11 січня, 2025

Метаболічно асоційована жирова хвороба печінки: зв’язок із серцево-судинними захворюваннями та сучасні методи лікування

Метаболічно асоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП) – це хронічна патологія, що вражає понад чверть населення планети та характеризується зростанням поширеності в усьому світі через пандемію ожиріння. Факторами ризику МАЖХП є ожиріння, порушення метаболізму глюкози, високий артеріальний тиск (АТ) й атерогенна дисліпідемія (ДЛП). Наявність інсулінорезистентності (ІР) може бути тісно пов’язана із розвитком та прогресуванням МАЖХП. Оскільки ІР також викликає атеросклероз, основною причиною смерті серед пацієнтів із МАЖХП є серцево-судинні захворювання (ССЗ). Представляємо до вашої уваги адаптований переклад статті H. Yanai et al. «Metabolic-Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease – Its Pathophysiology, Association with Atherosclerosis and Cardiovascular Disease, and Treatments» (International Journal of Molecular Sciences, 2023; 24 (20): 15473), в якій розглянуто патофізіологію МАЖХП, терапевтичні й хірургічні підходи до ведення хворих та механізми дії препаратів для лікування МАЖХП.

Визначення, епідеміологія та фактори ризику МАЖХП

Нещодавно були переглянуті та змінені поняття «неалкогольна жирова хвороба печінки» (НАЖХП) і «неалкогольний стеатогепатит», оскільки вони не лише недостовірно відображали першопричину захворювання, але й потенційно стигматизували пацієнта зі встановленим діагнозом. Для терміну НАЖХП було обрано назву «метаболічно асоційована жирова хвороба печінки», або «стеатотична хвороба печінки, пов’язана із метаболічною дисфункцією» (Rinella et al., 2023).

Для встановлення діагнозу МАЖХП необхідна наявність у пацієнта стеатотичної хвороби печінки та принаймні одного із п’яти кардіометаболічних факторів ризику, які включають (Rinella et al., 2023):

збільшення індексу маси тіла (ІМТ) або окружності талії (ОТ);
порушення метаболізму глюкози;
високий АТ;
високий рівень тригліцеридів (ТГ);
низький рівень холестерину (ХС) ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ).

Епідеміологічні та демографічні характеристики МАЖХП відрізняються в усьому світі. Зазвичай МАЖХП виявляють паралельно з ожирінням, однак певна частка осіб із МАЖХП є досить худими (Younossi et al., 2018). Пацієнти із МАЖХП мають високу частоту супутніх метаболічних захворювань і створюють навантаження на систему охорони здоров’я в усьому світі, що продовжує зростати.

За прогнозованими даними, до 2040 р. більш як половина дорослого населення матиме МАЖХП (Le et al., 2022). Пандемія ожиріння та його кардіометаболічні наслідки зумовлюють збільшення поширеності МАЖХП (Godoy-Matos et al., 2020). Приблизно у 20‑30% пацієнтів із МАЖХП розвивається стеатогепатит, асоційований із метаболічною дисфункцією (СГМД), що призводить до цирозу печінки та пов’язаних із ним ускладнень, зокрема гепатоцелюлярної карциноми (Chalasani et al., 2018). Очікується, що в усьому світі тягар захворювань, спричинених фіброзом печінки, що викликаний МАЖХП, протягом десятиліття зросте приблизно у 2‑3 рази.

Крім того, хворі на МАЖХП мають кардіометаболічні фактори ризику та схильні до розвитку фіброзу печінки, а також атеросклеротичного ССЗ (АССЗ). M. Yoneda et al. ретроспективно проаналізували дані 2 452 949 пацієнтів, щоб оцінити взаємозв’язок між ССЗ та МАЖХП (Yoneda et al., 2021). Рівень захворюваності на ССЗ становив 1,01 і 2,69 на 1 тис. людино-років у групах без МАЖХП та із МАЖХП відповідно. Загальна поширеність гіпертригліцеридемії та цукрового діабету (ЦД) була 13,6 і 4,3% відповідно у групі без МАЖХП та 64,1 і 20,6% відповідно у групі з МАЖХП. Важливо зауважити, що на тлі гіпертригліцеридемії та ЦД ризик розвитку ССЗ підвищується.

Таким чином, для лікування хворих на МАЖХП необхідно підбирати терапевтичні стратегії, які захищають не лише печінку, але й серцево-судинну (СС) систему. Тому автори розглянули ймовірні спільні патологічні механізми щодо розвитку МАЖХП та атеросклерозу. Також увагу було приділено антиатеросклеротичним ефектам лікування, яке наразі вважається ефективним щодо МАЖХП, оскільки може сприяти поліпшенню прогнозу для пацієнтів.

Метаболічні порушення, які призводять до розвитку МАЖХП

Ознаки метаболічного синдрому (МС) дуже поширені серед пацієнтів із МАЖХП. До того ж компоненти МС підвищують ризик виникнення МАЖХП (Chalasani et al., 2018). Встановлені умови для розвитку МАЖХП включають ожиріння, ЦД 2-го типу, артеріальну гіпертензію (АГ) та дисліпідемію (ДЛП) – високий рівень ТГ і низький рівень ХС ЛПВЩ (Chalasani et al., 2018).

Ожиріння являє собою найпоширеніший фактор ризику МАЖХП. Щоб з’ясувати, чи пов’язане центральне ожиріння із розвитком МАЖХП після поправки на загальне ожиріння, був проведений метааналіз 20 досліджень. За отриманими даними, зведене співвідношення шансів для ОТ та ІМТ становило 2,34 і 2,85 відповідно (Pang et al., 2015).

Попри те, що МАЖХП, СГМД та СГМД із прогресувальним фіброзом тісно пов’язані з ЦД 2-го типу, рівень їх глобальної поширеності не був достатньо вивчений. Із метою оцінити поширеність МАЖХП, СГМД і прогресувального фіброзу серед пацієнтів із ЦД 2-го типу вчені виконали метааналіз даних 80 досліджень із 20 країн. Згідно з результатами, глобальна поширеність МАЖХП з-поміж осіб із ЦД 2-го типу становила 55,5%, а СГМД – 37,3% (Younossi et al., 2019).

Наразі з’являється все більше доказів, що МАЖХП пов’язана з АГ. У метааналізі даних 11 досліджень оцінювали природу та величину зв’язку між МАЖХП та АГ. Результати продемонстрували, що наявність АГ суттєво корелювала із підвищеним ризиком розвитку МАЖХП. Зведений аналіз показав, що наявність МАЖХП значною мірою асоціювалася зі збільшенням захворюваності на АГ, що вказувало на наявність двостороннього зв’язку між МАЖХП та АГ, яка не залежала від традиційних кардіометаболічних факторів ризику (Li et al., 2022).

ДЛП, яка включає високі рівні ТГ та низькі рівні ХС ЛПВЩ у сироватці крові, також часто зустрічається у пацієнтів із МАЖХП. Поширеність МАЖХП серед осіб із ДЛП, які відвідували клініки, становила 50% (Assy et al., 2000).

