25 вересня, 2021
Ефективність та безпека дапагліфлозину на тлі терапії серцевої недостатності
Серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) і пов’язані з нею ускладнення спричиняють погіршення якості життя хворих та зростання рівня смертності. У першому дослідженні ефекту інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу дапагліфлозину в профілактиці та лікуванні СНзнФВ (DAPA-HF) препарат зменшував симптоми у пацієнтів, знижував ризик госпіталізації та летальних наслідків через СН. Однак важливо розуміти, чи справді ці ефекти доповнювали переваги інших науково обґрунтованих методів лікування СНзнФВ. K.F. Docherty et al. провели ретроспективний аналіз клінічних наслідків у хворих, які отримували дапагліфлозин порівняно із плацебо на додаток до фонової медикаментозної та апаратної терапії. Отримані результати опубліковані у виданні European Heart Journal (2020; 41: 2379‑2392).
Оскільки у випробуванні DAPA-HF >90% із загальної кількості 4744 пацієнтів отримували блокатори ренінангіотензинової системи (РАС) та бета-блокатори (ББ) на вихідному рівні, K.F. Docherty et al. (2020) вивчали ефект дапагліфлозину, доданого до цих препаратів у вищій або нижчій дозі. Щодо інших методів терапії, зокрема антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), дигоксину та медичних пристроїв, автори аналізували результати залежно від того, чи проводили лікування на початку дослідження, чи ні. Також було оцінено ефект дапагліфлозину в пацієнтів залежно від комбінацій отримуваних препаратів.
Матеріали й методи дослідження
Дизайн дослідження та критерії включення/виключення
DAPA-HF – це проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, що включало хворих на СНзнФВ із 410 медичних установ у 20 країнах, в якому оцінювали ефективність та безпеку дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу порівняно із плацебо на додачу до стандартного лікування. Всі пацієнти дали письмову інформовану згоду на участь.
Критеріями включення відповідали чоловіки та жінки віком >18 років, які:
- мали СН II‑IV функціонального класу (ФК) за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA);
- мали ФВ ЛШ ≤40%;
- знаходилися на оптимальній фармакологічній та апаратній терапії з приводу СНзнФВ згідно з локальними рекомендаціями.
Пацієнти отримували лікування інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), або інгібітором рецепторів ангіотензину й неприлізину (ARNI) сакубітрилом/валсартаном та ББ, а також АМР у рекомендованих дозах за відсутності протипоказань або непереносимості. Учасники також мали концентрацію N-кінцевого пропептиду натрійуретичного гормону B-типу (NT-proBNP) ≥600 пг/мл (≥400 пг/мл, якщо їх госпіталізували через СН протягом попередніх 12 місяців). В осіб із фібриляцією (ФП) або тріпотінням передсердь рівень NT-proBNP мав становити ≥1900 пг/мл незалежно від госпіталізацій із приводу СН в анамнезі.
Ключові критерії виключення: симптоми гіпотонії або систолічний артеріальний тиск (САТ) <95 мм рт. ст., розрахункова швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м2 (чи швидке погіршення функції нирок), цукровий діабет 1-го типу або інший клінічний стан, який міг перешкоджати участі пацієнта у дослідженні чи значно обмежити тривалість життя.
Клінічні наслідки
Первинна комбінована кінцева точка включала епізоди погіршення СН та випадки серцево-судинної (СС) смерті. Під епізодом погіршення СН мали на увазі незаплановану госпіталізацію або терміновий візит із проведенням внутрішньовенної терапії СН. Вторинні кінцеві точки включали комбінацію випадків госпіталізації з приводу СН або СС-смерті. Летальність від усіх причин була заздалегідь визначеною вторинною кінцевою точкою. Автори проаналізували вплив дапагліфлозину порівняно із плацебо на первинний сукупний результат та окремий компонент СС-смерті.
Підгрупи фонового лікування
У ретроспективному аналізі K.F. Docherty et al. (2020) порівнювали ефект дапагліфлозину та плацебо у підгрупах, які включали щонайменше 200 осіб, котрим було призначено інші фонові фармакологічні методи терапії та апаратне лікування. Хворі отримували діуретики, глікозид наперстянки (далі – дигоксин), АМР, сакубітрил/валсартан, івабрадин, імплантований кардіовертер-дефібрилятор (ІКД) або серцеву ресинхронізаційну терапію (СРТ) + дефібрилятор, а також СРТ (СРТ + пейсмейкер чи CРT + дефібрилятор).
