15 березня, 2025

Переваги фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну в пацієнтів із гіпертензією та діабетом: субаналіз дослідження RAMONA

Восени 2024 року до медичної практики увійшов оновлений уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги «Гіпертонічна хвороба (артеріальна гіпертензія)» (наказ Міністерства охорони здоров’я України № 1581 від 12 вересня 2024 року). Положення УКПМД розроблено з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій, відображених у настанові Європейського товариства гіпертензії (2023). Первинною метою лікування для більшості пацієнтів з АГ є досягнення артеріального тиску (АТ) <140/80 мм рт. ст. При хорошій переносимості рекомендована інтенсифікація терапії з досягненням АТ у діапазоні 120-130/70-80 мм рт. ст. Для пацієнтів із цукровим діабетом цільовий АТ становить 130/80 мм рт. ст. Лікування більшості хворих з АГ рекомендовано розпочинати з подвійної комбінації у складі інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) + блокатор кальцієвих каналів (БКК) чи тіазидний діуретик. Вибір зазначених комбінацій обґрунтований найбільшою доказовою базою їхньої ефективності та переносимості в пацієнтів з АГ і різними коморбідними станами.

Комбінація інгібітора АПФ і БКК, зокрема раміприлу й амлодипіну, успішно використовується для антигіпертензивної терапії протягом багатьох років. Вона одночасно впливає на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) і підвищений опір судин. Інгібітор АПФ у комбінації нівелює можливі небажані ефекти від активації симпатичної нервової системи, спричинені БКК дигідропіридинового типу, зокрема набряки гомілок. Лікування зазначеними антигіпертензивними засобами не впливає на метаболізм та не зумовлює побічних ефектів із боку центральної нервової системи [1, 2].

Завдяки тому, що раміприл і амлодипін чинять 24-годинну дію, просте дозування 1 р/день сприятливо впливає на прихильність пацієнтів до режиму лікування і водночас зменшує коливання АТ. Ще краще, коли ліки приймаються у фіксованих комбінаціях. Під час проведення угорського відкритого проспективного дослідження RAMONA [3] вивчали ефективність і безпеку комбінації фіксованих доз раміприлу й амлодипіну в 6423 пацієнтів, які не досягли цільового АТ, незважаючи на попередню антигіпертензивну терапію. Кожен хворий отримував одну із чотирьох доз фіксованих комбінацій раміприлу й амлодипіну (5/5, 5/10, 10/5 або 10/10 мг), що визначалася їхнім лікуючим лікарем на основі рівнів АТ. Також під час проведення дослідження дозволялося титрування дози на основі рішення лікаря. В цьому випробуванні середній АТ (спочатку 157/91 мм рт. ст.) знизився на 26,4/11,8 мм рт. ст. наприкінці спостереження. В результаті лікування фіксованою комбінацією раміприл/амлодипін 52,4% пацієнтів досягли цільового АТ [3].

З огляду на те що цукровий діабет асоціюється з високим серцево-судинним ризиком, ефективний і метаболічно нейтральний засіб для контролю АТ є особливо важливим для цієї групи пацієнтів. Додатковий аналіз дослідження RAMONA був виконаний з метою оцінити ефективність комбінації фіксованих доз раміприлу/амлодипіну протягом 4-місячного лікування в пацієнтів із діабетом та АГ, яким не вдалося досягти цільового АТ, незважаючи на попередню антигіпертензивну терапію [4]. Крім того, в цьому випробуванні оцінювали переносимість і вплив комбінації фіксованих доз раміприлу/амлодипіну на метаболічні параметри в хворих із діабетом. Згідно із чинними на час проведення дослідження європейськими рекомендаціями, був прийнятий цільовий АТ для пацієнтів з АГ і діабетом <140/85 мм рт. ст. [5].

Початкові характеристики пацієнтів

Загалом 9169 хворих було включено до дослідження RAMONA; 6423 пацієнти завершили це дослідження, з них 1276 (19,9%) хворих на цукровий діабет. Середній вік підгрупи з діабетом становив 64,2±10,0 року, 707 (55,4%) чоловіків і 569 (44,6%) жінок. Індекс маси тіла (ІМТ) становив 30,1±5,1 кг/м²; АТ – 157,5/91,3±9,6/7,6 мм рт. ст. до включення в дослідження. Пацієнти мали стаж АГ 12,7±8,4 року. В 514 (40,3%) хворих спостерігалася м’яка АГ, а в 762 (59,7%) – АГ середнього ступеня.

