями. Атеросклероз мав місце у 3% хворих у периферичних артеріях та в 11% – в аорті або брахіоцефальних артеріях; 11% пацієнтів страждали на хронічну серцеву недостатність, 7% – на стенокардію. Також у 41% випадків було виявлено дисліпідемію, у 7 та 3% – гіперглікемію натще та порушення толерантності до глюкози відповідно. Цукровий діабет 2-го типу спостерігався в 11% хворих.
На момент включення у дослідження 83% пацієнтів раніше отримували антигіпертензивні препарати, причому БРА та іАПФ – найчастіше як монотерапію (16,8 і 8,4% відповідно). Загалом 58 учасників (70%) застосовували подвійне антигіпертензивне лікування, серед яких лише 25,8% – фіксовану комбінацію. Тривалість спостереження становила 16 тижнів, протягом яких кожен пацієнт здійснив п’ять візитів до лікаря. Для 24-годинного моніторингу АТ при першому відвідуванні усім хворим було видано автоматичні монітори АТ та щоденники для його самоконтролю, які вони мали заповнювали самостійно відповідно до рекомендацій.
Пацієнти з АГ 2-го ступеня почали лікування фіксованою подвійною комбінацією 5 мг амлодипіну / 80 мг валсартану, яку можна було титрувати до фіксованої потрійної – 10 мг амлодипіну / 160 мг валсартану / 12,5 мг ГХТЗ – для досягнення цільового показника офісного АТ. Своєю чергою хворі на АГ 3-го ступеня отримували стартову терапію фіксованою подвійною комбінацією 5 мг амлодипіну / 160 мг валсартану, яку також можна було титрувати до потрійної – 10 мг амлодипіну / 160 мг валсартану / 25 мг ГХТЗ – із метою досягнення цільового офісного АТ. Рішення щодо корекції гіпотензивної терапії приймав лікар під час контрольних візитів на підставі аналізу результатів офісного вимірювання, даних щоденника АТ, фізикального огляду, загального стану та скарг пацієнта.
Загальну клінічну ефективність досліджуваних препаратів оцінювали після закінчення терміну спостереження відповідно до критеріїв, основаних на рівні офісного АТ, а також наявності та ступеня тяжкості небажаних явищ. Було встановлено, що загальну клінічну ефективність (градації: надзвичайно висока, дуже висока, висока, задовільна) було досягнуто у 98,8% пацієнтів.
Відповідно до рекомендацій ESH/ESC (2013) щодо лікування АГ, цільового офісного АТ (САТ <140 мм рт. ст., ДАТ <90 мм рт. ст., за винятком пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу – менш ніж 85 мм рт. ст.) було досягнуто у 90% хворих після 16 тижнів терапії. У всіх пацієнтів середня зміна АТ становила -32,2 мм рт. ст., в осіб з АГ 2-го ступеня САТ знизився на 30,7 мм рт. ст., ДАТ – на 15,5 мм рт. ст.; цільового рівня офісного АТ було досягнуто у 93,8% випадків. У пацієнтів з АГ 3-го ступеня цільовий показник офісного АТ мав місце у 84,4%, тоді як середнє зниження САТ становило 34,6 мм рт. ст., ДАТ – 16,7 мм рт. ст. Досягнуті цільові рівні офісного АТ були схожими у хворих на АГ 2-го і 3-го ступеня (124,9/78,8 та 126,3/78,2 мм рт. ст. відповідно).
Отже, початок лікування або перехід на фіксовану комбінацію амлодипіну й валсартану сприяв досягненню цільового офісного АТ у 90% пацієнтів після 16 тижнів лікування. Час, необхідний для досягнення цільового рівня АТ, є важливим фактором, що визначає клінічні наслідки: менший час для контролю пов’язаний із нижчим ризиком ССЗ.
Стосовно профілю безпеки, отримані результати показали хорошу переносимість лікування на основі фіксованих комбінацій амлодипіну/валсартану та амлодипіну/валсартану/ГХТЗ, що узгоджується зі встановленим профілем безпеки зазначених препаратів.