Оскільки пацієнтів, які не приймали ББ або блокатор РАС, було небагато, автори проаналізували ефект досліджуваного препарату відповідно до дози на вихідному рівні, визначеній як ≥50 та <50% від цільової. Крім того, було розглянуто ефект лікування у пацієнтів, які отримували ≥50 і <50% від цільової дози АМР.
Цільові добові дози для ББ були взяті з чинних рекомендацій та включали: 50 мг карведилолу, 10 мг бісопрололу, по 200 мг метопрололу сукцинату та метопрололу тартрату і 10 мг небівололу (Yancy et al., 2013; Ponikowski et al., 2016). Хворих (n=85) на інших ББ класифікували як таких, що приймали <50% від цільової дози. Цільовими добовими дозами для іАПФ та БРА були 150 мг каптоприлу, 40 мг еналаприлу, 40 мг фозиноприлу, 35 мг лізиноприлу, 16 мг периндоприлу, 40 мг квінаприлу, 10 мг раміприлу, 4 мг трандолаприлу, 32 мг кандесартану, 150 мг лозартану, 320 мг валсартану, 300 мг ірбесартану. Пацієнтів (n=315) на інших іАПФ/БРА класифікували як таких, що приймали <50% від цільової дози. Цільові дози для АМР визначали як 50 мг/добу еплеренону або спіронолактону.
Статистичний аналіз
Базові характеристики між групами порівнювали за допомогою критерію Крускала – Волліса для безперервних змінних та критерію хі-квадрат – для категоріальних. Вплив дапагліфлозину порівняно із плацебо на кожний результат вивчали з використанням відносного ризику (ВР) та 95% довірчого інтервалу (ДІ), отриманих із моделей пропорційних ризиків Кокса, що були стратифіковані відповідно до діабетичного статусу та скореговані з огляду на госпіталізації з приводу СН в анамнезі та медикаментозні призначення у групі лікування.
Також ефект дапагліфлозину порівняно із плацебо на частку пацієнтів у вигляді показника відношення шансів (ВШ) розглядали як клінічно значуще (≥5 балів) поліпшення або погіршення загального бала за шкалою оцінки симптомів KCCQ-TSS на 8-му місяці після рандомізації (Kosiborod et al., 2020). Несприятливі явища реєстрували у пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу дапагліфлозину чи плацебо.
Всі аналізи проводили із застосуванням Stata, версії 16 (Колледж-Стейшн, Техас, США) та SAS, версії 9.4 (Інститут SAS, Кері, Північна Кароліна, США). Значення р<0,05 вважали статистично значущими.
Результати дослідження
Характеристики пацієнтів відповідно до фонової терапії
Більшість учасників DAPA-HF отримували діуретик (84%), блокатор РАС (94%) та ББ (96%). З-поміж 3952 пацієнтів на терапії блокатором РАС 38% приймали ≥50% рекомендованої цільової дози. Серед 4558 осіб на лікуванні ББ 52% застосовували ≥50% цільової дози відповідно до поточних настанов. Загалом 71% хворих отримували АМР, 19% – дигоксин, 26% було встановлено дефібрилятор, а 7% – пристрій СРТ. Більшість пацієнтів (96%) лікувалися принаймні двома іАПФ/БРА/ARNI, ББ та/або АМР, при цьому 65% приймали препарати всіх трьох класів.
Порівняно із загальною популяцією DAPA-HF пацієнти, які отримували дигоксин, мали нижчий показник ФВ ЛШ та при зіставленні з іншими підгрупами лікування – найгірші ФК за NYHA, найвиразніші симптоми згідно з KCCQ-TSS, найбільшу концентрацію NT-proBNP та найвищу частоту попередніх госпіталізацій із приводу СН та ФП. Не враховуючи пацієнтів із ФП, подібні тенденції спостерігались у хворих, які приймали діуретики та АМР, в яких також було відзначено гіршу функцію нирок, ніж у загальній популяції DAPA-HF.
У пацієнтів, що отримували сакубітрил/валсартан, частіше встановлювали імплантований пристрій (ІКД та/або СРТ), до того ж у них було зафіксовано нижчі середні ФВ ЛШ та NT-proBNP, ніж у загальній когорті. Учасники на лікуванні івабрадином з меншою імовірністю приймали ББ або мали ФП, ніж загальна популяція DAPA-HF.
У пацієнтів, які отримували ≥50% від цільової дози блокатора РАС, спостерігалися вищий рівень САТ і нижчі середні показники NT-proBNP та KCCQ-TSS, ніж у загальній популяції DAPA-HF. За виключенням меншого бала KCCQ-TSS, між хворими, які приймали ≥50% від цільової дози ББ, не було значущих відмінностей порівняно із загальною когортою дослідження.
