27 липня, 2026
Роль натрійуретичних пептидів при серцево-судинних захворюваннях: крок до кращого розуміння
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються однією із провідних причин глобального тягаря хвороб та чинять значне навантаження на системи охорони здоров’я у світі [126]. ССЗ є основною причиною захворюваності й смертності, що зумовлює необхідність впровадження інноваційних підходів для точного оцінювання ризику та прогнозу [5]. Протягом останніх двох століть у медицині було здійснено багато відкриттів, що стали можливими завдяки технологічному прогресу та новим науковим концепціям. Одним із таких досягнень стало переосмислення ролі серця – не лише як механічної помпи, але й як ендокринного органа [123].
Відкриття передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) у 1981 р., а згодом – натрійуретичного пептиду B-типу (BNP) підтвердило ендокринну функцію серця та започаткувало використання цих молекул як біомаркерів серцевої недостатності (СН) [12, 20, 114]. Воно стало важливою віхою у формуванні сучасних уявлень про складну інтегровану фізіологію людини. Протягом останніх десятиліть активно вивчається роль натрійуретичних пептидів (НУП) у регуляції серцево-судинної (СС) системи – як у фізіологічних умовах, так і при патологічних станах [123].
Наразі НУП є золотим стандартом серед біомаркерів для діагностування СН. Окрім того, вони мають важливе прогностичне значення у пацієнтів із СН та можуть надавати додаткову прогностичну інформацію при інших ССЗ [70]. Крім діагностичної та прогностичної цінності, НУП розглядаються як перспективна терапевтична мішень. Розробка фармакологічних засобів на основі НУП є предметом активних досліджень і має значний потенціал для поліпшення лікування пацієнтів із ССЗ [29, 123].
Фізіологічна дія та регуляторна роль НУП
Із позицій сучасних наукових знань НУП розглядаються як складна багатокомпонентна система з виразними ефектами на різні органи і тканини [21, 118]. Сімейство НУП охоплює групу біологічно активних пептидів, до якої, на додаток до відомих ANP та BNP, належать натрійуретичний пептид C-типу (CNP), уродилатин (URO) і натрійуретичний пептид дендроаспісу (DNP) [21, 29, 89, 101, 124]. Це фундаментальна ендокринна, автокринна та паракринна система, яка підтримує гомеостаз і функціонування СС-системи [101]. Завдяки широкій представленості в різних органах і тканинах, вона зумовлює багатосистемний характер своєї фізіологічної дії, зокрема істотний вплив на гемодинаміку та ремоделювання серця й кардіопротекторні ефекти [21, 50, 83, 101, 118, 124]. Ці молекули відіграють важливу роль не лише в регуляції артеріального тиску (АТ), об’єму крові й натрієвого балансу, але й у метаболізмі глюкози та ліпідів у жировій і м’язовій тканинах [101].
Відкриття НУП як чутливих маркерів гемодинамічного навантаження на серце стало підґрунтям для численних досліджень, спрямованих на з’ясування їхньої фізіологічної ролі в регуляції СС-гомеостазу, патогенезі ССЗ, а також оцінювання їх потенціалу як біомаркерів і терапевтичних засобів [50]. З огляду на широкий спектр дії НУП (табл. 1), ці пептиди залучені до багатьох фізіологічних і патофізіологічних процесів та є маркерами діагностики СН і оцінювання прогнозу при таких ССЗ, як СН, ішемічна хвороба серця (ІХС), клапанні вади серця, тромбоемболія легеневої артерії, передсердні аритмії, артеріальна гіпертензія (АГ) [1, 17, 35, 70, 93, 118]. Слід враховувати, що BNP та NT-proBNP не є специфічними маркерами лише систолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ). Підвищення рівня НУП може бути зумовлене широким спектром структурних і функціональних змін серця, включно із діастолічною дисфункцією ЛШ, дисфункцією правого шлуночка, клапанною патологією, легеневою гіпертензією та передсердними аритміями [70].
|
Таблиця 1. Ефекти НУП як циркулювальних гормонів та місцевих і паракринних факторів |
||
|
Орган/система |
Ефекти |
Посилання |
|
СС-система |
Розширення судин (↓ АТ, перед- та післянавантаження, легеневої гіпертензії) |
[21, 50, 101, 124] |
|
Релаксація коронарних артерій (CNP) |
[118] |
|
|
↓ розміру інфаркту міокарда |
[118] |
|
|
Поліпшення розслаблення міокарда |
[101] |
|
|
Вплив на ремоделювання серця (антигіпертрофічний, антифібротичний, антипроліферативний ефекти) та пригнічення проліферації гладеньком’язових клітин судин, фіброзу судин |
[50, 95, 118, 124] |
|
|
Проангіогенний (ANP) |
[95] |
|
|
↓ апоптозу |
[99] |
|
|
Антиатеросклеротичний (ANP) |
[101] |
|
|
Протизапальний, ↓ рівня прозапальних цитокінів |
[67, 101] |
|
|
Легені |
↓ фіброзу |
[50, 95, 124] |
|
Нирки |
↑ швидкості клубочкової фільтрації шляхом індукції вазодилатації аферентних артеріол та вазоконстрикції еферентних артеріол |
[50, 124] |
|
Натрійуретичний та діуретичний |
[21, 50, 124] |
|
|
Ендокринна система |
↓ активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, синтезу антидіуретичного гормону, ендотеліну |
[21, 50, 124] |
|
Вплив на інсулінорезистентність |
[101] |
|
|
Симпатоадреналова система |
↓ активності |
[50, 124] |
|
Метаболізм |
↑ адипонектину |
[101] |
|
↑ ліполізу, ↓ ожиріння |
[101] |
|
|
Кістково-м’язова система |
↑ ендохондрального росту кістки (BNP), |
[98] |
|
Мітогенез |
Пригнічення мітогенезу в гладеньком’язових Пригнічення гіпертрофії фібробластів, опосередкованої факторами росту |
[50, 124] |
|
Примітки: ↑ – підвищення; ↓ – зниження. |
||
Експресія генів НУП, синтез і секреція НУП індукуються міокардіальним стресом і розтягненням міокарда, зумовленими перевантаженням об’ємом або тиском, ішемією, гіпоксією, пошкодженням кардіоміоцитів, а також дією цитокінів і гормонів, зокрема ендотеліну та ангіотензину II [47, 63, 83, 101, 113]. ANP і BNP чинять антагоністичну дію щодо ангіотензину II, реалізуючи натрійуретичний і діуретичний ефекти, вазодилатацію та пригнічення секреції альдостерону, тоді як CNP, зокрема, відіграє важливу роль у регуляції судинного тонусу й АТ. Особливий інтерес у контексті СН становлять ANP і BNP, оскільки концентрації BNP та N-термінального фрагмента proBNP (NT-proBNP), що утворюється внаслідок розщеплення proBNP, підвищуються у пацієнтів із СН [50].