МС і такі його компоненти, як ожиріння, порушення метаболізму глюкози, високий АТ і ДЛП тісно пов’язані з ІР. Патогенез МАЖХП здебільшого залишається невідомим. A.J. Sanyal et al. (2001) за допомогою евглікемічного гіперінсулінемічного клемп-тесту продемонстрували, що периферична ІР наявна як у хворих на МАЖХП, так і на СГМД. Результати окремих досліджень показали, що дефекти в сигнальному шляху інсуліну, особливо ті, що пов’язані з субстратом інсулінового рецептора‑2 (IRS‑2), безперечно причетні до патогенезу ІР (Vollenweider et al., 2002). У дослідженні на щурах ІР розвинулася у тварин із МАЖХП, що вказувало на підвищення рівня глюкози у крові та інсуліну натщесерце, збільшення маси епідидимального жиру, наявний стеатоз печінки та запалення, а також зниження рівня матричної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) і білка IRS‑2 порівняно із групою контролю. Крім того, сенсибілізатор інсуліну піоглітазон сприяв значному відновленню, включно із підвищенням рівня мРНК і білка IRS‑2 (Xing et al., 2011). Відповідно, ІР може значною мірою зумовлювати розвиток МАЖХП.

Вплив порушень ліпідного обміну, викликаних ІР, на розвиток МАЖХП показано на рисунку 1. Накопичена вісцеральна жирова тканина виробляє більше запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α), інтерлейкін‑6 (ІЛ‑6) та ІЛ‑1b, і менше адипонектину, що викликає системну ІР (Berg et al., 2005). Метаболізм вільних жирних кислот (ВЖК) змінюється у разі ІР (Yanai et al., 2016). Ферменти ліпопротеїнліпаза (ЛПЛ) і гормоночутлива ліпаза (ГЧЛ) є лімітувальними факторами для метаболізму ТГ і жирних кислот (ЖК). Адже ЛПЛ гідролізує позаклітинні ТГ у ліпопротеїнах, а ГЧЛ – внутрішньоклітинні ТГ в адипоцитах (Kelley et al., 2001).

Рис. 1. Порушений метаболізм ліпідів, можливо, викликаний ІР, та його зв’язок із розвитком МАЖХП

Рис. 1. Порушений метаболізм ліпідів, можливо, викликаний ІР, та його зв’язок із розвитком МАЖХП
Примітки: Apo-B100 – апопротеїн B100; Apo-CIII – апопротеїн CIII; ГМГ-КоА – 3-гідрокси‑3-метил-глутарил-КоА-редуктаза;
ЕР – ендоплазматичний ретикулум; ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності; дщЛПНЩ – дрібні щільні частинки ЛПНЩ; ЛПНЩ-Р – рецептор ЛПНЩ; ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності; ЛПВЩ-Р – рецептор, що зв’язується із ЛПВЩ; ЛППЩ – ліпопротеїни проміжної щільності; MTБ – мікросомальний білок переносника ТГ; ХM – хіломікрони; ЗХМ – залишки хіломікронів; ПЛ – печінкова ліпаза; LRP1 – білок 1, подібний до рецептора ЛПНЩ; NF-κB – прозапальний ядерний фактор каппа B; NPC1L1 – транспортер ХС, білок, подібний до білка Німана-Піка С1; PPAR-α – рецептор α, активований проліфератором пероксисом; SREBP‑1c – білок 1с, що зв’язує регуляторний елемент стеролу; SREBP‑2 – білок, що регулює обмін стеролів в організмі людини.
Чорні та білі стрілки, спрямовані вгору або вниз, вказують на збільшення або зменшення експресії чи активності відповідно.
Суцільні чорні лінії позначають потік речовин і наслідки кожної метаболічної події.

ІР посилює експресію та активність ГЧЛ у жировій тканині. ГЧЛ каталізує гідроліз ТГ у ВЖК (Fisher et al., 2012). ІР тісно пов’язана із надлишковим накопиченням ТГ у скелетних м’язах (Kelley et al., 2001). ІР знижує окислення ЖК, що призводить до зменшення їх використання і зберігання ТГ у скелетних м’язах. Кількість сироваткових ВЖК збільшується внаслідок посиленого вивільнення з жирової тканини та зменшення використання ЖК у скелетних м’язах. Збільшена кількість ВЖК потрапляє до печінки, що спричиняє надмірне утворення багатих на ТГ ліпопротеїнів, таких як ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ). ІР пов’язана зі зниженою деградацією апо-B100 і підвищеним утворенням апо-CIII у печінці (Chen et al., 1994). Це підвищує рівень ЛПДНЩ, оскільки як апо-B100, так і апо-CIII беруть участь в утворенні ЛПДНЩ. ІР збільшує експресію мікросомального білка переносника ТГ – ключового ферменту, що залучений у формування ЛПДНЩ (Taghibiglou et al., 2000).

В інсулінорезистентному стані підвищене надходження ВЖК до печінки, знижена деградація апо-B100 й посилена експресія апо-CIII і мікросомального білка переносника ТГ можуть підвищити продукцію ЛПДНЩ у печінці. ІР також викликає підвищену експресію білка 1с, що зв’язує регуляторний елемент стеролу (SREBP‑1c), який збільшує синтез ЖК (Avramoglu et al., 2006). Печінковий метаболізм ЖК регулюється поєднанням поглинання ЖК, експорту ЖК шляхом секреції ЛПДНЩ, синтезу ЖК de novo за допомогою SREBP‑1c і використання ЖК шляхом β-окислення. Однією з особливостей МАЖХП є накопичення ЖК у печінці.

Існують два основних фізично різні види ХС ЛПДНЩ: ЛПДНЩ1 – більші, багаті на ТГ, і менші ЛПДНЩ2 (Duran et al., 2021). За нормальних концентрацій ТГ ЛПДНЩ1 і ЛПДНЩ2 циркулюють приблизно у рівних пропорціях. Накопичення ТГ у печінці та ІР збільшують секрецію ЛПДНЩ1 (Taskinen et al., 2011). Було показано, що пацієнти із СГМД мають виразніше постпрандіальне накопичення ЛПДНЩ1 у кишечнику та печінці, перекисне окислення ЛПНЩ та знижений загальний антиоксидантний статус (Musso et al., 2008). Постпрандіальне накопичення ЛПДНЩ1 незалежно передбачає утворення окисленого ХС ЛПНЩ і знижений загальний антиоксидантний статус при СГМД. Постпрандіальне накопичення ЛПДНЩ1 у кишечнику пов’язане із прооксидантним дисбалансом при СГМД, та обидва корелюють із тяжкістю захворювання печінки.

У щурів з ожирінням було виявлене надмірне утворення ХС ЛПДНЩ порівняно із тваринами групи контролю (Qin et al., 2012). У печінці щурів з ожирінням рівні мРНК ФНП-α, ІЛ‑1b та ІЛ‑6 були підвищені, а мРНК білка IRS‑2 та фосфорилювання тирозину – знижені. Надмірне утворення ЛПДНЩ у печінці значною мірою пов’язане із печінковим окисним стресом, запаленням і резистентністю до інсуліну. Однак залишається незрозумілим, чи має ХС ЛПДНЩ сам по собі властивість посилювати фактори загострення фіброзу печінки чи метаболічні порушення, що індукують надмірне утворення ХС ЛПДНЩ та сприяють фіброзу печінки. Накопичення ТГ і гіперпродукція ХС ЛПДНЩ також є ознаками МАЖХП.

Мікросомальний білок-переносник (МБП) ТГ переважно експресується в гепатоцитах і ентероцитах та необхідний для утворення й секреції ЛПДНЩ. У гені МБП ТГ був ідентифікований рідкісний причинно-наслідковий варіант, який асоціювався із прогресувальною МАЖХП, що не має зв’язку із МС (Grove et al., 2023). Гепатоцитоподібні клітини, отримані від гомозиготного донора, мали значно нижчу активність МБП ТГ і нижчу секрецію ліпопротеїну aпo-B, ніж клітини дикого типу (wild-type cells). Накопичення цитоплазматичних ТГ у гепатоцитоподібних клітинах викликало стрес ендоплазматичного ретикулуму, секрецію прозапальних медіаторів і продукцію активних форм кисню (АФК). Цей варіант гена МБП ТГ корелював із прогресувальною МАЖХП. Підвищена експресія МБП ТГ може бути корисною у профілактиці розвитку МАЖХП, тоді як накопичення ТГ у цитоплазмі здатне викликати МАЖХП.

