26 жовтня, 2020

Артеріальна гіпертензія та цукровий діабет: оптимальна стратегія лікування з погляду кардіолога та ендокринолога

Завдяки співпраці ендокринологів та кардіологів, госпіталізації з приводу серцево-судинних захворювань (ССЗ), пов’язана з ними летальність, а також смерть від будь-яких причин знижуються в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Однак ССЗ і смертність через дані хвороби в осіб із ЦД лишаються значно вищими, ніж у загальній популяції. Справа в тому, що ЦД – найбільш коморбідна патологія, при цьому провідні позиції серед супутніх захворювань займає артеріальна гіпертензія (АГ). Стратегію лікування пацієнтів з АГ та ЦД було розглянуто в межах клінічної школи «Артеріальна гіпертензія – коморбідність та супутні стани», що відбулася онлайн 9 липня 2020 року.

Керівниця відділу діабетології Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України (м. Київ), д. мед. н. Любов Костянтинівна Соколова зазначила, що близько 40‑80% хворих на ЦД мають АГ, при цьому ЦД удвічі підвищує ризик розвитку АГ.

Органами-мішенями в пацієнтів з АГ та ЦД 2-го типу є (Сhokshi, 2013):

нирки – мікросудинні ускладнення становлять >70% випадків термінальної стадії хронічної хвороби нирок (ХХН) та пов’язані з АГ або ЦД;
сітківка ока – зростає ризик ретинопатії;
периферичні судини – збільшення ризику пропорційно тяжкості АГ, при цьому ЦД підвищує вірогідність АГ у 2‑4 рази;
серце – утричі зростає ризик ішемічної хвороби серця та хронічної серцевої недостатності, удвічі – гіпертрофії лівого шлуночка;
мозок – у два рази збільшується ризик інсульту.

Якщо у країнах Європи кількість пацієнтів із ЦД та АГ становить 71%, то в Україні таких хворих близько 89%. При цьому в 9 із 10 пацієнтів, що мають ЦД 2-го типу, артеріальний тиск (АТ) не контролюється (Маньковський, 2011).

В осіб із ЦД 2-го типу та АГ вищі показники АТ, які складніше нормалізувати. За результатами програми СТАТУС, моделі дослідження ADVANCE (n=10 000), середній рівень АТ в українських пацієнтів з АГ без ЦД становив 154,6/92 мм рт. ст., а у хворих на АГ та ЦД 2-го типу – 162/95 мм рт. ст. (Сіренко та співавт., 2013). Близько 10% пацієнтів мають систолічний АТ (САТ) >180 мм рт. ст. При цьому комбінацію із більш ніж трьох препаратів приймали 39% хворих, двох препаратів – 35%, монотерапію – 18%, не лікувалися медикаментозно – 8%.

За словами спікерки, патогенез АГ при ЦД має певні особливості, де ключовою рисою є рівень інсуліну. Тому, обираючи антигіпертензивний засіб, потрібно думати про те, що пацієнт з ЦД у поєднанні з АГ є інсулінорезистентним. Отже, цей препарат має бути метаболічно нейтральним або навіть знижувати рівень інсуліну поза своїм гіпертензивним ефектом.

Американська діабетична асоціація (ADA) 2020 р. випустила оновлену версію «Стандартів медичної допомоги при цукровому діабеті», де вказано цільовий рівень АТ 140/90 мм рт. ст. Проте зауважується, що більшість хворих повинні мати АТ <130/80 мм рт. ст. (особи без надмірного навантаження ліками, молоді пацієнти з альбумінурією та/або АГ + фактори ризику атеросклерозу).

Стосовно рекомендацій із лікування ЦД у пацієнтів з підтвердженою АГ, можливість призначення відповідної фармакотерапії на додаток до модифікації способу життя необхідно розглядати незабаром після встановлення діагнозу АГ. При АТ <160/100 мм рт. ст. у хворих на ЦД рекомендовано стартувати з одного препарату – інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокатора рецепторів ангіотензину (БРА), при АТ >160/100 мм рт. ст. – із двох ліків (ADA, 2019).