BNP характеризується коротким періодом напіввиведення (~20 хв) і елімінується переважно шляхом рецептор-опосередкованої інтерналізації та ферментативної деградації нейтральною ендопептидазою у кровотоці. Натомість NT-proBNP має довший період напіввиведення (~90 хв) і виводиться головним чином нирками [9, 69]. Завдяки довшому періоду напіввиведення та вищому рівню у плазмі крові порівняно із BNP, NT-proBNP є ключовим біомаркером у кардіології, особливо для діагностики та моніторингу лікування СН, що робить його цінним показником у клінічній практиці [69]. Загалом BNP та NT-proBNP мають зіставну діагностичну та прогностичну точність; інші НУП, як-от ANP чи середньорегіональний proANP (MR-proANP), також демонструють подібні характеристики, але їх клінічне застосування висвітлене меншою мірою. Концентрації трьох належним чином валідованих НУП (BNP, NT-proBNP та MR-proANP) тісно корелюють між собою. Однак їхні абсолютні значення не є взаємозамінними, а референтні діапазони й оптимальні порогові рівні для кожного маркера відрізняються [70].
НУП реалізують свої ефекти через специфічні мембранні рецептори: типу A (NPR-A), типу B (NPR-B) та типу C (NPR-C); останній також відомий як рецептор кліренсу. Рецептори NPR-A і NPR-B належать до трансмембранних білків, функціонально пов’язаних із гуанілілциклазою (GC); їхня активація призводить до синтезу циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP), який виступає ключовим внутрішньоклітинним посередником, що забезпечує реалізацію більшості фізіологічних ефектів НУП [74, 101, 118]. ANP і BNP мають переважну афінність до рецептора NPR-A, тоді як CNP специфічно взаємодіє із рецептором NPR-B. На відміну від них, NPR-C не має GC-активності та виконує насамперед функцію рецептора кліренсу. NPR-A експресується переважно в судинних гладеньком’язових і ендотеліальних клітинах, жировій тканині, нирках, надниркових залозах, печінці та головному мозку, меншою мірою – в серці та скелетних м’язах [101]. NPR-C експресується здебільшого у жировій тканині та нирках і бере участь в інактивації всіх типів НУП, із найвищою афінністю до ANP та найнижчою – до BNP [104]. BNP також інактивується нейтральною ендопептидазою (неприлізином), яка наявна на поверхні ендотеліальних/гладеньком’язових клітин, кардіоміоцитів, клітин ниркового епітелію та фібробластів і виводиться із сечею [83, 101]. Ефекти НУП на клітинному й системному рівнях визначаються характером розподілу рецепторів, афінністю до лігандів і співвідношенням експресії рецепторів NPR-A та NPR-C [101].
Варто зазначити, що, оскільки концентрації НУП можуть змінюватися при різних кардіальних і екстракардіальних станах, рекомендований індивідуалізований підхід до інтерпретації їх рівня, особливо у специфічних популяціях та за наявності конкурувальних діагнозів і супутніх захворювань [118]. Існує багато причин як підвищеного рівня НУП, що можуть знизити їх діагностичну точність, так і непропорційно низького вмісту, наприклад в осіб з ожирінням [12, 64]. Припускають, що існує група пацієнтів, у яких дефіцит НУП є одним із ключових механізмів розвитку СН через неспроможність протидіяти підвищеному навантаженню на стінку міокарда [107]. У таких пацієнтів низькі рівні НУП можуть призводити до хибного виключення СН, унаслідок чого ухвалюються помилкові або несвоєчасні діагностичні рішення. Тож дослідниками було запропоновано концепцію синдрому дефіциту НУП у хворих на СН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ) [108].
Причини підвищеного рівня НУП
Кардіальні
- СН
- Гострий коронарний синдром
- Тромбоемболія легеневої артерії
- Міокардит
- Гіпертрофія ЛШ
- Гіпертрофічна або рестриктивна
кардіоміопатія - Вроджені вади серця
- Передсердні та шлуночкові тахіаритмії
- Забій серця
- Кардіоверсія, розряд ІКД
- Хірургічні процедури на серці
- Легенева гіпертензія
Екстракардіальні
- Похилий вік
- Ішемічний інсульт
- Субарахноїдальний крововилив
- Порушення функції нирок
- Порушення функції печінки (переважно цироз печінки з асцитом)
- Паранеопластичний синдром
- Хронічне обструктивне захворювання легень
- Тяжкі інфекції (зокрема пневмонія та сепсис)
- Тяжкі опіки
- Анемія
- Тяжкі метаболічні та гормональні порушення (наприклад, тиреотоксикоз, діабетичний кетоацидоз)
Примітки: ІКД – імплантований кардіовертер-дефібрилятор.
Адаптовано за ESC (2021) [64]
Хоча спочатку низькі рівні НУП описувалися переважно при ожирінні, нині відомо про ширший спектр чинників, що можуть зумовлювати цей феномен. До них належать генетичні особливості (зокрема поліморфізми гена NPPB), африканське походження, підвищена андрогенна активність у жінок, інсулінорезистентність, гіперкортицизм, а також застосування окремих лікарських засобів (наприклад, спіронолактону). Такий дефіцит може мати транзиторний або хронічний характер і виявляється приблизно у 20‑35% амбулаторних пацієнтів із СНзбФВ [107, 108].
Своєю чергою низькі рівні НУП можуть зумовлювати [108]:
- розвиток АГ;
- затримання рідини;
- збільшення об’єму метаболічно нездорової жирової тканини;
- підвищення перикардіального тиску внаслідок надлишкового накопичення жиру в грудній стінці, перикарді та епікарді.