Окислення ЖК починається в пероксисомах, а потім остаточно відбувається у мітохондріях (Hong et al., 2021). При ожирінні ω-окислення ферментами цитохрому Р450 сприяє окисленню ЖК. Цей шлях окислення ЖК генерує велику кількість АФК (Moreno-Fernandez et al., 2018). Надходження ЖК у мітохондрії залежить від карнітин-пальмітоїлтрансферази 1 (CPT‑1). Одним з основних регуляторів CPT‑1 є рецептор-α, активований проліфератором пероксисом (PPAR-α) (Hinds et al., 2017; Stec et al., 2016). Активація PPAR-α індукує транскрипцію генів, пов’язаних з окисленням ЖК (Francque et al., 2015). Вісцеральне ожиріння та резистентність до інсуліну негативно корелюють з експресією гена PPAR-α в печінці (Wang et al., 2020).

Надмірна експресія apo-CIII, незалежно від харчування із високим вмістом жирів, викликає ознаки, подібні до МАЖХП, що включають (Paiva et al., 2017):

збільшення вмісту ліпідів у печінці;
зниження антиоксидантної здатності;
підвищення експресії ФНП-α та ІЛ‑1β;
зниження експресії рецептора адипонектину.

В експериментальних дослідженнях у мишей із гіперекспресією aпo-CIII харчування із високим вмістом жирів спричиняло ІР печінки й збільшення плазмового ФНП-α у вісім разів та ІЛ‑6 на 60%. Загибель клітин і апоптоз посилювалися у мишей із надмірною експресією апо-CIII незалежно від дієти. Лікування фенофібратом пригнічувало кілька ефектів, пов’язаних із харчуванням та експресією апо-CIII, але не нормалізувало ознаки запалення, навіть коли вміст ліпідів у печінці було повністю скориговано (Paiva et al., 2017).

Підвищення апо-CIII відіграє важливу роль у запаленні печінки та загибелі клітин при МАЖХП. Немає повідомлень про побічні ефекти дефіциту апо-CIII на тлі МАЖХП, тоді як зростання апо-CIII може негативно вплинути на розвиток МАЖХП.

Збільшення кількості ВЖК спричиняє ІР печінки через взаємодію із передачею сигналів інсуліну (Roden et al., 2000; Wen et al., 2011). Антиліполітична функція інсуліну порушується при ІР, що може зумовлювати синтез ТГ у печінці. Насичені ЖК утворюють ліпотоксичні проміжні продукти, такі як діацилгліцерини (Neuschwander-Tetri et al., 2010). Ліпотоксичні проміжні продукти викликають стрес ендоплазматичного ретикулуму та утворення АФК, які є основними факторами патогенезу СГМД (Sinha et al., 2023). Зв’язуючись із Toll-подібним рецептором 4, насичені ЖК сприяють посиленню мітохондріальної дисфункції та активації прозапального ядерного фактора каппа B (NF-κB) (Fuchs et al., 2012).

У дослідженнях на тваринних моделях, особливо тих, де використовувалося молекулярне інгібування синтезу ТГ, та в низці випробувань щодо вивчення обміну ліпідів у людини було виключено ТГ як головний ліпотоксичний медіатор СГМД (Yamaguchi et al., 2007). Тепер основна увага приділяється іншим видам ліпідів, зокрема ВЖК, діацилгліцерину, токсичним фосфоліпідам (церамідам, сфінголіпідам) та останнім часом ХС (Neuschwander-Tetri et al., 2010). ІР активує білок, що регулює обмін стеролів в організмі людини (SREBP‑2), який індукує експресію 3-гідрокси‑3-метил-глутарил-КоА-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). Вона обмежує швидкість біосинтезу ХС, що призводить до збільшення вільного ХС та ефіру ХС у печінці. Це може спричиняти розвиток запалення та загибель клітин (Van Rooyen et al., 2011).

Зв’язок МАЖХП з АССЗ

Ретроспективний аналіз 619 пацієнтів із діагнозом МАЖХП показав, що трьома найпоширенішими причинами смерті серед таких хворих є (Angulo et al., 2015):

СС-події (38,3%);
злоякісні пухлини, не пов’язані з печінкою (18,7%);
ускладнення цирозу печінки (7,8%).

Отже, СС-події виявилися найважливішим чинником смертності в осіб із МАЖХП. Проведений метааналіз продемонстрував, що МАЖХП суттєво корелює зі збільшенням розвитку ССЗ (Musso et al., 2011). Проте для СГМД характерний вищий рівень смертності, пов’язаної саме з печінкою. Тому можна стверджувати, що пацієнти із МАЖХП є групою високого ризику щодо ССЗ, а також виникнення СГМД.

У багатоцентровому великому ретроспективному дослідженні ІМТ осіб із МАЖХП був значно вищим, ніж у тих, хто не мав МАЖХП (p<0,01) (Eguchi et al., 2012). Зокрема, спостерігалося зростання частоти МАЖХП на 7,4‑11,4% на 1 кг/м² за ІМТ. Оцінка показника поширеності МАЖХП виявила лінійне зростання при підвищенні рівнів ТГ і ХС ЛПНЩ у сироватці крові та лінійне зниження при збільшенні вмісту ХС ЛПВЩ. Поширеність МАЖХП становила 22,8% у пацієнтів із нормальним рівнем ТГ (<150 мг/дл) і 59,5% у хворих на гіпертригліцеридемією (>150 мг/дл). Окрім того, захворюваність на МАЖХП становила 27,3% в осіб із нормальним значенням ХС ЛПВЩ (>40 мг/дл) і 61,7% на тлі зниженого рівня ХС ЛПВЩ (<40 мг/дл). Зокрема, поширеність МАЖХП становила 26,4% у пацієнтів із нормальним ХС ЛПНЩ (<140 мг/дл) і 38,5% за дуже високого рівня ХС ЛПНЩ (>140 мг/дл) (Eguchi et al., 2012).

Збільшення концентрації ХС ЛПДНЩ при МАЖХП спричинене ІР, а наявність ІР зменшує деградацію ХС ЛПДНЩ у крові (див. рис. 1). ІР негативно впливає на ферменти, такі як ЛПЛ і печінкова ліпаза (ПЛ). Це призводить до розвитку атерогенної ДЛП: зниження ХС ЛПВЩ, підвищення рівня дрібних щільних частинок ЛПНЩ (дщЛПНЩ) і залишкових ліпопротеїнів (Yanai et al., 2022). Крім того, ІР знижує активність ЛПЛ. Це фермент, що обмежує швидкість катаболізму ліпопротеїнів, багатих на ТГ, таких як ХС ЛПДНЩ і ліпопротеїнів проміжної щільності (ЛППЩ). Також знижений катаболізм ліпопротеїнів, багатих на ТГ завдяки ЛПЛ, сприяє утворенню ЛПВЩ (Nikkila et al., 1978). Таким чином, знижена активність ЛПЛ зумовлює збільшення вмісту ХС ЛПДНЩ і ЛППЩ та зменшенню ХС ЛПВЩ.