Серед учасників зі встановленим пристроєм було менше жінок (особливо з ІКД), до того ж вони зазвичай були старшого віку, ніж у загальній популяції DAPA-HF. Також ці пацієнти мали гіршу оцінку за KCCQ-TSS і нижчу ФВ ЛШ. У пацієнтів на СРТ було відзначено середній рівень NT-proBNP, погіршення функції нирок, і вони частіше були госпіталізовані з приводу СН порівняно із загальною когортою.
Ефект дапагліфлозину на тлі фонової терапії
Показники ВР щодо ефекту дапагліфлозину порівняно із плацебо на первинну комбіновану кінцеву точку та СС-смерть на тлі фонової терапії підсумовані у таблицях 1 і 2 відповідно. Переваги дапагліфлозину порівняно із плацебо були незмінними у всіх підгрупах лікування, зокрема діуретиком, дигоксином, АМР, сакубітрилом/валсартаном, івабрадином та зі встановленими пристроями (ІКД чи СРТ), без значної фармакологічної взаємодії між групами щодо первинної комбінованої кінцевої точки чи СС-смерті.
При вивченні ефекту дапагліфлозину порівняно із плацебо залежно від фонової терапії іАПФ/БРА, ББ та АМР був показаний зіставний вплив дапагліфлозину та плацебо у пацієнтів, які отримували ≥50% від цільової дози зазначених препаратів порівняно з такими на нижчій дозі (табл. 1, 2).
Ефект дапагліфлозину на тлі фонового комбінованого лікування
Показники ВР при застосуванні дапагліфлозину порівняно із плацебо щодо СС-смерті та первинну комбіновану кінцеву точку на тлі різної фонової комбінованої терапії узагальнено у таблицях 2 і 3 відповідно. Було відзначено незмінний сприятливий ефект дапагліфлозину незалежно від того, чи отримували пацієнти комбінацію блокатора РАС, ББ та АМР, чи не застосовували всі три методи лікування на вихідному рівні. Ані комбінація ІКД та ≥50% від цільової дози блокатора РАС чи ББ, ані поєднання АМР і ≥50% від цільової дози блокатора РАС або ББ не впливали на відповідь хворих на дапагліфлозин (табл. 2, 3).
Незначна частка пацієнтів (7%) на початковому етапі отримувала чотирикомпонентну терапію дапагліфлозином, сакубітрилом/валсартаном, ББ та АМР. Користь дапагліфлозину в цій підгрупі була незмінною без суттєвої медикаментозної взаємодії порівняно з учасниками, які не отримували такого лікування.
Вплив дапагліфлозину на інші клінічні показники
Що стосується ефекту дапагліфлозину на частоту та тяжкість симптомів залежно від фонової терапії, значно більша частка хворих на дапагліфлозині порівняно із плацебо повідомила про поліпшення стану (на ≥5 балів) згідно з KCCQ-TSS через вісім місяців після рандомізації та значно менша – про погіршення (на ≥5 балів). Цей ефект був стійким у всіх підгрупах фонової терапії.
При вивченні впливу дапагліфлозину порівняно із плацебо на зміну САТ та сироваткового креатиніну на тлі фонової терапії було виявлено, що дапагліфлозин знижував САТ через вісім місяців із часу рандомізації, без суттєвої зміни ефекту залежно від фонового лікування. Незначне збільшення вмісту креатиніну в сироватці крові, яке спостерігалося при застосуванні дапагліфлозину порівняно із плацебо через вісім місяців, було зіставним в аналізованих підгрупах.
У пацієнтів, які отримували діуретик, несприятливі явища, пов’язані зі зменшенням об’єму циркулюючої крові, частіше виникали при застосуванні дапагліфлозину порівняно із плацебо. Подібна картина спостерігалась у пацієнтів, які отримували ≥50% від цільової дози АМР, комбінації блокаторів РАС, ББ та АМР та поєднання ≥50% від цільової дози блокаторів РАС і ББ.
Побічні реакції з боку нирок були менш поширеними при застосуванні дапагліфлозину порівняно із плацебо без різниці між хворими, які отримували чи не отримували діуретик на початковому етапі. У пацієнтів, які приймали ≥50% від цільової дози блокатора РАС, частіше мали місце ниркові побічні ефекти при використанні дапагліфлозину порівняно із плацебо, ніж серед тих, хто отримував <50% від цільової дози. При цьому аналогічну картину було відзначено у хворих, що перебували на комбінованій терапії, яка включала ≥50% від цільової дози блокатора РАС.
