29 листопада, 2021

Лікування серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду: переваги інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу

За матеріалами ХХІІ Національного конгресу кардіологів України (23‑24 вересня 2021 року, м. Київ)

Нещодавно отримані наукові дані стали історичним переворотом у лікуванні хворих на серцеву недостатність (СН): інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) включені в оновлені европейські рекомендації щодо ведення пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ).

Сучасне лікування хронічної СН: ключові положення оновлених європейських рекомендацій

Завідувач відділу серцевої недостатності ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н., професор Леонід Георгійович Воронков зазначив, що цьогоріч з’явилися нові рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC) щодо діагностики та лікування гострої та хронічної СН. Вони є ґрунтовними та логічно витікають із попереднього клінічного досвіду й фундаментальних досліджень (McDonagh et al., 2021). Також відбулося оновлення узгодженого рішення експертів Американської колегії кардіологів (АСС) з оптимізації терапії СН, зокрема надано відповіді на 10 основних запитань, що стосуються СНзнФВ (Maddox et al., 2021).

У разі підозри на СН слід визначити фактори ризику, оцінити симптоми/ознаки, зміни на електрокардіограмі, а також рівень натрійуретичних пептидів: N-кінцевого натрійуретичного пептиду типу В (NT-proBNP) або натрійуретичного пептиду типу В (BNP). При вмісті NT-proBNP більш ніж 125 пг/мл чи BNP більш ніж 35 пг/мл існує ймовірність СН. Натомість, якщо концентрація натрійуретичних пептидів менша від зазначеної, слід розглянути інший діагноз.

Якщо підозра на СН залишається (рівні натрійуретичних пептидів перевищують вищенаведені), наступним кроком є проведення ехокардіографії. У разі наявності патологічних ознак визначають фенотип СН за ФВ:

при ФВ менш ніж 40% йдеться про СНзнФВ;
при 41‑49% має місце СН із помірно зниженою ФВ (СНпзФВ);
при 50% та більше спостерігається СН зі збереженою ФВ (СНзбФВ).

Своєю чергою після визначення фенотипу СН уточнюють її етіологію та розпочинають лікування.

СНзнФВ являє собою саме той фенотип СН, коли хворих необхідно лікувати за стандартами, що доповнюються кожні декілька років. Лікарськими засобами, рекомендованими пацієнтам зі зниженою ФВ лівого шлуночка (ЛШ), є:

інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ; І, А) або сакубітрил/валсартан (доцільно заміняти іАПФ) (І, В);
β-блокатори (ББ; І, А);
антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР; І, А);
іНЗКТГ-2 дапагліфлозин та емпагліфлозин (І, А).

Отже, звертає увагу поява в останній настанові нових препаратів – дапагліфлозину та емпагліфлозину, додавання яких до сучасної терапії хронічної СН (іАПФ/сакубітрил/валсартан + ББ + АМР) дозволяє суттєво знизити показники серцево-судинної (СС) смертності та частоту госпіталізації з приводу СН (McMurray et al., 2019; Packer et al., 2020).

Зокрема, у дослідженні EMPEROR-Reduced було продемонстровано, що емпагліфлозин знижував ризик СС-смерті або госпіталізації з приводу СН на 25% (Packer et al., 2020).

Фармакологічними засобами другої лінії, що показані окремим пацієнтам зі зниженою ФВ ЛШ, які залишаються симптомними на терапії препаратами першої лінії, є блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА; І, В), інгібітори Іf-каналів (івабрадин) (ІІа, В), стимулятор рецепторів розчинної гуанілатциклази (ІІb, B), гідралазин / ізосорбіду динітрат (ІІа/ІІb, B) і дигоксин (IIb, B).