Як відомо, іАПФ та БРА мають ряд відмінностей. Зокрема, для БРА характерними є повне блокування негативної дії ангіотензину ІІ, відсутність впливу на брадикінін-калікреїн-кінінову систему, незначна кількість побічних ефектів, порівняна із плацебо; до того ж, антигіпертензивна дія лишається майже у повному об’ємі. Натомість іАПФ притаманна неповна блокада синтезу ангіотензину ІІ, одночасне його зниження, порушення деградації брадикініну (зростання синтезу простацикліну та оксиду азоту), поява кашлю у 10‑35%, а також зникнення антигіпертензивного ефекту.

Своєю чергою перевагами специфічного антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ телмісартану є:

висока афінність до АТ1-рецепторів і низький ступінь дисоціації;
найкоротший час досягнення максимальної пікової концентрації серед усіх сартанів (0,5‑1 год);
найтриваліший період напіввиведення у класі (24 год)
рекордний об’єм розподілу в організмі (500 л);
печінковий шлях метаболізму (99%);
відсутність впливу на цитохром Р450.

Антагонізм до АТ1-рецепторів сприяє зниженню АТ, відновленню реагування та поліпшенню чутливості тканин до інсуліну. Це призводить до покращення обміну глюкози та зниження тригліцеридів, зумовлюючи вплив на метаболічний синдром для захисту серцево-судинної системи (ССС).

Активація PPARγ-рецепторів забезпечує зворотний транспорт у печінку холестерину (ХС) та його абсорбцію, знижує рівень загального ХС та ХС ліпопротеїнів низької щільності у крові, що також сприяє захисту ССС (Bergsma et al., 1992).

Як відомо, СС-захист починається з ефективного 24-годинного контролю АТ. Телмісартан забезпечує потужну і тривалу гіпотензивну дію у критичні ранкові години, коли СС-ризик є найвищим (Lacourciere et al., 1998).

У проспективному рандомізованому дослідженні PRISMA І проводили оцінку безпеки та ефективності телмісартану порівняно з раміприлом за допомогою амбулаторного моніторингу АТ (n=801). Було встановлено, що телмісартан значно ефективніший за раміприл у зниженні АТ протягом 24-годинного інтервалу дозування, особливо впродовж останніх шести годин, коли пацієнти мають найбільший ризик розвитку церебро- та кардіоваскулярних подій. Обидва препарати добре переносилися, однак раміприл асоціювався з вищою частотою кашлю (Williams et al., 2006).

У пацієнтів із діабетичною нефропатією зниження АТ та зменшення протеїнурії більш ніж на 30% корелює з повільнішим прогресуванням ниркової недостатності. В подвійному сліпому проспективному дослідженні AMADRO порівнювали два різних БРА у 860 пацієнтів із ЦД 2-го типу, рівень АТ в яких перевищував 130/80 мм рт. ст., коефіцієнт креатиніну становив ≥700 мг/г. Пацієнтів рандомізували у групи телмісартану – високоліпофільного засобу із тривалим періодом напіввиведення або лозартану, що має низьку ліпофільність та короткий період напіввиведення. Було виявлено, що телмісартан має переваги перед лозартаном у зменшенні протеїнурії та альбумінурії в пацієнтів з АГ та діабетичною нефропатією, хоча обидва препарати приблизно однаково знижували АТ (Bakris et al., 2008).

Фіксована комбінація телмісартану та гідрохлортіазиду (ГХТД) знижує САТ значно ефективніше, ніж монотерапія кожним із цих препаратів (Gill et al., 2001). При цьому перевага застосування ГХТД із точки зору зниження небажаних СС-подій перевищує ризик погіршення контролю рівня глюкози при ЦД 2-го типу.

Таким чином, на думку Л.К. Соколової, до безумовних переваг використання телмісартану можна віднести виразний антигіпертензивний ефект та його максимально швидкий розвиток. Приймання препарату один раз/добу дозволяє контролювати АТ протягом 24 год із відсутністю коливань АТ навіть у найнебезпечніші передранкові години. Телмісартан має значущий органопротективну дію, він безпечний для пацієнтів із нирковою патологією та характеризується мінімальною лікарською взаємодією.

