9 червня, 2023

Сартани в лікуванні артеріальної гіпертензії: переваги застосування та ефективні комбінації

Одне з перших місць серед найважливіших глобальних чинників ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і ранньої смертності посідає артеріальна гіпертензія (АГ). За даними дослідження CARLA, АГ вражає 74,4% дорослого населення та призводить до серйозних поліорганних порушень, як-от ретинопатія, нефропатія, інсульт та інфаркт міокарда (ІМ) (Hassan et al., 2022). Значному прориву в лікуванні низки ССЗ, зокрема такого поширеного захворювання, як АГ, сприяло застосування блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС).

Високий артеріальний тиск є причиною майже 50% усіх випадків ішемічної хвороби серця та 2/3 усіх випадків порушення мозкового кровообігу (Lawes et al., 2001). Також викликає занепокоєння той факт, що такі пацієнти часто не повідомляють про АГ, якщо не мають мікро- або макросудинних ускладнень, що призводить до пізньої діагностики та підвищеного ризику інвалідизації (Mensah, 2019).

Зважаючи на це, Міжнародне товариство гіпертензії (ISH) визнало зниження тягаря АГ глобальною місією. Серед основних груп антигіпертензивних засобів переважно застосовують інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокатори β-адренорецепторів, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), блокатори кальцієвих каналів (БКК) та тіазидні (або тіазидоподібні) діуретики (ТД).

Найпоширенішими для лікування АГ стали інгібітори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка відповідає за підтримання артеріального тиску і відіграє одну з провідних ролей у патогенезі ССЗ. Сьогодні серед усіх синтезованих блокаторів РАС у клінічній практиці застосовують іАПФ та БРА, або сартани. Деякий час ці групи препаратів розглядали як альтернативні засоби з «однаковими» фармакологічними властивостями.

Проте іАПФ і БРА мають різні механізми фармакологічного впливу на РАС, вирізняючись за своїми плейотропними ефектами. Механізм дії БРА полягає у блокуванні зв’язування гормону ангіотензину-ІІ з рецепторами ангіотензину-І, що призводить до вазодилатації, зниження виділення альдостерону, зниження реабсорбції натрію у нирках. Разом ці ефекти забезпечують антигіпертензивний вплив. Лідером серед БРА за обсягом доказової бази щодо ефективності за СС-патології є валсартан. Це специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину-ІІ, що діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1,які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Блокування зв’язування ангіотензину-ІІ із рецепторами АТ₁ призводить до вазодилатації, блокади симпатичної активності (через блокаду симпатичного центру довгастого мозку), поліпшення ренальної перфузії та функції, а також зменшення атеросклеротичного ушкодження. Крім цього, описано можливість валсартану стимулювати рецептори ангіотензину-ІІ АТ₂, що сприяє підвищенню локальної концентрації ангіотензину-ІІ і вазодилатації завдяки збільшенню продукції брадикініну. Цей каскад стимулює синтез оксиду азоту та циклічного гуанілатмонофосфату, забезпечуючи захист ендотелію клітин від ішемічного ураження. Окрім рецепторів АТ₁,відомо про інші типи АТ-рецепторів, роль яких ще до кінця не з’ясована (Burnier et al., 2001).

Наявність у валсартану фармакологічного впливу на різні типи АТ-рецепторів, імовірно, згодом допоможе встановити низку нових фармакологічних і клінічних властивостей препарату. Дані про ефективність і безпечність валсартану отримано в понад 150 клінічних дослідженнях. У дослідженні VALUE вивчали ефекти довготривалої монотерапії валсартаном порівняно з амлодипіном (Julius et al., 2006). Досягнуті рівні артеріального тиску та порівняльний вплив обох препаратів на більшість показників СС-прогнозу були ідентичними, проте, у пацієнтів, які отримували валсартан, достовірно сильніше знижувався ризик виникнення серцевої недостатності (СН) та розвитку нових випадків цукрового діабету (ЦД). У дослідженні Val-MARC за участю пацієнтів з АГ 2-го ступеня порівнювали антигіпертензивний ефект валсартану (160 мг, яку потім підвищували до 320 мг) та комбінації валсартан / гідрохлортіазид (160/12,5 мг, яку підвищували до 320/12,5 мг) (Ridker et al., 2006). У різних популяціях пацієнтів валсартан однаково ефективно знижував артеріальний тиск (як за монотерапії, так і в комбінації). Особливе місце валсартану в лікуванні ССЗ підтверджують результати аналізу міжнародного ринку СС-лікарських засобів. За даними на 2012 рік серед усіх СС-препаратів валсартан посів друге місце у світі за обсягом продажів (World Preview, 2018). C. Park et al. (2017) у систематичному огляді підтвердили, що застосування БРА є найбільш економічно ефективним порівняно з іншими групами антигіпертензивних препаратів. Метааналіз рандомізованих досліджень із прямим порівнянням ефективності іАПФ та БРА не виявив різниці в результатах, окрім меншого ризику відміни БРА через відсутність побічних ефектів, що свідчить про відмінний профіль безпеки БРА (Bangalore et al., 2016).