Серед 1276 хворих на діабет 1255 (98,4%) мали фактори ризику серцево-судинних захворювань. Дисліпідемія була найпоширенішим фактором ризику, виявленим у 1077 (84,4%) пацієнтів. Інші фактори включали вік (чоловіки віком >55 років і жінки віком >65 років складали 64,7% підгрупи), ожиріння (ІМТ ≥30 кг/м² у 45,9% хворих), куріння (23,4%), сімейний анамнез (ранній гострий інфаркт міокарда в 21,7%), гіперурикемію – у 21,1% пацієнтів. Ураження органів-мішеней спостерігалося в 622 (48,7%) хворих. Гіпертрофію лівого шлуночка виявили в 415 (32,5%) осіб, атеросклероз сонних артерій – у 285 (22,3%) хворих, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові – у 71 (5,6%) пацієнта, мікроальбумінурію – в 117 (9,2%) осіб, швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м² – у 106 (8,3%) пацієнтів.

Ефективні дозування та антигіпертензивний ефект фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну

На початку дослідження значна кількість пацієнтів приймала різні антигіпертензивні препарати (β-блокатори, БКК, діуретики тощо) й антигіперліпідемічні засоби (табл. 1). Лікуючі лікарі підбирали дозу фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну відповідно до рівнів АТ пацієнтів, які вимірювали під час кожного візиту. Дози, котрі послідовно призначали на різних візитах, зазначені в таблиці 2.

Таблиця 1. Початкова антигіпертензивна та гіполіпідемічна терапія в пацієнтів із діабетом із гіпертонією, які брали участь у дослідженні RAMONA (n=1276)
Лікарські засоби	Кількість (%) пацієнтів
β-Блокатори	757 (59,3)
Діуретики	409 (31,3)
БРА	156 (12,2)
Інгібітори АПФ	798 (36,2)
α₁-Агоністи	98 (7,7)
БКК	588 (46,1)
Препарати центральної дії	111 (6,6)

Таблиця 2. Послідовно застосовані дози раміприлу/амлодипіну у фіксованій комбінації при кожному візиті (n=1276), n (%)
Дози раміприлу/амлодипіну у фіксованій комбінації	Візит 1	Візит 2	Візит 3
5/5 мг	502 (39,3)	372 (29,2)	358 (28,1)
5/10 мг	72 (5,6)	67 (5,3)	66 (5,2)
10/5 мг	338 (26,5)	381 (29,9)	374 (29,3)
10/10 мг	364 (28,5)	456 (35,7)	478 (37,5)

У результаті застосування фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну АТ значно знизився зі 157,5/91,3±9,6/7,6 (візит 1) до 130,9/79,6±7,4/5,9 мм рт. ст. зі значним зниженням на 16,6/12,3% (візит 3; p=0,000). Під час візитів 2 і 3 32,3 та 69,8% пацієнтів досягли цільового АТ (p=0,000). Швидкість досягнення цільового АТ залежала від дози. Під час візиту 3 24,1% хворих, які отримували 10/10 мг раміприлу/амлодипіну, 21,8% тих, хто отримував 5/5 мг, 20,5% тих, хто отримував 10/5 мг, і 1,8% тих, хто отримував 5/10 мг, досягли цільового АТ (табл. 3). Зниження АТ супроводжувалося зміною частоти серцевих скорочень, котра знизилася із 78,0±8,5 (візит 1) до 72,9±6,0/хв (візит 3), зі статистично значущим зниженням на 5,1±7,5/хв (p=0,000).

Таблиця 3. Дози фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну в пацієнтів, які досягали цільового АТ під час візитів 2 і 3 (n=1276), n (%)
Дози	Візит 2	Візит 3	р
Всі дози	412 (32,3)	891 (69,8)	0,000
5/5 мг	150 (11,8)	278 (21,8)	0,000
5/10 мг	23 (1,8)	44 (3,4)	0,000
10/5 мг	120 (9,4)	261 (20,5)	0,000
10/10 мг	119 (9,3)	308 (24,1)	0,000

Метаболічні ефекти фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну

Загальний холестерин знизився із 5,50±1,13 (візит 1) до 5,20±0,95 ммоль/л (візит 3; p=0,000), холестерин ліпопротеїнів низької щільності знизився із 3,20±0,93 (візит 1) до 3,00±0,77 ммоль/л (візит 3; p=0,000), тригліцериди знизилися із 2,20±1,14 (візит 1) до 2,00±1,97 ммоль/л (візит 3; p=0,000), тоді як рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності підвищився з 1,30±0,42 (візит 1) до 1,35±0,30 ммоль/л (візит 3; p=0,001). Що стосується вуглеводного обміну, рівень глюкози в крові натще знизився із 7,20±1,88 (візит 1) до 6,70±1,38 ммоль/л (візит 3; p=0,000), тоді як глікований гемоглобін (HbA_1c) знизився із 7,90±1,78 (візит 1) до 7,60±1,83% (візит 3; p=0,000). При дослідженні інших лабораторних показників суттєвих змін не спостерігалося. Різні дози фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну добре переносилися пацієнтами із цукровим діабетом; про побічні ефекти не повідомлялося.