В обсерваційному дослідженні продемонстровано, що підвищені рівні MR-proANP були пов’язані з 10-річною смертністю від усіх причин (скоригований відносний ризик [ВР] 2,0; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,3‑3,1; p=0,002) та несприятливими клінічними подіями в амбулаторних хворих первинної ланки [88]. В іншому обсерваційному дослідженні NT-proBNP був визначений як незалежний предиктор смерті від усіх причин та серйозних несприятливих СС-подій (MACE) у госпіталізованих до геріатричного відділення пацієнтів віком понад 80 років. Ризик смерті від усіх причин (ВР 1,63; 95% ДІ 1,005‑2,642; р=0,04) та MACE (ВР 1,77; 95% ДІ 1,289‑3,531; р=0,04) у групі з найбільшим умістом NT-proBNP був значно вищим, ніж серед осіб із найнижчими значеннями після коригування на численні фактори [132].
H. Rudolf et al. (2020) виявили потужний зв’язок між вищими концентраціями NT-proBNP та загальною і СС-смертністю у пацієнтів похилого віку в умовах первинної медичної допомоги, незалежно від традиційних факторів ризику; це вказує на те, що NT-proBNP може допомогти виявити осіб із високим ризиком СС-подій [96]. У репрезентативній вибірці дорослого населення США рівень NT-proBNP був незалежно пов’язаний із ризиком смерті від ССЗ та від усіх причин. Отримані дані свідчать, що NT-proBNP може використовуватися як маркер для стратифікації ризику в загальній дорослій популяції [25].
Натрійуретичні пептиди і СН
Підвищений синтез і вивільнення НУП при СН зумовили їх широке впровадження як діагностичних і прогностичних біомаркерів СН, а також для моніторингу осіб із СН [37, 116]. Слід зазначити, що значна частка пацієнтів стикається із затримками в діагностиці СН через неспецифічні ознаки та симптоми. Вимірювання концентрації НУП є принципово важливим для скринінгу СН, але часто використовуються недостатньо [23].
Згідно із настановою Європейського товариства кардіологів (ESC, 2021) щодо діагностики й лікування гострої та хронічної СН, вимірювання концентрацій BNP або NT-proBNP необхідно проводити в усіх пацієнтів за підозри на СН (клас рекомендації I, рівень доказовості B). Визначення їх рівня у плазмі крові рекомендоване як початковий діагностичний тест в осіб із підозрою на СН для підтвердження або виключення цього діагнозу [64]. Аналогічні положення наведені у настановах Американської асоціації серця / Американського коледжу кардіології / Американського товариства серцевої недостатності (AHA/ACC/HFSA) та Японського кардіологічного товариства / Японського товариства серцевої недостатності (JCS/JHFS), де також рекомендоване визначення BNP або NT-proBNP у пацієнтів із підозрою на СН з метою підтвердження чи виключення цього діагнозу [32, 44]. Підвищені концентрації BNP або NT-proBNP підтверджують діагноз та надають прогностичну інформацію, тоді як низькі значення мають високу негативну прогностичну цінність (НПЦ) для виключення СН (табл. 2) [64].
|
Таблиця 2. Порогові значення НУП для діагностики СН |
|||
|
СН |
Біомаркер |
Порогове значення |
Клінічне значення |
|
Хронічна СН |
BNP |
<35 пг/мл |
Хронічна СН малоймовірна |
|
NT-proBNP |
<125 пг/мл |
Хронічна СН малоймовірна |
|
|
MR-proANP |
<40 пмоль/л |
Хронічна СН малоймовірна |
|
|
Гостра СН |
BNP |
<100 пг/мл |
Гостра СН малоймовірна |
|
NT-proBNP |
<300 пг/мл |
Гостра СН малоймовірна |
|
|
MR-proANP |
<120 пг/мл |
Гостра СН малоймовірна |
|
|
Примітка: Адаптовано за ESC (2021) [64] |
|||
Концентрації BNP <35 пг/мл, NT-proBNP <125 пг/мл або MR-proANP <40 пмоль/л роблять діагноз СН малоймовірним. У разі підозри на гостру СН рівні BNP <100 пг/мл, NT-proBNP <300 пг/мл і MR-proANP <120 пмоль/л дозволяють практично її виключити, тоді як значення BNP ≥100 пг/мл, NT-proBNP ≥300 пг/мл і MR-proANP ≥120 пг/мл свідчать на користь гострої СН. Рекомендовано вимірювати їх уміст як при надходженні до стаціонару, так і напередодні виписки [64].
На рисунку наведений алгоритм використання визначення рівня НУП у крові з метою діагностики гострої СН [118]. На ньому вказано, що у пацієнтів із підозрою на гостру СН порогове значення BNP 100 пг/мл має високу НПЦ для виключення СН, тоді як уміст >400 пг/мл – високу позитивну прогностичну цінність (ППЦ) [60, 64]. Для NT-proBNP перевагу надають вікозалежним пороговим значенням для підтвердження діагнозу (rule-in cut-offs): 450/900/1800 пг/мл. Однак, незалежно від віку, концентрація NT-proBNP <300 пг/мл забезпечує дуже високу НПЦ для СН [60, 64]. Під час визначення порогових показників для підтвердження діагнозу необхідно виявляти будь-які потенційно значущі чинники, що можуть впливати на результати [118].
Рисунок. Використання визначення рівня НУП для діагностики гострої СН
Примітки: ІМТ – індекс маси тіла; ГКС – гострий коронарний синдром; ТЕЛА – тромбоемболія легеневої артерії;
ГДСН – гостра декомпенсована СН; ГКМП – гіпертрофічна кардіоміопатія; ХОЗЛ – хронічне обструктивне захворювання легень; ОГК – органів грудної клітки; УЗД – ультразвукове дослідження.
Адаптовано за H. Tsutsui et al. (2023) [118]
Крім того, зміни показників слід інтерпретувати з урахуванням вихідних значень [64]. Знання індивідуальної стабільної концентрації НУП у пацієнта (так звана «суха» концентрація НУП) допомагає інтерпретувати рівні цих маркерів при появі гострих симптомів. Відхилення стабільної концентрації на 25‑30% або більше може свідчити про зміну клінічного стану, зокрема про декомпенсацію [66].