Активність ПЛ – ферменту, який полегшує катаболізм ЛПВЩ, корелює з ІР. Низькі рівні ХС ЛПВЩ у сироватці крові частково можуть бути наслідком підвищеного кліренсу ПЛ (Kasim et al., 1987). Розмір ЛПНЩ обернено пропорційний активності ПЛ (Vega et al., 1998). Пацієнти із високим рівнем ПЛ мають більший вміст ХС ЛПНЩ порівняно з особами із низькою активністю ПЛ (Zambon et al., 1993). Наявність ІР призводить до підвищення активності ПЛ та рівня атерогенних ліпопротеїнів і дщЛПНЩ. Залишкові ліпопротеїни також проходять значне внутрішньосудинне ремоделювання. ЛПЛ, ПЛ і білок-переносник ефіру ХС (CETP) викликають структурні й атерогенні зміни, які відрізняють залишкові ліпопротеїни від незалишкових (Duran et al., 2021). Через ЛПЛ-опосередковане видалення ТГ та CETP-опосередкований обмін ТГ на ХС ЛПНЩ і ЛПВЩ залишкові ліпопротеїни містять більше ХС, ніж новоутворені ЛПДНЩ (Schwartz et al., 2012).

Антиатерогенний ефект відбувається завдяки ролі ЛПВЩ у зворотному транспорті ХС із атеросклеротичних бляшок (Yanai et al., 2022). Таким чином, зниження ЛПВЩ призводить до атерогенного стану. Оскільки частинки дщЛПНЩ не розпізнаються рецептором ЛПНЩ, вони залишаються у крові протягом тривалого часу. Зокрема, дщЛПНЩ мають схильність до ендотеліальної адгезії та проникнення у субендотеліальний простір. Також через недостатню антиоксидантну здатність дщЛПНЩ легко окислюються. Надалі ЛПНЩ та дшЛПНЩ поглинаються макрофагами через рецептор-акцептор після окисної модифікації (Yanai et al., 2022). Залишкові ліпопротеїни поглинаються макрофагами без таких модифікацій, як окислення, що є високою атерогенною властивістю.

Інсулін модулює експресію та активність рецепторів ЛПНЩ. Відсутність активності інсуліну пригнічує транскрипцію рецепторів ЛПНЩ, що може пояснити підвищення рівня ХС ЛПНЩ при ІР (Chandra et al., 2021). Білок, подібний до білка Німана-Піка С1 (NPC1L1), відіграє ключову роль у всмоктуванні ХС в кишечнику.

Експресію NPC1L1 досліджували на щурах без ЦД та щурах із ЦД, яких годували ХС (Lally et al., 2007). Було виявлено позитивну кореляцію між рівнем мРНК NPC1L1 у кишечнику та ХС хіломікронів. Білок 1, подібний до рецептора ЛПНЩ (LRP1), є ендоцитним і сигнальним рецептором, що експресується в кількох тканинах і має вирішальне значення при виведенні залишків хіломікронів із циркуляції (Actis Dato et al., 2018). На додачу, ЛПНЩ та інші багаті на ХС ліпопротеїни, що містять aпo-B, викликають розвиток атеросклерозу, щойно затримуються та модифікуються в артеріальній стінці (Borеn et al., 2016).

Терапевтичні підходи у веденні пацієнтів із МАЖХП

Зменшення маси тіла та зниження рівня атерогенних ліпопротеїнів є важливими для покращення прогнозу в пацієнтів із МАЖХП. Модифікація способу життя, як-от дотримання належного харчування та підвищення фізичної активності, а також хірургічні втручання для зниження ваги можуть бути перспективними стратегіями для осіб із МАЖХП.

Модифікація способу життя

Дієтотерапія

Наріжним каменем терапії МАЖХП є втрата ваги шляхом зміни способу життя. Дієта з низьким вмістом вуглеводів показала сприятливі результати для зменшення маси тіла та вмісту жиру в печінці у кількох дослідженнях (Ahn et al., 2019). У метааналізі восьми рандомізованих клінічних досліджень (РКД) середземноморська та гіпокалорійна дієта, за якої слід надавати перевагу ненасиченим ЖК, сприяла поліпшенню вмісту внутрішньопечінкових ліпідів та печінкових ферментів у хворих на МАЖХП (Houttu et al., 2021). Інший метааналіз показав, що низькокалорійне харчування позитивно впливало на рівень аланінамінотрансферази (AЛT) та ступінь стеатозу печінки (Haigh et al., 2022). Дотримання середземноморської дієти зумовлювало зниження рівнів АЛТ, індексу жирової дистрофії та щільності печінки за даними ультразвукового дослідження. Було виявлено залежність між ступенем обмеження калорій і сприятливим впливом на функцію печінки та втрату ваги у пацієнтів із МАЖХП.

Періодичне голодування, що включає голодування через день, та інші форми тимчасового обмеження калорійності, вже привернули увагу науковців, які займаються дослідженнями на тваринах (Cho et al., 2019; Harris et al., 2018). Було доведено, що голодування може бути корисним для контролю ваги та зменшення метаболічних і СС-ризиків (Rizza et al., 2014). За даними метааналізу, спостерігалися значні відмінності у масі тіла, ІМТ, АЛТ і рівнях аспартатамінотрансферази (АСТ) між контрольною групою пацієнтів та тими, хто практикував періодичне голодування (Yin et al., 2021). В іншому метааналізі було показано, що після дієти із періодичним голодуванням показники ваги, ІМТ і співвідношення об’єму талії до стегон значно поліпшилися. У дорослих пацієнтів із МАЖХП після застосування цього терапевтичного підходу спостерігалося зниження сироваткових рівнів АЛТ та АСТ, а також ступеня стеатозу печінки й печінкової жорсткості, виміряної за допомогою вібраційно-контрольованої транзиторної еластографії (Lange et al., 2023).

Тренування та фізична активність

Збільшення фізичної активності, незалежно від зміни харчування, було пов’язане зі значним зменшенням вмісту внутрішньопечінкових ліпідів і зниженням рівнів АЛТ і АСТ (Orci et al., 2016). Пацієнти із високими показниками ІМТ мають більше шансів отримати користь від фізичної активності. Фізичні вправи порівняно зі стандартним лікуванням зменшують концентрацію АЛТ і АСТ у сироватці крові та кількість внутрішньопечінкового жиру (Katsagoni et al., 2017).

При оцінці впливу фізичної активності у дітей з ожирінням фізичні вправи асоціювалися зі значним зниженням рівня вісцерального, підшкірного і внутрішньопечінкового жиру, а також зменшенням гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) (Gonzаlez-Ruiz et al., 2017). Також контрольовані фізичні вправи значно зменшували вміст жиру в печінці у молодих пацієнтів порівняно із контрольними групами (Medrano et al., 2018).

Дотримання режиму тренувань протягом приблизно 12 тижнів показало абсолютне зниження внутрішньопечінкових рівнів ТГ на 3,31% (Sargeant et al., 2018). Фізичні навантаження були асоційовані зі зниженням рівня внутрішньопечінкових ТГ до 3%, незалежно від значної зміни загальної маси тіла, але їх користь суттєво зростала (до 5%), коли відбувалася втрата ваги. Крім того, метарегресійний аналіз виявив позитивний зв’язок між відсотком втрати ваги та абсолютним зниженням рівня внутрішньопечінкових ТГ. На додаток, відомо, що фізичні вправи покращують чутливість печінки до інсуліну.

Комбінація дієти та фізичної активності

Було проведено метааналіз, який включав РКД з оцінки впливу втрати ваги, спричиненої змінами способу життя, на МАЖХП. При зменшенні маси тіла на ≥5% мало місце зниження ступеня стеатозу печінки, а на ≥7% – поліпшення активності у пацієнтів із МАЖХП, але показники фіброзу не змінилися (Musso et al., 2012). Комбінація дієти та фізичної активності приводила до зниження рівня АЛТ і покращення оцінки активності в осіб із МАЖХП (Katsagoni et al., 2017).