За словами спікера, алгоритм лікування хронічної СНзнФВ передбачає якомога раннє призначення іАПФ або сакубітрилу/валсартану, ББ, АМР, дапагліфлозину або емпагліфлозину, а також петльового діуретика (за умов затримки рідини) (клас І). Якщо ФВ становить ≤35%, а ширина комплексу QRS ≥130 мс, рекомендовано імплантацію кардіоресинхронізуючого пристрою із супутньою функцією дефібрилятора (CRT-D). Натомість при ФВ ≤35% та ширині комплексу QRS ˂130 мс доцільним є встановлення імплантованого кардіовертера (IСD). Коли ж симптоматика СН зберігається, слід призначати препарати класу ІІ (ESC, 2021).

Препаратами, що можуть бути розглянуті для лікування осіб із СНпзФВ, є іАПФ, БРА, ББ, АМР та сакубітрил/валсартан (для усіх ІІb, C).
Рекомендації стосовно лікування пацієнтів із СНзбФВ не зазнали змін. Як і раніше, доцільними є скринінг/терапія етіологічної причини СН і супутніх серцево-судинних та інших станів (І, С).

Діуретики показані пацієнтам з ознаками затримки рідини незалежно від фенотипу СН з метою зменшення симптомів/ознак СН (І, С).

Окремим актуальним питанням є необхідність забезпечення якомога більш раннього призначення усіх компонентів фармакологічної «квадротерапії» при хронічній СНзнФВ. Так, за даними останнього метааналізу, якщо пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ лікувати без нейрогуморальних антагоністів, упродовж 1 року смертність становить 17%, якщо хворих лікувати лише іАПФ + ББ – смертність протягом 1 року складає 9,4%, якщо пацієнтів лікувати потрійною терапією іАПФ + ББ + АМР – смертність за цей період становить 7%, якщо хворих лікувати потрійною терапією сакубітрилом/валсартаном + ББ + АМР – смертність протягом 1 року становить 5,6%, якщо ж пацієнтів лікувати чотирикомпонентною терапевтичною схемою сакубітрилом/валсартаном + ББ + АМР + іНЗКТГ-2 – смертність за 1 рік становить 4,7% (Miller et al., 2021).

Таким чином, застосування «квадротерапії» дозволяє подовжити тривалість життя пацієнтів із СНзнФВ приблизно у 4 рази. Одним з актуальних запропонованих алгоритмів схеми «квадротерапії», який враховує ризик настання побічних ефектів препаратів, є наступний:

І етап: призначити ББ (знижують ризик раптової смерті) та іНЗКТГ-2 (зменшують імовірність госпіталізації з приводу СН та здатні пом’якшувати короткостроковий ризик погіршення перебігу СН, що може виникнути на початку терапії ББ) – протягом 1‑2 тижнів.
ІІ етап: додати інгібітор рецепторів ангіотензину і неприлізину (ІРАН), якщо систолічний артеріальний тиск >100 мм рт. ст. (перш ніж перейти на ІРАН, оцінити переносимість на тлі застосування ІРАН щодо розвитку гіпотензії) – протягом 1‑2 тижнів.
ІІІ етап: додати АМР, якщо рівень калію у сироватці крові є нормальним та немає тяжкого порушення функції нирок.

Усі три етапи реалізують протягом 4 тижнів. Після цього необхідно збільшувати дози нейрогуморальних антагоністів для досягнення цільових. іНЗКТГ-2 емпагліфлозин можна призначати одразу в дозі 10 мг/добу, оскільки він не потребує титрування.

Зміна парадигми у веденні хворих на СН: нова терапія першої лінії

Керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України, член-кореспондент НАМН України, д. мед. н., професор Олександр Миколайович Пархоменко зазначив, що терапія СН на даний час залишається неоптимізованою незважаючи на поточні настанови. Так, 39,1% пацієнтів не отримують іАПФ/БРА, 86,1% – ІРАН, 65,9% – АМР, 32,9% – ББ, 26,2% – іАПФ/БРА/ІРАН (Greene et al., 2018). Ситуацію ускладнює також той факт, що хворий має перебувати у стаціонарі не більше ніж 9 днів. Натомість у стаціонарі для нестабільних пацієнтів, які нещодавно перенесли декомпенсацію і мають підвищені ризики, є можливість призначати всі препарати під контролем функції нирок, артеріального тиску та, зокрема, оцінити безпеку терапії.