На додаток, НУП характеризуються притаманною їм біологічною варіабельністю (25% для NT-proBNP порівняно із 40% для BNP). Тому підвищення або зниження BNP чи NT-proBNP, що перевищує ці величини порівняно з попереднім вимірюванням, дає змогу клініцистові виявити клінічно значущі зміни [15]. Пацієнти, у яких значення НУП знаходяться між порогами виключення та підтвердження (rule-out and rule-in), належать до так званої «сірої зони». При гострій задишці значення НУП в «сірій зоні» виявляють у 20% пацієнтів, і приблизно у 50% з них діагностують гостру СН [120]. Рівні в «сірій зоні» набагато сильніше пов’язані з СН за наявності супутніх клінічних ознак, таких як СН в анамнезі, тиск у яремних венах та попереднє застосування діуретиків [60, 120]. Пацієнти із показниками в «сірій зоні» потребують особливої уваги та додаткових обстежень, як-от рентгенографія органів грудної клітки та ехокардіографія (ЕхоКГ). Водночас НУП залишаються переважно неспецифічними маркерами СН: певні захворювання, відмінні від СН, можуть супроводжуватися підвищенням їх умісту, тоді як при деяких станах, зокрема ожирінні, блискавичному набряку легень (flash pulmonary edema) та захворюваннях перикарда, концентрації НУП можуть бути нижчими, ніж очікується [15, 60]. Таким чином, рекомендована індивідуалізована інтерпретація рівнів біомаркерів, особливо в окремих популяціях пацієнтів та за наявності конкуруючих діагнозів і супутніх захворювань [64].
Наявна значна база доказів, що підтверджує доцільність використання НУП для виключення СН як причини симптомів у амбулаторній практиці та в умовах відділення невідкладної допомоги. Визначення рівнів BNP та NT-proBNP в амбулаторних умовах при підозрі на кардіальну причину задишки надає додаткову діагностичну цінність у випадках, коли причина задишки залишається неясною, а результати фізикального обстеження є сумнівними [32]. Менші концентрації зазначених порогових показників мають НПЦ 95‑99%, що вказує на малоймовірність хронічної СН, тому виключається подальша необхідність проведення ЕхоКГ [23]. Науковці зазначають, що у невідкладних випадках BNP та NT-proBNP мають вищу чутливість, ніж специфічність, тому їх використання може бути кориснішим для виключення, ніж для підтвердження СН [32]. Оскільки НУП мають високу діагностичну точність у диференціації СН від інших причин задишки, зі зростанням їх рівня підвищується ймовірність того, що задишка зумовлена саме СН [70]. Крім того, JCS/JHFS (2025) засвідчують, що у пацієнтів із СН визначення BNP або NT-proBNP можна розглядати для раннього виявлення застійних явищ, інтенсифікації деконгестивної терапії та оптимізації медикаментозного лікування відповідно до рекомендацій (GDMT) [44].
Встановлення рівнів BNP і NT-proBNP використовують не лише для діагностики СН, але й для оцінювання її тяжкості та стратифікації ризику несприятливого перебігу [32]. Рівні НУП також застосовують для визначення тактики подальшого ведення пацієнтів як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах [23, 64, 118]. Слід зауважити, що концентрації НУП у сироватці крові не дозволяють диференціювати фенотипи хронічної СН [75]. Загалом діагностична та прогностична цінність BNP і NT-proBNP є зіставною, тому в клінічній практиці може братися до уваги будь-який із цих біомаркерів, але їх абсолютні значення та порогові рівні не є взаємозамінними [32].
Необхідно враховувати, що інтерпретацію рівнів НУП проводять з урахуванням віку (для NT-proBNP), наявності фібриляції передсердь (ФП), ожиріння та інших коморбідних станів [12, 23, 64, 108, 118]. У пацієнтів із ФП концентрації NT-proBNP >365 пг/мл та BNP >105 пг/мл свідчать про наявність діастолічної дисфункції ЛШ / підвищеного тиску наповнення ЛШ. Водночас до 20% осіб із СНзбФВ можуть мати рівні НУП, нижчі за діагностичні пороги, особливо у разі наявності ожиріння [64]. У пацієнтів з ожирінням спостерігаються менші концентрації НУП, що потребує застосування нижчих діагностичних порогів (приблизно на 50%) [70].
Важливо пам’ятати, що слід завжди оцінювати рівні НУП разом з іншою клінічною інформацією. НУП не дозволяють встановити етіологію СН, тому при збільшенні їх концентрації необхідно обов’язково доповнювати обстеження пацієнта методами візуалізації серця. Водночас скринінг із використанням НУП для раннього виявлення ССЗ, що супроводжуються систолічною дисфункцією ЛШ, в осіб із факторами СС-ризику може допомогти виявити когорту із підвищеним ризиком та своєчасно застосувати цілеспрямовані профілактичні заходи для запобігання розвитку СН [70].
Слід зауважити, що рівні НУП змінюються паралельно зі змінами тиску наповнення ЛШ як під час декомпенсації СН, так і при клінічному поліпшенні. Важливо, що визначення НУП має потенціал сприяти оптимізації прийняття рішень лікарями на всіх етапах надання допомоги пацієнтам із гострою СН – від первинного звернення у відділення невідкладної допомоги та госпіталізації до раннього періоду після виписки зі стаціонару (табл. 3) [118].