Таким чином, дані клінічного дослідження VICTORY II продемонстрували, що фіксовані комбінації амлодипіну/валсартану та амлодипіну/валсартану/ГХТЗ ефективно знижують АТ до цільових рівнів у пацієнтів із вперше діагностованою АГ 2-го або 3-го ступеня та хворих на неконтрольовану АГ, які вже отримували антигіпертензивну терапію та мають сприятливий профіль переносимості.
Використання іАПФ та БРА у пацієнтів із COVID‑19
Особи з коронавірусною хворобою (COVID‑19) та коморбідною патологією, зокрема, із ССЗ мають гірший прогноз, ніж пацієнти без основних медичних проблем (Lippi et al., 2020; Ruan et al., 2020). Відомо, що вірус SARS-CoV‑2 проникає у клітину, зв’язуючись з АПФ 2-го типу. Використання іАПФ або БРА може збільшити кількість AПФ2, а отже, сприйнятливість клітин до проникнення вірусу. Теоретично цей ефект впливає на ризик ускладнень або тяжкість перебігу COVID‑19.
З іншого боку, підвищення експресії ангіотензину II призводить до ушкодження легенів за рахунок активації рецептора ангіотензину І типу (AT1R), викликаючи запалення і фіброз. Зниження продукції ангіотензину II за допомогою іАПФ або блокування його активності шляхом використання БРА збільшує вироблення ангіотензину з ангіотензину II та активує рецептор Mas. Він своєю чергою послаблює запалення й фіброз, що зумовлює зменшення пошкодження легень (Patel, Verma, 2020; Sanchis-Gomar et al., 2020).
Міжнародні фахівці стикнулися з суперечливими даними спостережень щодо клінічного впливу іАПФ і БРА на пацієнтів, інфікованих вірусом SARS-CoV‑2. Зокрема, було зроблене припущення, що інгібітори РААС можуть мати користь для пацієнтів із COVID‑19, оскільки потенційно здатні зменшувати гостре пошкодження легень, одночасно запобігаючи запаленню, опосередкованому ангіотензином II. Отже, початкова гіпотеза вчених полягала у тому, що продовження приймання іАПФ/БРА пацієнтами із ССЗ матиме переваги для загального перебігу COVID- 19 порівняно зі скасуванням цих препаратів. Оскільки рекомендація не припиняти застосування іАПФ або БРА у хворих на тяжкий гострий респіраторний синдром, спричинений вірусом SARS-CoV‑2, до недавнього часу ґрунтувалася лише на спостереженнях, її потрібно було підтвердити у клінічних випробуваннях.
Першим дослідженням, яке підтвердило цю теорію, стало BRACE CORONA, в якому вивчали використання іАПФ та БРА при COVID‑19. Загалом 659 пацієнтів із COVID‑19, госпіталізованих до 34 медичних установ Бразилії, було рандомізовано на дві групи (Lopes et al., 2020):
- підтримання інгібування РААС: хворі продовжували приймати іАПФ або БРА протягом 30 днів;
- припинення інгібування РААС: пацієнти тимчасово припинили приймати іАПФ чи БРА на 30 днів.
Щодо основних результатів дослідження, різниці у первинній кінцевій точці виявлено не було. Вона передбачала кількість днів у лікарні (виживаність) та поза нею серед хворих, чиє лікування іАПФ або БРА було припинене на 30 днів, і тих, хто надалі використовував зазначені препарати. Частка пацієнтів, що залишилися в живих та були виписані з лікарні до кінця 30 днів у групі скасування іАПФ або БРА, становила 91,8% порівняно із 95% тих, хто продовжував терапію іАПФ/БРА. Середня частка днів, протягом яких хворі були живими та перебували поза лікарнею, становила 25 діб в обох групах.
Також не було виявлено достовірної різниці між двома групами щодо інших вторинних кінцевих точок дослідження, таких як прогресування захворювання COVID‑19 (необхідність в інтубації, вентиляції легень, вазоактивних препаратах, результати візуалізації) та серцево-судинні події (інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболічні ускладнення, загострення серцевої недостатності, міокардиту, гіпертонічного кризу тощо).
Таким чином, дані дослідження BRACE CORONA переконливо свідчать про недоцільність припинення лікування іАПФ або БРА у пацієнтів із COVID‑19.
Підготувала Олександра Демецька
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (72) 2020 р.