У систематичному огляді та метааналізі, присвячених оцінюванню впливу змін способу життя на метаболічні параметри у хворих на МАЖХП, поєднання фізичних вправ із дієтою корелювало із суттєвішим зниженням рівнів AЛT, АСТ та ІР, ніж лише дотримання дієти чи лише збільшення фізичної активності (Fernаndez et al., 2022). Отже, спільне застосування фізичних вправ і дієти може поліпшувати стан пацієнтів із МАЖХП.

Хірургічні втручання

Баріатрична хірургія

Баріатрична хірургія відіграє важливу роль у лікуванні ожиріння. Вона може забезпечити значну втрату ваги, нормалізацію глікемії та зниження кардіоваскулярного ризику і смертності (Adams et al., 2007; Pontiroli et al., 2011). Баріатрична хірургія пов’язана зі зниженням зваженої частоти низки гістологічних ознак МАЖХП, зокрема стеатозу, фіброзу, балонування гепатоцитів і часточкового запалення (Bower et al., 2015).

Внутрішньошлункові балони

Внутрішньошлункові балони є безпечними та ефективними для зниження ваги у пацієнтів з ожирінням. Метааналіз даних щодо впливу хірургічного втручання із внутрішньошлунковим балоном на показники МАЖХП та печінкові ферменти показав зниження рівнів АЛТ на 10,02 Од./л, ГГТ – на 9,82 Од./л та ІМТ – на 4,98 кг/м² (Popov et al., 2016; Chandan et al., 2021). Жирова інфільтрація печінки, оцінена за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), зменшилася порівняно із початковим рівнем після шести місяців балонної терапії. Показник гістологічної активності МАЖХП був нижчим через шість місяців після лікування внутрішньошлунковим балоном порівняно із контрольною групою. В іншому метааналізі спостерігалося зниження ступеня стеатозу в 79,2% осіб із МАЖХП, а оцінка активності МАЖХП та ІР зменшилася у 83,5 і 64,5% відповідно (Chandan et al., 2021). Зменшення об’єму печінки, виміряне за допомогою комп’ютерної томографії, спостерігалося у 93,9% пацієнтів, яким було встановлено внутрішньошлунковий балон.

Фармакологічне лікування МАЖХП

З огляду на те, що розвиток СС-подій визначає прогноз для пацієнтів із МАЖХП, оптимальні фармацевтичні засоби мають чинити сприятливий вплив щодо (Angulo et al., 2015):

зниження ваги;
зменшення факторів СС-ризику;
зменшення СС-подій на додаток до покращення функції печінки.

Було розроблено кілька препаратів-кандидатів для терапії СГМД, які діють шляхом модуляції різних сигнальних каскадів. До них також відносять ліки, націлені на підтипи PPAR (PPARα/δ/γ), оскільки вони регулюють як системний метаболізм ліпідів, так і запалення (Kamata et al., 2023).

Останні дані свідчать про те, що нецільове лікування фібратами (агоністами PPARa) помірно знижує ризик СС-подій. Лікування фібратами може бути особливо корисним у хворих на атерогенну ДЛП. Щоб дослідити вплив фібратів на зниження васкулярного ризику в осіб з атерогенною ДЛП, було проведено метааналіз шести РКД. За результатами, найбільше зниження ризику васкулярних подій при лікуванні фібратами порівняно із плацебо мало місце у 7389 пацієнтів із високими рівнями ТГ. Так, терапія фібратами зменшувала ймовірність васкулярних подій на 25%, а у 5068 осіб із високим рівнем ТГ та низьким ХС ЛПНЩ – на 29% (Lee et al., 2011). Нещодавні дослідження селективного модулятора PPARα пемафібрату показали його позитивний вплив на функцію печінки при МАЖХП (Yanai et al., 2022). Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (арГГП‑1) продемонстрували свою ефективність у зниженні факторів ризику СС-подій, включно із масою тіла (Yanai et al., 2023).

Пемафібрат

Вплив препарату на печінкові ферменти, жирову дегенерацію та фіброз печінки

Пемафібрат – новий представник сімейства селективних модуляторів PPARα, розроблений із метою забезпечення вищої агоністичної активності та селективності до PPARα порівняно з наявними агоністами PPARα, такими як фібрати (Katsuyama et al., 2023). Дані окремих досліджень показали, що пемафібрат значно знижував сироваткові рівні АСТ, АЛТ і ГГТ та значно підвищував вміст сироваткового альбуміну через 3, 6 і 12 місяців після початку лікування у пацієнтів із гіпертригліцеридемією, що було пов’язано зі зменшенням атерогенної ДЛП (Yanai et al., 2022).

Результати нещодавнього випробування показали, що пемафібрат значно знижував індекс стеатозу та фіброзу печінки (FIB‑4) через 12 місяців після початку застосування (Katsuyama et al., 2023). Повідомлялося, що пемафібрат зменшував фіброз печінки за оцінкою МР-еластографії або показником за FibroScan (Nakajima et al., 2021; Morishita et al., 2023).

Основні механізми поліпшення при МАЖХП за допомогою пемафібрату

Наявність ІР у пацієнтів з ожирінням змінює властивості «білої» жирової тканини (Ahima et al., 2006; Fonseca-Alaniz et al., 2007). «Бурий» жир збільшує витрати енергії шляхом підвищення термогенезу та може використовувати глюкозу й ліпіди крові, що приводить до покращення метаболізму глюкози та ліпідів. Це своєю чергою зумовлює зменшення вивільнення ВЖК із жирової тканини (Kim et al., 2016). Агоністи PPARα здатні індукувати «потемніння» білої жирової тканини, що сприяє зниженню системної ІР (Rachid et al., 2018). Також агоністи PPARα посилюють вироблення адипонектину, що може асоціюватися зі зниженням системної ІР (Maia-Fernandes et al., 2008; Yanai et al., 2019). Активація PPARα помітно стимулює експресію у м’язах і печінці двох ключових ферментів, які беруть участь в окисленні ЖК, CPT‑1 і ацил-КоА-оксидази (Haluzіk et al., 2006). Окрім того, вміст ТГ у печінці та м’язах значно знижується під час лікування агоністами PPARα (Haluzík et al., 2006).

Підвищення окислення ЖК у скелетних м’язах та зниження їх вивільнення з жирової тканини завдяки агоністам PPARα корелює зі зменшенням надходження ЖК у печінку. Це може привести до зниження утворення ЛПДНЩ у печінці. Агоністи PPARα знижують синтез ТГ у печінці шляхом зменшення продукції апо-CIII (Staels et al., 1998). На додаток, лікування агоністами PPARα стимулює експресію ферментів, залучених до окислення ЖК, що сприяє зниженню утворення ЛПДНЩ у печінці (Kim et al., 2003).

Агоністи PPARα підвищують вироблення адипонектину, який активує аденозин 5’-монофосфат-активовану протеїнкіназу (AMPK) (Yanai et al., 2019). AMPK давно вважається ключовим регулятором енергетичного метаболізму, що є критичною мішенню для лікування МАЖХП. Активація AMPK знижує експресію генів, пов’язаних із синтезом ЖК, таких як ацетил-КоА-карбоксилаза та жирнокислотна синтаза, через регуляцію мРНК SREBP‑1c. Активація AMPK збільшує експресію генів, пов’язаних з окисленням ЖК, таких як ацил-КоА-оксидаза, CPT‑1 та середньоланцюгова ацил-КоА-дегідрогеназа (MCAD) (Qiang et al., 2016). Активація AMPK також пригнічує експресію SREBP‑2 та його цільових генів, як-от ГМГ-КоА, що є ключовим ферментом у біосинтезі ХС (Liu et al., 2015).