Телміста – телмісартан із доведеною терапевтичною еквівалентністю оригінальному телмісартану (Maksimov, Dralova, 2017).

Керівниця відділу гіпертонічної хвороби ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н. Лариса Анатоліївна Міщенко наголосила, що ризик СС-смерті у хворих на ЦД вищий, ніж у пацієнтів без ЦД при однаковому рівні АТ (Bohm et al., 2019). В осіб із ЦД антигіпертензивна фармакотерапія рекомендована при офісному АТ ≥140/90 мм рт. ст. (І, А). При цьому пацієнтам з АГ та ЦД рекомендоване індивідуалізоване лікування. Цільовий САТ становить 130 мм рт. ст. та <130 мм рт. ст., якщо добре переноситься, але не <120 мм рт. ст.

У хворих старших вікових груп (>65 років) цільовий САТ є 130‑139 мм рт. ст. (І, А). Своєю чергою рекомендований цільовий діастолічний АТ (ДАТ) становить <80 мм рт. ст, але не <70 мм рт. ст. (І, С). САТ <130 мм рт. ст. може бути розглянутий у пацієнтів з особливо високим ризиком цереброваскулярних захворювань, таких як перенесений мозковий інсульт (ІІb, C) (Сosentino et al., 2019).

Як зазначила лекторка, стратегія ведення осіб із неускладненою АГ полягає в ініціації лікування подвійною фіксованою комбінацією (в 1 таблетці) іАПФ або БРА + блокатори кальцієвих каналів (БКК) або діуретик (тіазидний чи тіазидоподібний). Монотерапія може бути призначена при низькому ризику СС-подій та АГ І ступеня або пацієнтам ≥80 років чи астенічним пацієнтам. За неефективності рекомендована фіксована потрійна комбінація (в 1 таблетці) іАПФ або БРА + БКК + діуретик (тіазидний чи тіазидоподібний).

При резистентній АГ призначають потрійну комбінацію + спіронолактон (25, 50 мг) або інший препарат (інший діуретик, α-/β-блокатор) у вигляді двох таблеток. При цьому слід розглянути можливість направлення пацієнта до спеціалізованого центру для подальшого обстеження. Зазначений алгоритм також підходить для осіб з АГ та гіпертензивним ураженням органів-мішеней, цереброваскулярними патологіями, ЦД або захворюванням переферичних артерій (ESC/ESH, 2018).

Щодо медикаментозної терапії за одночасної наявності АГ та ЦД, таким пацієнтам рекомендовані блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) іАПФ або БРА, особливо за наявності мікроальбумінурії, протеїнурії або гіпертрофії лівого шлуночка (І, А). Розпочинати терапію рекомендовано з комбінації блокатора РААС із БКК або тіазидним/тіазидоподібним діуретиком (І, А).

У пацієнтів із предіабетом перевагу потрібно надавати блокаторам РААС перед β-блокаторами і діуретиками для зниження ризику розвитку ЦД (ІІа, А). Також слід враховувати вплив на АТ агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (ГПП‑1) та інгібіторів натрій-залежного котранспортеру глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) (ІІа, С) (Сosentino et al., 2019).

Основні класи антигіпертензивних препаратів, що лежать в основі лікування АГ, обрані як базові на основі доведеної здатності знижувати АТ, результатів плацебо-контрольованих досліджень щодо зменшення ризику розвитку ССЗ, свідчень про їхній зіставний вплив на СС-захворюваність та смертність. Було зроблено висновок, що їхній вплив на СС-прогноз у більшості пацієнтів залежить від зниження АТ (ESH/ESC, 2018).