У дослідженні Dennis Ko et al. (2019), за даними прямого порівняльного оцінювання клінічної ефективності БРА та іАПФ у пацієнтів після перенесеного ІМ, терапія БРА мала дещо нижчі показники несприятливих СС-наслідків серед літніх осіб з ІМ проти іАПФ. У мультинаціональному дослідженні під час прямого порівняння іАПФ із БРА в пацієнтів з АГ не виявлено статистично значущої різниці щодо ефективності зазначених препаратів у пацієнтів з ІМ, серцевою недостатністю, інсультом або складними СС-подіями (Сhen et al., 2021).

Водночас БРА мали кращий профіль безпеки з меншим ризиком розвитку гострого панкреатиту, ангіоневротичного набряку, кашлю та шлунково-кишкової кровотечі. За даними метааналізу 11 контрольованих випробувань, частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували БРА, була подібною до аналогічного показника в групі застосування плацебо (Caldeira et al., 2012).

Отже, недопустимо розглядати БРА як альтернативу іАПФ. БРА є окремим незалежним класом антигіпертензивних препаратів із відмінною переносимістю, що забезпечує збільшення прихильності до лікування. Як найновітнішому класу антигіпертензивних засобів БРА притаманні довші періоди напіврозпаду, більша ефективність та триваліша дія (Abraham et al., 2015). За міжнародними рекомендаціями, більшість пацієнтів з АГ для досягнення цільового артеріального тиску потребує комбінації препаратів. Стратегія монотерапії, навіть у разі застосування повної дози препарату, як правило, є безуспішною, тому для ефективного та стійкого контролю артеріального тиску в пацієнтів з АГ часто необхідно призначати більш ніж один препарат (Egan et al., 2012; Tocci et al., 2020). Серед комбінованих схем лікування ефективним є поєднання інгібіторів РАС та БКК. У дослідженні C. Chi et al. (2016) виявлено, що комбінація валсартану з амлодипіном має кращий комплаєнс завдяки потенційним контррегуляторним механізмам дії, що посилює антигіпертензивний ефект. За результатами дослідження The EXCITE, підтверджено ефективність застосування комбінації валсартану і амлодипіну (Sison et al., 2014).

На фармринку України препаратом фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном, що повністю відповідає стандартам лікування більшості категорій пацієнтів з АГ, є Діфорс (виробник компанія «Асіно Україна»).

У метааналізі B. Sherrill et al. (2011) вивчали прихильність до терапії та її тривалість у пацієнтів, які приймали комбіновані антигіпертензивні засоби в одній лікарській формі порівняно з окремими еквівалентними препаратами. Прихильність до застосування однієї лікарської форми була на 8% вищою в пацієнтів, які до цього не приймали антигіпертензивні препарати, і на 14% вищою в тих, хто раніше отримував комбінації окремих препаратів. Одна таблетка Діфорс може містити амлодипін / валсартан у дозуванні 5/80, 5/160 або 10/160 мг. Це дає змогу застосовувати препарат з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Приймання фіксованої комбінації валсартану з амлодипіном забезпечує антигіпертензивний ефект протягом 24 год до застосування наступної дози препарату (Qi-Fang et al., 2019).

Серед інших ефективних комбінацій препаратів – валсартан і гідрохлортіазид. Завдяки різним механізмам дії перевагами такого поєднання є синергічний гіпотензивний ефект, що зменшує побічні реакції та ризики ускладнень і смертності. Діуретики спричинюють активацію РААС, але БРА протидіють цьому, що дає змогу пацієнту отримати максимальні переваги індукованого діуретиками зменшення кількості натрію. Взаємодоповнювальна дія покращує переносимість ліків, оскільки допомагає знизити терапевтичні дози окремих компонентів комбінації. БРА мінімізують такі несприятливі метаболічні ефекти, асоційовані з прийманням діуретиків, як гіпокаліємія, гіперурикемія, порушення толерантності до глюкози (Sica et al., 2011).

В обсерваційному дослідженні M. Abts et al. (2006) вивчали зниження АТ у 17 242 пацієнтів із неконтрольованою АГ (середній початковий рівень АТ 165,4/95,8 мм рт. ст.), які отримували комбінацію валсартану (160 мг) і гідрохлоротіазиду (12,5 мг). АТ фіксували на початковому рівні та через 1 і 3 міс., ефективність оцінювали як зміну АТ проти вихідного рівня в останній момент часу. Зокрема, середній систолічний і діастолічний АТ знизились на -27,0 мм рт. ст. і -13,7 мм рт. ст. із більшим ефектом у пацієнтів, які раніше не лікувалися, або з вищим вихідним рівнем АТ. Загальний рівень відповіді, як зазначають дослідники, був високим (78%). А низький рівень побічних ефектів підтверджує хороший профіль переносимості та придатність для тривалого застосування антигіпертензивних схем, що містять валсартан.

Сьогодні на фармринку України доступний антигіпертензивний препарат, до складу якого входять антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ і тіазидний діуретик, Діокор (виробник компанія «Асіно Україна»). Препарат містить фіксовану комбінацію валсартан / гідрохлортіазид у дозуванні 80/12,5 мг або 160/12,5 мг. Застосування препаратів Діокор і Діфорс лише раз на добу (згідно з індивідуальним дозуванням) підвищує прихильність пацієнта до терапії, а отже, і контроль АГ.

Підготувала Ольга Загора

UA-DIFO-PUB-052023-021