Підвищене окислення ЖК та зменшення утворення ЖК і ХС у печінці знижують продукцію ЛПДНЩ в печінці. Зменшення накопичення печінкових ЛПДНЩ може зменшити печінковий фіброз, знижуючи запалення та оксидативний стрес. Окрім того, активація AMPK знижує запалення шляхом інгібування NF-κB і покращує оксидативний стрес, збільшуючи експресію супероксиддисмутази, що також сприяє зниженню фіброзу печінки (Day et al., 2017; Yun et al., 2014).

Васкулопротекторні ефекти препарату

Агоністи PPARα знижують синтез ТГ у печінці шляхом зменшення продукції апо-CIII (Staels et al., 1998). Крім того, лікування агоністами PPARα стимулює експресію ферментів, які беруть участь в окисленні ЖК, що своєю чергою приводить до зниження утворення ЛПДНЩ у печінці (Kim et al., 2003). Агоністи PPARα активують ЛПЛ, що додатково знижує рівень ЛПДНЩ (Staels et al., 1998). У результаті спостерігаються підвищення рівня ЛПВЩ і зниження рівня дщЛПНЩ та залишкових ліпопротеїнів (Yanai et al., 2022). Агоністи PPARα збільшують вміст ХС ЛПВЩ через транскрипційну індукцію синтезу aпo-AI та aпo-AII (Staels et al., 1998). Пемафібрат також ефективний для зниження атерогенної постпрандіальної гіперліпідемії (Yanai et al., 2023).

Крім того, агоністи PPARα сприяють ЛПВЩ-опосередкованому виведенню ХС із макрофагів через посилену експресію ABCA1 (Chinetti et al., 2001). Агоністи PPARα мають численні сприятливі ефекти на цілісність судин, включно із протизапальною дією та інгібуванням вазоконстрикції (Yanai et al., 2022). Також агоністи PPARα пригнічують проліферацію гладких м’язових клітин, адгезію моноцитів до ендотеліальних клітин і утворення окислених ЛПВЩ. Агоністи PPARα сприятливо впливають на прокоагулянтний стан. У метааналізі, присвяченому впливу фібратів на зниження судинного ризику в пацієнтів з атерогенною ДЛП порівняно із плацебо, найбільшу користь від лікування фібратами спостерігали в осіб із високим рівнем ТГ. Терапія фібратами знижувала ризик судинних подій на 25% (Lee et al., 2011). Нещодавно було проведене дослідження PROMINENT, в якому оцінювали, чи зменшує пемафібрат СС-ризик у хворих на ЦД 2-го типу, легку та помірну гіпертригліцеридемією із низькими рівнями ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ (Das Pradhan et al., 2022). Середній термін спостереження становив 3,4 року. Через чотири місяці пемафібрат знижував рівень ТГ у сироватці крові на 26,2%, ХС ЛПДНЩ – на 25,8%, залишкового ХС – на 25,6% та апо-CIII – на 27,6% порівняно із плацебо. Однак частота СС-подій була не нижчою серед тих, хто отримував пемафібрат, порівняно із групою плацебо. На сьогодні залишається актуальною важливість проведення подальших досліджень для оцінки впливу пемафібрату на ССЗ у майбутньому.

Інгібітори НЗКТГ‑2

Вплив препаратів на печінкові ферменти, жирову дегенерацію та фіброз печінки

Приблизно 90% активної реабсорбції глюкози у проксимальних канальцях нирок здійснюється за участю НЗКТГ‑2 (Vallon et al., 2011). За рахунок зменшення ниркової реабсорбції глюкози іНЗКТГ‑2 знижують рівень глюкози у плазмі крові без збільшення секреції інсуліну, що чинить сприятливий вплив щодо втрати ваги та покращення коронарних факторів ризику (Jabbour et al., 2008; Yanai et al., 2016).

Окремі дослідження показали, що іНЗКТГ‑2 значно знижують сироваткові рівні АСТ і АЛТ через 3 і 6 місяців після початку лікування у пацієнтів із ЦД 2-го типу (Katsuyama 2016; Yanai et al., 2017). Фіброз печінки можна оцінити за допомогою розрахункового неінвазивного індексу FIB‑4, що є досить корисним у діагностиці МАЖХП. Показник FIB‑4 ≥2,67 має 80% позитивну прогностичну цінність для виявлення прогресувального фіброзу печінки (Shah et al., 2009). Було показано, що індекс FIB‑4 значно знижувався через 12 місяців після початку лікування іНЗКТГ‑2 у групі пацієнтів високого ризику (FIB‑4 ≥2,67) із прогресувальним фіброзом печінки (Katsuyama et al., 2020). На додаток, спостерігалася зворотна кореляція між зміною індексу FIB‑4 протягом 12 місяців терапії іНЗКТГ‑2 та початковим показником.

У ретроспективному дослідженні за участю 568 пацієнтів із МАЖХП і ЦД 2-го типу було показано, що через 96 тижнів середній показник індексу FIB‑4 значно знизився на тлі терапії іНЗКТГ‑2, на відміну від хворих, що отримували піоглітазон (Mino et al., 2023). Інший маркер фіброзу печінки, а саме індекс співвідношення АСТ до тромбоцитів (APRI), значно знизився в обох групах. Маса тіла у пацієнтів, які застосовували іНЗКТГ‑2, зменшилася на 3,2 кг, тоді як у групі піоглітазону, навпаки, збільшилася на 1,7 кг.

Із метою узагальнення даних щодо впливу лікування іНЗКТГ‑2 на структуру і функцію печінки було проведено метааналіз 20 РКД. Результати показали, що іНЗКТГ‑2 значно знижували рівні АЛТ на 7,43 Од./л, АСТ – на 2,83 Од./л, ГГТ – на 8,21 Од./л у сироватці крові порівняно із плацебо або іншими пероральними антидіабетичними препаратами (як-то метформін, сульфонілсечовина, інгібітори дипептидилпептидази‑4). Лікування іНЗКТГ‑2 було пов’язане зі зниженням ступеня стеатозу печінки на 3,39% (Coelho et al., 2021). Зменшення вмісту печінкових ферментів та жиру в печінці також спостерігалося в інших метааналізах (Wong et al., 2021; Wei et al., 2021).

Колаген IV типу є одним із компонентів позаклітинного матриксу, який виробляється фібробластами печінки. Домен 7S на N-кінці колагену IV типу вбудовується у тканини та вивільняється в кров під час оновлення сполучної тканини. Тому рівень домену 7S у сироватці крові зростає паралельно з інтенсивністю фіброзу та при синтезі зірчастих клітин і міофібробластів у відповідь на посилення фіброзу печінки (Murawaki et al., 1994).

В Японії колаген IV типу 7S широко використовується для оцінки ступеня фіброзу печінки. Підвищений рівень феритину в сироватці крові є основним проявом порушення гомеостазу заліза при хронічних захворюваннях печінки. Високий рівень феритину незалежно пов’язаний із прогресувальним фіброзом печінки у пацієнтів із МАЖХП (Kowdley et al., 2012; Jung et al., 2019). Було проведено метааналіз для оцінки ефекту іНЗКТГ‑2 на показники фіброзу печінки в осіб із ЦД 2-го типу, ускладненим МАЖХП, та спостереження за впливом на печінкові ферменти й жирову дегенерацію печінки. Результати показали, що лікування іНЗКТГ‑2 значно знижувало рівні індексу FIB‑4 в середньому на 0,25, сироваткового колагену IV типу 7S – на 0,32 та феритину – на 26,7 (Song et al., 2021).