|
Таблиця 3. Роль НУП на етапах надання допомоги |
||
|
Відділення невідкладної допомоги |
У стаціонарі |
Після виписки |
|
↑ точності діагностики |
Кореляція із тиском наповнення ЛШ |
Виявлення залишкової конгестії |
|
Висока НПЦ |
Моніторинг відповіді на внутрішньовенну терапію |
Спонукання до раннього втручання для ↓ конгестії |
|
↓ частоти клінічної невизначеності |
Оцінювання гемодинамічної конгестії |
Оцінювання прогнозу |
|
Стратифікація ризику та сортування |
Оптимізація рішень щодо виписки |
|
|
↓ часу прийняття клінічних рішень |
Прогностичне оцінювання (ризик госпіталізації, стан при виписці, відсоткове ↓ після виписки) |
|
|
Примітки: ↑ – підвищення; ↓ – зниження. Адаптовано за HFA ESC, HFSA, JFHS (2023) [118] |
||
В огляді робочої групи із біомаркерів Асоціації серцевої недостатності (HFA) ESC (2022), присвяченому значенню BNP/NT-proBNP при застої, наголошено на кількох важливих застереженнях щодо інтерпретації серійних вимірювань НУП при застої у пацієнтів із СН, як-от [86]:
- висока внутрішньоіндивідуальна варіабельність, що ускладнює клінічну інтерпретацію серійних вимірювань рівнів НУП;
- цінність кінетики НУП у пацієнтів із більшим їх умістом, зокрема у літніх осіб, хворих на ФП та тяжкі порушення функції нирок, потребує ретельнішого оцінювання;
- клінічна користь НУП для моніторингу деконгестії ще менш чітка у пацієнтів з явною системною внутрішньосудинною та тканинною конгестією, зокрема в осіб із переважно правошлуночковою СН.
Окрім того, в огляді узагальнено такі ключові характеристики НУП у клінічному контексті [86]:
Механізм синтезу: вивільнення у відповідь на напруження стінки міокарда внаслідок підвищення трансмурального тиску.
- Регіональний розподіл застою: переважно легеневий.
- Компартментний розподіл: внутрішньосудинний.
- Переваги: широка доступність, користь для діагностики, стратифікації ризику та прогнозування.
- Обмеження: нижча діагностична точність у пацієнтів з ожирінням, осіб похилого віку та при тяжкій дисфункції нирок; суперечливі дані щодо їх використання для моніторингу ефективності терапії.
- Референтні значення: для діагностики гострої СН – більш ніж 300 пг/мл (NT-proBNP); для моніторингу деконгестії: зниження рівня НУП ˃30% до моменту виписки.
Прогностичне значення НУП при СН
Встановлено, що підвищені концентрації НУП є одними із найважливіших незалежних прогностичних факторів при СН [23]. У науковій заяві HFA-ESC/HFSA/JHFS (2023) підкреслено, що НУП відіграють центральну роль як у діагностуванні СН, так і у точному оцінюванні коротко- та довгострокового прогнозу [118]. У настанові AHA/ACC/HFSA (2022) зазначено, що в осіб із хронічною СН вимірювання рівня BNP або NT-proBNP рекомендоване для стратифікації ризику, а у пацієнтів, госпіталізованих із приводу СН, визначення їх концентрацій при надходженні – для оцінювання прогнозу [32]. Аналогічні положення наведені у рекомендаціях JCS/JHFS (2025), відповідно до яких вимірювання BNP або NT-proBNP слід проводити у пацієнтів із СН з метою стратифікації ризику [44]. Показано, що НУП мають важливе значення для стратифікації ризику як при хронічній, так і при гострій СН, а також у пацієнтів із СН зі зниженою ФВ (СНзнФВ), СН із помірно зниженою ФВ ЛШ та СНзбФВ [58].
Доведено, що рівні НУП відображають ступінь тяжкості СН та є предикторами несприятливих клінічних подій [26]. Результати досліджень, присвячених вивченню прогностичного значення НУП, наведені в таблиці 4. Зокрема, значні вихідні концентрації NT-proBNP асоційовані з вищою частотою госпіталізацій із приводу СН та нижчою виживаністю [116]. Оскільки дуже великий уміст NT-proBNP корелює із несприятливим прогнозом, пацієнтів із підозрою на СН і рівнем NT-proBNP понад 2000 пг/мл слід терміново скерувати на консультацію до фахівця; трансторакальна ЕхоКГ має бути виконана протягом двох тижнів [75].
|
Таблиця 4. Огляд досліджень щодо прогностичного значення НУП при СН |
|||||||
|
Автор(-и), |
Дослідження |
Популяція |
К-ть пацієнтів, n |
Біомаркер |
Період спостереження |
Висновки |
|
|
Хронічна СН |
|||||||
|
G. Savarese et al. (2014) |
Метааналіз 19 РКД |
Систолічна СН |
12 981 |
BNP, |
Публікації до серпня 2013 р.; медіана – 9,5 міс. |
Зниження рівня НУП супроводжувалося зменшенням імовірності госпіталізації через прогресування СН |
|
|
K.M. Flint et al. (2014) |
Ретроспективне когортне |
СН |
50 тис. |
BNP |
Дані з Veterans Affairs Health Care System (2006‑2009) |
Повторна госпіталізація із приводу СН протягом 30 днів асоційована з підвищеним рівнем BNP при госпіталізації, виписці, а також із меншою динамікою його зниження під час стаціонарного лікування. |
|
|
S. Suzuki et al. (2018) |
Проспективне обсерваційне |
Стабільні амбулаторні пацієнти із принаймні одним фактором СС-ризику |
551 |
NT-proBNP, BNP |
Медіана – |
Молярне співвідношення NT-proBNP/BNP є незалежним предиктором подій, пов’язаних із СН |
|
|
S. Hendricks et al. (2022) |
Метааналіз |
СН |
83 846 (46 099 із СН та 37 747 – без СН) |
BNP, |
– |
Рівень BNP/NT-proBNP є предиктором несприятливих довгострокових подій у пацієнтів із/без СН: збільшення вмісту НУП на одне стандартне відхилення асоційовалося із 1,7-кратним зростанням ризику MACE (ВР 1,74; 95% ДІ 1,58‑1,91; р<0,0001) |
|
|
T.A. Buchan et al. (2022) |
Метааналіз 67 досліджень |
Амбулаторні пацієнти із СН |
76 178 |
BNP |
– |
Підвищення рівня BNP на 100 пг/мл пов’язане із підвищенням ризику смертності на 14% |
|
|
L.A. Ammar et al. (2025) |
Систематичний огляд, метааналіз 22 РКД та обсерваційних досліджень |
СНзбФВ |
10 158 |
BNP, |
Публікації до червня 2024 р. |
BNP є значущим предиктором сукупних несприятливих подій (ВР 1,34; 95% ДІ 1,20‑1,52), СС-подій (ВР 1,36; 95% ДІ 1,12‑1,64) та смертності (ВР 1,44; 95% ДІ 1,04‑1,84). NT-proBNP також є незалежним прогностичним маркером несприятливих подій (ВР 1,80; 95% ДІ 1,38‑2,35) та смертності (ВР 1,65; 95% ДІ 1,55‑1,76) |