Практичне значення результатів дослідження RAMONA

У цьому відкритому проспективному обсерваційному клінічному дослідженні IV фази в підгрупі пацієнтів із цукровим діабетом після 4 міс лікування комбінацією фіксованих доз раміприлу/амлодипіну цільовий АТ був досягнутий у 69,8% випадків. У хворих, які раніше вже отримували антигіпертензивну терапію, але не змогли досягти цільового АТ (<140/85 мм рт. ст.), перехід на комбінацію фіксованих доз раміприлу/амлодипіну зумовив середнє зниження АТ на 26,6/1,7 мм рт. ст. Статистично значуще зниження АТ спостерігалося через 1 міс після переходу з поточної антигіпертензивної терапії на фіксовану комбінацію раміприлу/амлодипіну. Це дуже важливий результат, оскільки, як було показано раніше, частота відповіді протягом 1-го місяця є прогностичною для ризику довготермінових серцево-судинних подій і виживаності пацієнтів із гіпертонічною хворобою та діабетом [6].

Результати дослідження RAMONA підтвердили цінність комбінації фіксованих доз раміприлу/амлодипіну в реальній клінічній практиці. Результати свідчать про те, що така комбінація може мати значні довгострокові переваги щодо зниження ризику подальших серцево-судинних подій. Швидкість досягнення цільового АТ може бути навіть вищою за умови подальшого підвищення дози фіксованої комбінації раміприлу/амлодипіну до максимальної (10/10 мг), оскільки лише ≈37,5% пацієнтів приймали максимальну дозу до візиту 3. З огляду на те що 84,4% хворих у цьому дослідженні мали дисліпідемію, метаболічні ефекти антигіпертензивної терапії раміприлом/амлодипіном також важливі. Всі показники ліпідів показали значне покращення до 4-го місяця дослідження (візит 3), що має важливе значення при антигіпертензивній терапії хворих на діабет. Зміни спостерігалися переважно в метаболізмі вуглеводів: як глюкоза натще, так і HbA_1c знизилися помірно, але статистично значуще. Важливим результатом є також відмінна переносимість фіксованої комбінації: протягом 4-місячного періоду побічних ефектів не спостерігалося.

Чому саме інгібітор АПФ у комбінації з БКК?

Європейські фахові товариства підкреслюють важливість пригнічення активності РААС у лікуванні первинної гіпертензії. Пригнічення активності РААС може бути досягнуто за допомогою інгібіторів АПФ або БРА. Метааналіз 35 рандомізованих досліджень за участю >55 тис. пацієнтів показав, що інгібітори АПФ знижують смертність від усіх причин, серцево-судинну смертність і попереджають серйозні серцево-судинні події у пацієнтів із цукровим діабетом, тоді як БРА не впливають на ці результати. Отже, інгібітори АПФ слід розглядати як терапію першої лінії для обмеження смертності та захворюваності в цій популяції. Інгібітори АПФ можуть бути кращими для зниження ризику серцево-судинних захворювань і смертності від усіх причин [7]. Окрім того, інгібітори АПФ у поєднанні з БКК чинять синергічний антигіпертензивний ефект і мінімізують побічні ефекти останніх, зокрема набряки. Результати англо-скандинавського дослідження серцевих наслідків (гілка зниження АТ, ASCOT-BPLA) показали, що комбінація інгібіторів АПФ і БКК була ефективнішою для зниження АТ і ризику смертності та серйозних серцево-судинних подій, ніж традиційна терапія комбінацією β-блокатора з тіазидним діуретиком [8].

Висновки

Отже, комбінація фіксованих доз раміприлу/амлодипіну ефективна в пацієнтів із гіпертонічною хворобою та діабетом із високим серцево-судинним ризиком, яким раніше не вдалося досягти цільового АТ. Окрім того, комбінація фіксованих доз раміприлу/амлодипіну добре переноситься і має доведені бажані метаболічні ефекти.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (589), 2025 р