Останніми роками використання транзиторної еластографії з обладнанням Fibroscan (Echosens, Париж, Франція) для вимірювання контрольованих параметрів затухання і жорсткості печінки розглядається як перспективний інструмент для неінвазивної кількісної оцінки стеатозу й фіброзу печінки (Sasso et al., 2010; Piazzolla et al., 2020).

Метод продемонстрував низький рівень невдач (3,2%), високу надійність (>95%) та відтворюваність (Vuppalanchi et al., 2018). Згідно із даними метааналізу, лікування препаратами іНЗКТГ‑2 значно знижувало щільність печінки в середньому на 0,50, контрольовані параметри затухання – на 0,74, рівні феритину в сироватці – на 1,36, колагену IV типу 7S – на 0,66 та індекс FIB‑4 – на 0,37 порівняно із контрольною групою (Jin et al., 2023).

Основні механізми поліпшення стану МАЖХП за допомогою іНЗКТГ‑2

Лікування з використанням іНЗКТГ‑2 знижує рівень глюкози у плазмі крові без збільшення секреції інсуліну шляхом зменшення ниркової реабсорбції глюкози. Це приводить до збільшення співвідношення глюкагону до інсуліну, що активує ГЧЛ у жировій тканині (Obata et al., 2016). У результаті збільшується вивільнення ЖК із жирової тканини через підвищення гідролізу накопичених ТГ, що зменшує масу жиру, розміри адипоцитів та ІР. Підвищення гідролізу TГ збільшує рівень ВЖК у сироватці крові, проте ці ЖК можуть швидко використовуватися скелетними м’язами та печінкою.

Запальні біомаркери можуть відігравати ключову роль у патофізіології ЦД та діабетичних серцево-ниркових ускладнень. іНЗКТГ‑2 мають потенційні кардіо- та ренопротективні ефекти у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Метааналіз РКД щодо оцінки впливу іНЗКТГ‑2 на біомаркери запалення показав, що лікування іНЗКТГ‑2 знижує рівні С-реактивного білка і збільшує вміст адипонектину порівняно із плацебо (Wang et al., 2022). Підвищення рівня адипонектину позитивно впливає на метаболізм глюкози та ліпідів через активацію AMPK (Yanai et al., 2019). Активація AMPK також пов’язана із покращенням стану при МАЖХП під впливом іНЗКТГ‑2.

В експериментальних дослідженнях терапія іНЗКТГ‑2 змінювала енергетичний метаболізм на користь застосування ЖК і підвищувала фосфорилювання AMPK та ацетил-КоА-карбоксилази у скелетних м’язах мишей з ожирінням (Xu et al., 2017). Крім того, іНЗКТГ‑2 спричиняли негативний енергетичний баланс шляхом екскреції глюкози із сечею, що може змінювати цикл глюкоза/ЖК (Randle et al., 1963). Основний принцип даного циклу полягає у взаємоконкуренції між глюкозою та ЖК в окислювальних тканинах, таких як скелетні м’язи. Зміна циклу під дією іНЗКТГ‑2 може збільшувати метаболізм ЖК у скелетних м’язах. Лікування іНЗКТГ‑2 знижує накопичення ЖК у печінці, що зменшує запалення та оксидативний стрес, покращуючи стан МАЖХП.

Інгібітори НЗКТГ‑2 відрізняються від арГГП‑1 та пемафібрату впливом на ГЧЛ у жировій тканині. іНЗКТГ‑2 підвищують активність ГЧЛ, тоді як арГГП‑1 та пемафібрат – знижують. Лікування іНЗКТГ‑2 може знижувати ступінь стеатозу печінки і накопичення ЖК у печінці навіть при збільшеному потоці ЖК із жирової тканини до печінки. Дефіцит вуглеводів, спричинений іНЗКТГ‑2, знижує рівень інсуліну в крові, що стимулює ліполіз і перетворює жири на основне джерело енергії. Печінковий енергетичний метаболізм адаптується так, що в результаті β-окислення ЖК утворюються кетонові тіла, які стають додатковим паливом разом із глюконеогенезом (Kolb et al., 2021). Терапія іНЗКТГ‑2 збільшує β-окислення ЖК, що не дозволяє їм накопичуватися, навіть якщо надходження ЖК до печінки збільшується.

Васкулопротекторні ефекти іНЗКТГ‑2

Метааналіз оцінки ефективності та безпеки лікування іНЗКТГ‑2 у дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу показав, що препарати знижували рівень глікованого гемоглобіну в середньому на 0,66%, вагу – на 1,80 кг та систолічний АТ – на 4,45 мм рт. ст. (Vasilakou et al., 2013). Інші метааналізи також продемонстрували значне зростання рівня ХС ЛПВЩ та зменшення концентрації ТГ (Sanchez-Garcia et al., 2020; Li et al., 2020). Висновки нещодавніх досліджень свідчать про те, що знижені рівні апо-B48, залишкових частинок ХС та ХС не-ЛПВЩ на тлі лікування іНЗКТГ‑2 вказують на можливий позитивний ефект іНЗКТГ‑2 при атерогенній постпрандіальній гіперліпідемії (Yanai et al., 2023).

У дослідженнях продемонстровано, що іНЗКТГ‑2 покращують ендотеліальну дисфункцію, оцінену за допомогою опосередкованої потоком вазодилатації, у пацієнтів із високим СС-ризиком (Yanai et al., 2023). Препарати також знижують оксидативний стрес, запалення, дисфункцію мітохондрій, глюкозотоксичність (як-то утворення кінцевих продуктів глікації) та біодоступність оксиду азоту. Субаналіз метааналізу показав, що терапія іНЗКТГ‑2 значно знижувала частоту основних несприятливих СС-подій в осіб із хронічною хворобою нирок та ЦД 2-го типу без встановленого АССЗ (Rahman et al., 2023).

Агоністи рецепторів ГГП‑1

Вплив препаратів на печінкові ферменти, жирову дегенерацію та фіброз печінки

Результати нещодавнього дослідження показали, що 12-місячна терапія дулаглутидом значно знижує рівні ГГТ у сироватці крові та оцінку активності МАЖХП у пацієнтів із ЦД 2-го типу (Katsuyama et al., 2023). Також дані метааналізів продемонстрували, що використання арГГП‑1 зменшує вміст печінкових ферментів, покращує гістологічні показники печінки при стеатозі та фіброзі, а також знижує рівень жиру в печінці, оцінених за допомогою методик на основі МРТ (Carbone et al., 2016; Mantovani et al., 2021).

Основні механізми поліпшення стану МАЖХП за допомогою арГГП‑1

Препарати арГГП‑1 підвищують секрецію інсуліну підшлунковою залозою та знижують рівень глюкагону залежно від вмісту глюкози. Також арГГП‑1 уповільнюють спорожнення шлунка, що сприяє пригніченню постпрандіальної гіперглікемії та зниженню апетиту. В результаті це приводить до зменшення споживання енергії та втрати ваги (Buse et al., 2020; Nauck et al., 2021). Ендогенний кишковий ГГП‑1 є сигналом насичення, вплив якого на апетит переважно здійснюється через вагусні аферентні шляхи (Krieger et al., 2020). Підвищення секреції інсуліну та зниження секреції глюкагону зменшують активність ГЧЛ. Своєю чергою це зменшує гідроліз ТГ і вивільнення ЖК із жирової тканини, що знижує надходження ЖК до печінки.

Результати метааналізу щодо впливу арГГП‑1 на клінічні біомаркери запалення та оксидативного стресу в пацієнтів із ЦД 2-го типу показали, що таке лікування приводить до значного зниження рівнів С-реактивного білка і ФНП-α, а також значного підвищення адипонектину порівняно зі стандартною терапією ЦД або плацебо (Bray et al., 2021). Збільшення вмісту адипонектину активує AMPK, що може сприяти зменшенню симптомів МАЖХП за допомогою арГГП‑1.