|
|
Гостра СН |
|||||||
|
K. Salah et al. (2014) |
Метааналіз 7 проспективних когортних досліджень |
Гостра декомпен- |
1301 |
NT-proBNP |
– |
Модель, що включала рівень NT-proBNP |
|
|
G.C.M. Linssen et al. (2018) |
Аналіз проведений у межах багатоцентрового рандомізованого відкритого дослідження COACH |
Гостра декомпен- |
563 |
BNP, |
18 місяців |
Обидва маркери є однаково сильними незалежними предикторами загальної смертності та повторної госпіталізації з приводу СН |
|
|
C.M. Truong et al. (2025) |
Проспективне обсерваційне дослідження |
Гостра СН |
316 |
NT-proBNP, CA 125 |
1 рік |
У мультиваріантному регресійному аналізі Кокса поєднання підвищених рівнів CA‑125 |
|
|
Примітки: NYHA – Нью-Йоркська асоціація серця, CA‑125 – вуглеводний антиген 125. |
|||||||
У науковій заяві HFA-ESC/HFSA/JHFS (2023) зазначено, що на ранніх стадіях СН НУП відіграють важливу роль у підтриманні гомеостазу. Проте із прогресуванням серцевої дисфункції їх ефективність знижується. Це може бути пов’язано зі зменшенням доступності НУП унаслідок зниження їх синтезу, прискореним кліренсом або деградацією нейтральною ендопептидазою, зменшенням чутливості та експресії рецепторів НУП, збільшенням секреції неактивного проBNP та/або домінуванням нейрогормональних систем, зокрема ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатичної нервової систем, які чинять ефекти, протилежні дії НУП. Водночас підвищення їх концентрації у плазмі крові є типовою ознакою СН, тому рівень BNP/NT-proBNP у плазмі крові є маркером тяжкості СН та важливим прогностичним показником [118].
Встановлено, шо рівні BNP та NT-proBNP перед випискою є сильними предикторами ризику смерті або повторної госпіталізації з приводу СН [27, 97]. В огляді 14 статей зазначено, що включення BNP/NT-proBNP до моделей прогнозування СН покращує ефективність оцінювання ризику смертності при хронічній СН [111]. У дослідженні PARADIGM-HF продемонстровано, що пацієнти, в яких спостерігали значне зменшення концентрації NT-proBNP, мали нижчий подальший ризик госпіталізації через СН або СС-смерті незалежно від отримуваної терапії – інгібітором рецепторів ангіотензину/неприлізину (ARNI) чи еналаприлом. До того ж лікування сакубітрилом/валсартаном майже вдвічі частіше, ніж еналаприлом приводило до досягнення показника NT-proBNP ≤1000 пг/мл [134].
За результатами популяційного когортного дослідження на основі аналізу даних 40 007 пацієнтів із бази даних Clinical Practice Research Datalink у Великій Британії, у котрих був встановлений діагноз СН, високий вихідний рівень NT-proBNP корелював зі збільшенням випадків госпіталізації через СН та низькою виживаністю. Скоригований ризик госпіталізації внаслідок СН у пацієнтів із великим умістом NT-proBNP >2000 пг/мл був удвічі вищим (ВР 2,26; 95% ДІ 1,98‑2,59), ніж із помірним підвищенням (400‑2000 пг/мл). Показники смертності від усіх причин у групі з високим рівнем NT-proBNP становили 27, 62 та 82% через 1, 5 і 10 років порівняно із 19, 50 та 77% відповідно у групі з помірним рівнем; у моделі конкуруючих ризиків імовірність смерті через СН була на 50% більшою у кожний момент часу [116].
У проспективному когортному дослідженні рівні NT-proBNP при госпіталізації у пацієнтів із гострою СН продемонстрували ступінчасту асоціацію із ризиком загальної летальності та СС-смертністю. До того ж значення прогностичної цінності змінювалося залежно від функції нирок. Ці результати підкреслюють прогностичну значущість NT-proBNP у пацієнтів зі зниженою функцією нирок та необхідність його динамічного моніторингу [133]. Вміст NT-proBNP та вуглеводний антиген 125 (CA‑125) у плазмі корелюють із вищим ризиком несприятливих клінічних подій при гострій СН. Як показник конгестії, CA‑125 також був запропонований як маркер правошлуночкової СН [68].
У рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) STOP-HF показано, що в пацієнтів із ризиком розвитку СН скринінг на основі визначення BNP у поєднанні з мультидисциплінарним веденням знижували сукупну частоту розвитку систолічної та діастолічної дисфункції ЛШ і СН [51]. У рекомендаціях AHA/ACC/HFSA (2022) вказано, що в осіб із ризиком розвитку СН скринінг на основі BNP або NT-proBNP із подальшим мультидисциплінарним менеджментом за участю кардіолога може бути корисним для профілактики розвитку дисфункції ЛШ або вперше діагностованої СН. Разом із тим зазначено, що впровадження стандартизованого скринінгу СН залишається складним завданням через значну неоднорідність факторів ризику в різних групах пацієнтів. Також наголошується на необхідності подальших досліджень, спрямованих на оцінювання економічної ефективності та потенційних ризиків скринінгових програм, а також їх впливу на якість життя пацієнтів і показники смертності [32].
Терапія СН під контролем НУП
Клінічна доцільність серійних вимірювань рівня НУП для контролю терапії СН залишається недостатньо встановленою. Однак такі визначення, ймовірно, можуть бути корисними для виявлення пацієнтів груп високого ризику, яких відносять до так званих BNP-невідповідачів [118]. У РКД показано, що в осіб із СНзнФВ концентрації NT-proBNP ≤1000 пг/мл через 90 днів було досягнуто у 31% випадків, причому частота досягнення цього порогу не відрізнялася між групами (ті, що отримували GDMT, і без такої). Водночас у пацієнтів зі зниженням рівнів NT-proBNP на тлі GDMT спостерігали кращі результати. Крім того, зменшення вмісту NT-proBNP ≤1000 пг/мл через 90 днів медикаментозного лікування пов’язане із тривалішим періодом без госпіталізації через ССЗ/СН або смерті від усіх причин (p<0,001 для обох) і нижчим скоригованим ризиком наступної госпіталізації внаслідок СН чи смерті від ССЗ (ВР 0,26; 95% ДІ 0,15‑0,46; p<0,001) та смерті від усіх причин (ВР 0,34; 95% ДІ 0,15‑0,77) [36].