Таким чином, як вважає Лариса Анатоліївна, лікування має ґрунтуватися на доказових даних стосовно захворюваності/запобігання смертності. При цьому слід використовувати препарати з режимом приймання один раз на добу, які забезпечують цілодобовий контроль АТ (Unger et al., 2020). Із цього приводу варто зазначити, що 70% хворих на АГ та ЦД мають порушення добового ритму АТ (22% із них – нічну АГ, 47% – недостатнє зниження АТ уночі) (Moya et al., 2013). Водночас відомо, що ранкова АГ асоційована з погіршенням прогнозу в пацієнтів із ЦД (Kamoi et al., 2002).

Якщо розглядати препарати групи БРА, то порівняно з епросартаном, лозартаном, валсартаном, кандесартаном, олмесартаном, ірбесартаном тільки телмісартан має період напіввиведення 24 год (McInnes, 2008).

Результати великого дослідження амбулаторного моніторування АТ у пацієнтів похилого віку з систолічною АГ показали, що антигіпертензивна ефективність комбінації препаратів телмісартан + ГХТД була вищою за таку при застосуванні амлодипіну та ГХТД щодо зниження САТ протягом 24-годинного періоду та в останні шість годин, а також уранці, вдень та вночі (Neldam, Edwards, 2004).

Якщо продовжувати обговорювати оптимальні критерії антигіпертензивних препаратів, лікування має бути доступним та/або економічно ефективним щодо інших препаратів (Unger et al., 2020). Слід зазначити, що генеричні антигіпертензивні засоби є економічно ефективними у пацієнтів різних груп ризику незалежно від класу препарату (БРА, іАПФ, діуретики тощо) (Wislaff et al., 2012).

Також призначена терапія має добре переноситися. Порівняно з іншими антигіпертезнивними засобами саме БРА та їхня комбінація з діуретиками характеризується кращою переносимістю, що визначено за частотою відмови від терапії (Mancia et al., 2011). Своєю чергою телмісартан відрізняється меншою кількістю побічних явищ порівняно з раміприлом (7,4 та 11,6% відповідно) та має кращу переносимість (Williams et al., 2009).

Нарешті, ідеальний антигіпертензивний препарат повинен мати належну доказову базу в тій популяції, де він має застосовуватися. В рандомізованому контрольованому дослідженні (n=25 620) порівнювали іАПФ раміприл, БРА телмісартан та їхню комбінацію в пацієнтів із судинною патологією або ЦД із високим ризиком СС-подій. Продемонстровано, що телмісартан еквівалентний раміприлу в запобіганні розвитку СС-ускладнень (смерть від СС-причин, інфаркт міокарда, інсульт або госпіталізація із приводу серцевої недостатності (The ONTARGET Investigators, 2008).

Варіабельність АТ, як і недостатнє зниження АТ вночі асоційовані з погіршенням прогнозу і збільшенням ризику СС-смерті. Чинниками, що сприяють зростанню короткострокової варіабельності АТ, є спосіб життя, жорсткість судин, генетичні та гормональні фактори, чутливість барорецепторів, центральні фактори регуляції біоритмів. Серед додаткових впливів на прогноз пацієнтів – куріння, похилий і старечий вік, ЦД та судинні захворювання.

Для оцінки впливу антигіпертензивного засобу на варіабельність АТ потрібно брати до уваги так званий індекс згладжування, який враховує не тільки зменшення розмаху коливань, але й рівень зниження АТ, тобто показує, наскільки знизився АТ та яким чином стабільно контролюється протягом доби. Встановлено, що поміж блокаторів РААС найвищий індекс згладжування мають телмісартан (80 мг) та амлодипін (5 мг) (Parati et al., 2014).

Таким чином, на думку Л.А. Міщенко, телмісартан цілком відповідає оптимальним характеристикам для лікування АГ у пацієнтів із ЦД.

Телміста (телмісартан + ГХТД) – препарат із доведеною терапевтичною ефективністю контролю АГ, представлений різними дозуваннями (40, 80 мг), що є дуже важливим для індивідуалізації терапії. При цьому найближчим часом в Україні очікуємо на комбінацію телмісартану з амлодипіном (Телдіпін), що дозволить значно покращити лікування хворих на ЦД.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (71) 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (71) 2020 р.