Васкулопротекторні ефекти арГГП‑1

Лікування з використанням арГГП‑1 асоційоване із досягненням суттєвішого зниження систолічного АТ порівняно з іншою терапією. У зведеному аналізі ефективності арГГП‑1 продемонстровано позитивний вплив на зменшення маси тіла в середньому на 2,56 кг та зниження рівня глікованого гемоглобіну на 0,41% (Katout et al., 2014). У пацієнтів після лікування арГГП‑1 відзначене значне зменшення концентрації глікованого гемоглобіну, ІМТ, ХС ЛПНЩ і ТГ порівняно із вихідними показниками (Berg et al., 2022). Крім того, використання арГГП‑1 зменшувало атерогенну постпрандіальну гіперліпідемію (Yanai et al., 2023).

Також арГГП‑1 мають численні судинно-біологічні антиатерогенні властивості, зокрема, щодо поліпшення функції ендотелію (Yanai et al., 2023). Із 2005 р. кардіопротективні ефекти арГГП‑1 привертають значну увагу. Це можна вважати додатковою перевагою застосування арГГП‑1. Систематичний огляд і метааналіз обсерваційних досліджень, у яких брали участь пацієнти із ЦД 2-го типу з незначною кількістю СС-подій до початку спостереження, показали, що терапія арГГП‑1 корелювала зі значно нижчим ризиком основних СС-подій, загальної смертності та від ССЗ (Rahman et al., 2023).

Порівняння ефективності іНЗКТГ‑2, арГГП‑1 й агоністів PPAR у лікуванні МАЖХП

Відносна ефективність іНЗКТГ‑2 і арГГП‑1 у межах терапії МАЖХП ще недостатньо вивчена. Систематичний огляд і мережевий метааналіз РКД із використанням п’яти іНЗКТГ‑2 і чотирьох арГГП‑1 показали, що семаглутид, ліраглутид і дапагліфлозин чинять певний вплив на МАЖХП, який базується на доказах високої достовірності від непрямих порівнянь. Окрім того, семаглутид має терапевтичну перевагу перед іншими включеними в аналіз препаратами (Gu et al., 2023).

У метааналізі 25 РКД, в яких порівнювали арГГП‑1 та іНЗКТГ‑2 із контрольними препаратами у дорослих пацієнтів із МАЖХП і ЦД 2-го типу або без нього, а також арГГП‑1 та з іНЗКТГ‑2, було показане значне зниження вісцерального жиру і рівнів ТГ (Yan et al., 2022). У систематичному огляді повідомлялося, що агоністи PPAR, такі як піоглітазон і ланіфібранор, та арГГП‑1 (переважно ліраглутид і семаглутид) покращували окремі гістологічні характеристики СГМД (стеатоз, балонування, часточкове запалення) або сприяли зникненню СГМД без погіршення фіброзу. Препарати іНЗКТГ‑2 (переважно емпагліфлозин і дапагліфлозин) зменшували вміст жиру в печінці на основі оцінки МРТ (Mantovani et al., 2022). Даних щодо ефекту використання пемафібрату на показники стеатозу печінки наразі немає. Потрібні прямі порівняльні дослідження для забезпечення більшої впевненості у прийнятті клінічних рішень.

Поєднання іНЗКТГ‑2 та арГГП‑1 в осіб із МАЖХП

Результати нещодавно проведеного дослідження щодо використання дулаглутиду протягом 12 місяців показали значне покращення рівнів ГГТ у сироватці крові та показників активності НАЖХП у хворих на ЦД 2-го типу (Katsuyama et al., 2023). Крім того, індекс FIB‑4 мав тенденцію до зниження з 1,74±1,33 до 1,62±1,10 у групі комбінованої терапії арГГП‑1 та іНЗКТГ‑2, тоді як у пацієнтів без лікування іНЗКТГ‑2 спостерігалося незначне підвищення індексу FIB‑4 – від 1,71±1,02 до 1,75±1,12. Поєднання іНЗКТГ‑2 та арГГП‑1 може бути перспективним терапевтичним варіантом для осіб із МАЖХП.

Комбінована терапія іНЗКТГ‑2 та пемафібратом при МАЖХП

Наразі доступні дані лише двох досліджень, у яких вивчали ефекти комбінованої терапії іНЗКТГ‑2 та пемафібрату. Одне було пілотним за участю лише семи пацієнтів із МАЖХП та ЦД 2-го типу, що отримували пемафібрат понад один рік після попередньої невдалої нормалізації рівнів АЛТ на тлі лікування іНЗКТГ‑2 (Shinozaki et al., 2023). Протягом року до початку застосування пемафібрату терапія суттєво не змінила печінкові ферменти. Усі хворі отримували препарат по 0,1 мг двічі на день. На тлі терапії пемафібратом сироваткові рівні ТГ, АСТ, АЛТ, ГГТ та ізомеру глікозильованого протеїну Mac‑2, який є маркером фіброзу печінки, значно покращилися.

Інше дослідження показало, що пемафібрат значно знижував рівні АСТ, АЛТ та ГГТ у сироватці крові, а також підвищував вміст альбуміну через 3, 6 та 12 місяців після початку лікування у 246 пацієнтів із гіпертригліцеридемією (Yanai et al., 2022). При вивченні ефективності комбінованої терапії пемафібратом та іНЗКТГ‑2 не було виявлено значущих відмінностей у змінах концентрації AЛT, ГГТ та альбуміну між групою пацієнтів, що отримували пемафібрат разом з іНЗКТГ‑2 (n=63), та тими, хто лікувався тільки пемафібратом (n=183). У хворих, які не застосовували іНЗКТГ‑2, не спостерігалося суттєвого поліпшення рівня AСT, тоді як у групі пемафібрату та іНЗКТГ‑2 відзначене значне покращення вмісту AСT через 3 та 12 місяців після початку терапії.

Зміна співвідношення АСТ/АЛТ до >1 вказує на наявність більш розвиненого фіброзу печінки (Angulo et al., 1999). Позитивний вплив комбінованої терапії пемафібратом та іНЗКТГ‑2 на зміну концентрації AСT може свідчити про те, що це є перспективним варіантом лікування МАЖХП.

Висновки

Автори статті звертають увагу на те, що розділи, присвячені хірургічним та фармакологічним втручанням, є неповними та охоплюють лише кілька обраних хірургічних підходів для лікування ожиріння та декілька затверджених препаратів для терапії ожиріння або ЦД 2-го типу. Тому не слід обмежуватися лише представленими в огляді методами та препаратами в лікуванні пацієнтів, які страждають на МАЖХП.

Дані щодо впливу терапевтичних втручань на МАЖХП підсумовано на рисунку 2. МАЖХП являє собою стан високого ризику розвитку як фіброзу печінки, так і АССЗ. Тому для лікування МАЖХП необхідне застосування стратегій, спрямованих на запобігання фіброзу печінки та АССЗ. Терапевтичні втручання, що знижують кардіометаболічні ризики, можуть бути корисними для поліпшення стану хворих на МАЖХП. Однак їх вплив на накопичення ліпідів, ліпопротеїнів та апопротеїнів у печінці, а також на жирову дегенерацію і фіброз печінки залишається недостатньо вивченим. Який саме ліпідний фактор є критичним для розвитку МАЖХП, також ще не з’ясовано. Ці питання потребують подальших досліджень у майбутньому.

Рис. 2. Вплив терапевтичних втручань на МАЖХП