В ЕхоКГ-піддослідженні GUIDE-IT у пацієнтів із СНзнФВ, які отримували GDMT, досягнення рівня NT-proBNP <1000 пг/мл через рік асоціювалося із виразним зворотним ремоделюванням міокарда та кращими клінічними наслідками. При цьому суттєвіше зниження концентрації NT-proBNP корелювало із виразнішим зворотним ремоделюванням [18]. У метааналізі 89 публікацій (19 РКД) показано, що при лікуванні СН під контролем рівнів НУП об’єднані оцінки відносного ризику смерті від усіх причин становили 0,87 (95% ДІ 0,77‑0,99), а госпіталізацій через СН – 0,80 (95% ДІ 0,72‑0,89), що може свідчити про потенційну користь такого підходу [65]. В іншій роботі 44,4% госпіталізованих пацієнтів із гостро декомпенсованою СН, які не досягли зниження рівня BNP щонайменше на 30%, мали підвищений ризик 180-денної смерті, але не повторної госпіталізації [91].
Із метою порівняння ефективності стратегії терапії під контролем рівня NT-proBNP з оптимальною медикаментозною терапією у пацієнтів із СНзнФВ було проведене багатоцентрове РКД GUIDE-IT. Такий підхід не продемонстрував переваг над стандартним лікуванням щодо поліпшення клінічних результатів [26]. Дані дослідження D.B. Mark et al. (2018) показали, що стратегія терапії під контролем рівня NT-proBNP асоціювалася із вищими загальними витратами та не перевищувала стандартне лікування за ефективністю щодо покращення якості життя хворих на СНзнФВ [62]. Хоча у пацієнтів, у котрих під час лікування спостерігалося зниження концентрації BNP або NT-proBNP, клінічні результати були кращими порівняно з такими без зниження чи із підвищенням рівнів біомаркерів [36]. В іншому дослідженні стратегія терапії, спрямована на досягнення певного цільового значення, абсолютного рівня чи відносного зниження НУП під час госпіталізації, не продемонструвала стабільного поліпшення клінічних результатів [26, 62]. Слід зазначити, що, попри наявні дані, які не підтверджують переваг лікування під контролем рівня NT-proBNP, короткострокова динаміка цих біомаркерів може бути корисною для моніторингу та оптимізації початкової деконгестивної терапії в осіб із високими вихідними рівнями НУП, особливо за наявності переважно легеневого застою [86].
Хоча зниження рівнів BNP та NT-proBNP асоційоване із кращими клінічними результатами, високоякісних доказів недостатньо для формування остаточних рекомендацій щодо використання лікування під контролем рівня NT-proBNP у клінічній практиці [32, 34, 36, 65, 102]. У рекомендаціях ESC (2021) щодо діагностики й лікування гострої та хронічної СН підкреслено, що концептуально залишається незрозумілим, які додаткові переваги може забезпечити стратегія, основана на біомаркерах, порівняно із належним дотриманням GDMT. Тому наявні дані наразі не підтримують рутинне визначенння BNP або NT-proBNP для коригування терапії [64].
Вплив терапії ARNI на рівень НУП
Зважаючи на те, що BNP піддається розщепленню неприлізином, інгібування цього ферменту може спричиняти підвищення його концентрації, тоді як рівень NT-proBNP істотно не змінюється. Через це доцільність визначення BNP у пацієнтів, які отримують ARNI (сакубітрил/валсартан), викликала сумніви, тому доцільнішим вважали вимірювання NT-proBNP, який не зазнає впливу неприлізину [72].
Результати дослідження PARADIGM-HF показали, що на початковому етапі застосування ARNI концентрація BNP може зростати, оскільки він піддається дії неприлізину. Водночас NT-proBNP не розщеплюється цим ферментом, що робить його надійнішим показником для клінічного оцінювання протягом перших 8‑10 тижнів терапії. При цьому дослідники підкреслили, що BNP і NT-proBNP зберігають свою прогностичну значущість щодо ризику MACE у хворих на СН, які отримують ARNI. Хоча лікування ARNI викликало зсув розподілу BNP праворуч порівняно із NT-proBNP, обидва пептиди зберегли свою прогностичну точність (C-статистика 63‑67% для BNP та 64‑70% для NT-proBNP) без суттєвої різниці між двома біомаркерами. Збільшення вмісту як BNP, так і NT-proBNP протягом 8‑10 тижнів приймання ARNI асоціювалося із гіршими результатами (p=0,003 та p=0,005 відповідно) [72].
У РКД PARAGON-HF було встановлено, що рівень NT-proBNP у пацієнтів із СНзбФВ має тісний зв’язок із кінцевою точкою – загальною кількістю госпіталізацій через СН і СС-смертністю (ВР 1,68 на кожне логарифмічне підвищення NT-proBNP; 95% ДІ 1,53‑1,85; p<0,001). Ця кореляція була виразнішою у хворих на ФП (скоригований ВР 2,33; 95% ДІ 1,89‑2,87) порівняно із пацієнтами без неї (скоригований ВР 1,58; 95% ДІ 1,4‑1,75), тоді як в осіб з ожирінням він був слабшим, ніж у таких без нього (скоригований ВР 1,50; 95% ДІ 1,31‑1,71 vs 1,92; 95% ДІ 1,70‑2,17). Терапія ARNI супроводжувалася зниженням концентрації NT-proBNP на 19% (p<0,001) порівняно із застосуванням валсартану через 16 тижнів. Подібний ефект не залежав від статі (20% у чоловіків і 18% у жінок) та ФВ ЛШ (20% при ≤57% і 18% при >57%). Зменшення вмісту NT-proBNP асоціювалося зі зниженням подальшого ризику досягнення первинної кінцевої точки [16].