Обговорення
За наявними даними, нові методи лікування покращують клінічні наслідки в осіб із СНзнФВ, але постає запитання, чи дійсно користь від них є більшою порівняно із традиційною терапією. Як відомо, трьома основними фармакологічними варіантами лікування СНзнФВ є блокатори РАС (іАПФ/БРА), ББ та АМР, кожний з яких знижує госпіталізацію та смертність серед хворих, зокрема при комбінації ББ та АМР із блокатором РАС, а АМР – із ББ (Packer et al., 2001; Flather et al., 2005; Zannad et al., 2011).
За останнє десятиліття три нові медикаментозні підходи продемонстрували додаткові переваги при їх додаванні до зазначених основних методів терапії: інгібітор синусового вузла івабрадин, інгібітор неприлізину сакубітрил та інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу дапагліфлозин (McMurray et al., 2010, 2019; Swedberg et al., 2010). K.F. Docherty et al. (2020) довели, що дапагліфлозин не тільки поліпшував клінічні результати при поєднанні із блокаторами РАС, ББ та АМР, але й показав стабільну користь незалежно від того, чи включала фонова терапія івабрадин або сакубітрил/валсартан, чи ні.
Окрім того, було показано, що жоден із вказаних препаратів не погіршував відповідь пацієнтів на терапію дапагліфлозином. Це підтверджує той факт, що інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу відбувається незалежним чином та доповнює інші методи лікування СНзнФВ.
Спершу ці ліки вважалися ефективними лише щодо зниження рівня глюкози в межах терапії цукрового діабету 2-го типу. Однак висновки, отримані у дослідженні DAPA-HF, свідчать, що користь дапагліфлозину спостерігалася як у пацієнтів із цукровим діабетом, так і без нього, відповідно, не залежить від його глюкозознижуючого ефекту (McMurray et al., 2019).
Окрім того, були запропоновані різні теорії щодо механізмів дії дапагліфлозину, зокрема діуретичного ефекту, збільшення ниркової секреції еритропоетину, зменшення фіброзу міокарда, разом із потенційним впливом на периферичну судинну систему, транспортери іонів, адипокіни та активність симпатичної нервової системи (Verma, McMurray, 2018). Також автори вивчали ефективність дапагліфлозину відповідно до доз блокаторів РАС, ББ та АМР як фонового лікування. Було виявлено стабільну користь дапагліфлозину незалежно від того, чи приймали пацієнти зазначені препарати у вищих (≥50% від цільової дози) чи нижчих (<50%) дозуваннях.
Апаратна терапія відіграє важливу роль у лікуванні СНзнФВ, але дослідження, проведені у реальних умовах, вказують на недостатнє використання медичних пристроїв у клінічній практиці (Marzec et al., 2017; Schrage et al., 2019). При аналізі ефекту дапагліфлозину в осіб з ІКД та СРТ K.F. Docherty et al. (2020) виявили стійкі переваги для хворих обох підгруп, до того ж не було впливу фонової апаратної терапії щодо зміни відповіді пацієнтів на дапагліфлозин.
Серед іншого, автори вивчали ефект дапагліфлозину на додаток до лікування, що включало дигоксин. Адже, за даними масштабного рандомізованого дослідження, дигоксин знижував частоту госпіталізації при поєднанні з іАПФ у хворих на СНзнФВ (Digitalis Investigation Group, 1997). Знову ж таки, дапагліфлозин показав стійкий ефект незалежно від того, чи включала фонова терапія дигоксин чи ні.
Висновки
K.F. Docherty et al. (2020) провели ретроспективний аналіз ефекту дапагліфлозину на тлі лікування такими препаратами, як діуретик, дигоксин, АМР, сакубітрил/валсартан, івабрадин, а також апаратної терапії ІКД та СРТ. Окрім того, було вивчено вплив дапагліфлозину залежно від дози іАПФ/БРА, ББ та АМР (≥50 та <50% від цільової). До того ж автори проаналізували первинну комбіновану кінцеву точку, що складалася з погіршення СН та СС-смерті.
Було виявлено, що додавання дапагліфлозину до стандартних наявних схем лікування СН може значно поліпшити прогноз пацієнтів із СНзнФВ за впливом на первинну комбіновану кінцеву точку і СС-смерть. Додавання дапагліфлозину можна здійснювати на будь-якому етапі: як у хворих, що отримують лише ББ/іАПФ, так і ББ/іАПФ + АМР + ARNI.
Таким чином, були встановлені стійкі переваги дапагліфлозину порівняно із плацебо щодо покращення прогнозу в пацієнтів із СНзнФВ незалежно від фонової медикаментозної та апаратної терапії. Результати дослідження свідчать про те, що ефекти дапагліфлозину доповнюють і підсилюють отримані при застосуванні стандартних методів лікування СНзнФВ.
Підготувала Олена Коробка