Як відомо, інгібітори неприлізину здатні поліпшувати функцію серця та зменшувати навантаження на міокард, унаслідок чого знижується синтез BNP. Водночас рівень NT-proBNP у плазмі крові залежить від продукції proBNP і відображає ступінь гемодинамічного навантаження на міокард, тому ці пептиди зберігають інформативність як біомаркери тяжкості СН під час лікування ARNI. Проте вплив ARNI на рівень BNP у плазмі крові може бути варіабельнішим, оскільки при застосуванні такої терапії цей показник залежить від двох протилежних механізмів, що може сприяти підвищенню концентрації BNP [118]:
- з одного боку – поліпшення насосної функції серця зменшує синтез BNP;
- з іншого боку – інгібування неприлізину перешкоджає його розпаду.
Втім, об’єднаний аналіз досліджень EVALUATE-HF та PROVE-HF не показав суттєвих змін концентрації BNP у плазмі крові відносно вихідного показника та після лікування ARNI, тоді як рівень NT-proBNP знизився на 30‑32%. Виявлено сильну кореляцію рівнів BNP із NT-proBNP – як вихідних, так і на 4-му й 12-му тижнях спостереження та зміну їх концентрацій від початкового значення до 12-го тижня. Проте автори засвідчують, що NT-proBNP, імовірно, є кращим маркером відповіді на терапію ARNI [71]. У РКД, в якому ARNI порівнювали з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту або блокаторами рецепторів ангіотензину у пацієнтів із СНзнФВ або в тих, чий стан стабілізувався після епізоду гострої СН чи із СНзбФВ, науковці не виявили відмінностей у змінах рівнів NT-proBNP у плазмі відносно вихідних значень між групами ARNI та валсартану. Динаміка NT-proBNP в обох групах була загалом подібною [61].
У випробуванні PIONEER-HF показано, що серед пацієнтів із СНзнФВ, госпіталізованих із приводу гостро декомпенсованої СН, лікування ARNI зумовило суттєвіше зменшення концентрації NT-proBNP, ніж еналаприлом. Так, середнє за часом зниження рівня NT-proBNP було виразнішим на тлі використання ARNI порівняно із групою еналаприлу; співвідношення геометричних середніх значень, отриманих на 4-му і 8-му тижнях, до вихідного рівня становило 0,53 у групі ARNI та 0,75 – еналаприлу (відсоткова зміна -46,7 vs -25,3%; співвідношення змін для ARNI порівняно з еналаприлом було 0,71 (95% ДІ 0,63‑0,81; p<0,001). Виразніше зниження концентрації NT-proBNP при застосуванні ARNI порівняно з еналаприлом спостерігалося вже на 1-му тижні (співвідношення змін 0,76; 95% ДІ 0,69‑0,85). Частота погіршення функції нирок, гіперкаліємії, симптоматичної артеріальної гіпотензії та ангіоневротичного набряку суттєво не відрізнялася між двома групами [122].
Застосування рекомбінатних НУП при СН
Численні ефекти НУП викликали інтерес до розробки нових методів лікування широко поширених захворювань, як-от АГ та СН [101]. Проте використання рекомбінатних НУП при СН показали неоднозначні результати. У 2001 р. несиритид, рекомбінантний BNP (rhBNP), був схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) для лікування гострої СН на підставі його здатності знижувати тиск заклинювання в легеневих капілярах та швидко зменшувати задишку [76]. Несиритид є екзогенним rhBNP, що використовується з метою поліпшення вазодилатації та посилення натрійурезу в осіб із гостро декомпенсованою СН.
Попри те що в окремих невеликих дослідженнях було продемонстровано посилення діурезу та покращення гемодинаміки, у масштабніших випробуваннях значущого поліпшення клінічних результатів не спостерігалося [13, 87]. У РКД показано, що несиритид не впливав на смертність чи частоту повторних госпіталізацій, а при застосуванні на тлі стандартної терапії мав лише мінімальний клінічно незначущий вплив на виразність задишки. Його використання не асоціювалося із погіршенням функції нирок, водночас супроводжувалося підвищенням ризику розвитку артеріальної гіпотензії. На думку авторів, з огляду на отримані дані, несиритид не може бути рекомендований для рутинного застосування у пацієнтів із гострою СН [87]. В іншому РКД у пацієнтів із гострою СН низькі дози несиритиду не посилювали деконгестію та не покращували функцію нирок при додаванні до діуретичної терапії [13].
В Японії карперитид (рекомбінантний людський α-передсердний ANP) використовується для лікування гострої СН із 1995 р. У проспективному обсерваційному дослідженні повідомлялося про поліпшення результатів у пацієнтів із гострою СН та зменшення задишки в осіб із систолічним АТ ≥120 мм рт. ст. [85]. Однак у порівняльному дослідженні, в якому використовували базу даних японського реєстру, застосування карперитиду в пацієнтів із гострою СН корелювало зі значно гіршими результатами: вищою скоригованою за коваріатами внутрішньолікарняною смертністю (ВР 1,49; 95% ДІ 1,35‑1,64), тривалішою госпіталізацією та вищою вартістю стаціонарного лікування порівняно з нітратами. Ці результати свідчать про те, що карперитид при рутинному застосуванні не може бути рекомендований як вазодилататор першої лінії для терапії гострої СН [73].
На противагу цьому, аналіз даних COOPERATE-HF-J при об’єднанні двох когорт (NARA-HF і REALITY-AHF) показав, що використання карперитиду в низьких дозах у пацієнтів із гостро декомпенсованою СН суттєво пов’язане із нижчою загальною та СС-смертністю протягом одного року після госпіталізації. Проте дослідники зазначили, що потрібні подальші РКД для визначення доз препарату, які могли б поліпшити клінічні результати в осіб із гострою СН [84]. У науковій заяві HFA-ESC/HFSA/JHFS (2023) зазначено, що для уточнення прогностичного впливу карперитиду при СН необхідні масштабні, добре сплановані клінічні випробування, особливо зосереджені на його дозуванні [118].
Продовження читайте в № 4 (107), 2026
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 3 (106) 2026 р.