СН має широкий спектр клінічних наслідків, включно з ураженням нирок. При цьому варіантів лікування, які б забезпечували достатній захист нирок в осіб із СН, до цього часу не було.

Із цього приводу певний інтерес представляють результати подвійного сліпого дослідження EMPEROR-Reduced, у якому 3730 пацієнтів із СН II, III чи IV ФК та ФВ ≤40% розподілили для приймання емпагліфлозину (10 мг/добу) або плацебо на додаток до рекомендованої терапії. Клінічними наслідками були:

первинна кінцева точка, що передбачала час до першої події підтвердженої СС-смерті або гострої СН;
вторинні кінцеві точки, які включали першу та повторні події підтвердженої гострої СН і нахил розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ), що є показником функції нирок у довгостроковій перспективі.

Ефект емпагліфлозину на первину кінцеву точку був стійким у хворих незалежно від наявності або відсутності ЦД.

Окрім того, загальна кількість госпіталізацій із приводу СН була меншою на тлі застосування емпагліфлозину на 30% порівняно із плацебо.

Що стосується ренальних наслідків, річна швидкість зниження рШКФ була повільнішою у групі емпагліфлозину порівняно із плацебо (-0,55 vs -2,28 мл/хв/1,73 м²; р<0,001). Кількість серйозних ускладнень, як-от термінальна стадія хвороби нирок або стійке суттєве зниження рШКФ, вдалося зменшити на 50% у хворих на лікуванні емпагліфлозином.

Отже, було зроблено висновок, що серед пацієнтів, які отримували рекомендовану терапію СН, хворі групи емпагліфлозину мали нижчий ризик СС-смерті або госпіталізації з приводу СН, ніж при використанні плацебо, незалежно від наявності або відсутності ЦД (Packer et al., 2020).

Для оригінального препарату емпагліфлозин (Джардінс^®) в Україні 11.08.2021 р. зареєстроване нове показання для застосування: Джардінс^® показаний для лікування дорослих пацієнтів із симптоматичною хронічною СНзнФВ та може використовуватися у хворих із рШКФ >20 мл/хв/1,73 м².

При цьому, як підсумував О.М. Пархоменко, завжди варто усвідомлювати, що успіх лікування залежить не тільки від терапії, але й своєчасного її призначення.

Переваги іНЗКТГ-2 для хворих на СНзнФВ: практичні питання інтродукції терапії

Професорка кафедри внутрішньої медицини 3 Дніпровського державного медичного університету, д. мед. н. Олена Акіндинівна Коваль озвучила актуальне запитання: як діяти, і що саме важливо для оптимальної фармакотерапії хронічної СН? За її словами, насамперед слід уникати інерції, бездіяльності та «стабільної» СН. До того ж варто пам’ятати, що СН вбиває майже як рак, якщо її адекватно не лікувати. При цьому час відіграє критичну, часто вирішальну роль, оскільки своєчасна терапія зберігає життя і запобігає розвитку ускладнень.

Окрім доказової бази, для впровадження лікування мають значення переносимість препарату, доступність, вартість, а також уподобання хворого/лікаря. Це впливає на кінцевий вибір терапії, режим дозування, послідовність лікування (Lam, Butler, 2020).

Відповідно до оновлених рекомендацій як АСС, так і ESC 2021 р. стосовно включення іНЗКТГ-2 у лікування СНзнФВ незалежно від наявності ЦД передбачено, що емпагліфлозин можна одразу додавати до іАПФ/АРА, антагоністів альдостерону (АА) та ІРАН.

Слід зазначити, що у той час як іАПФ призначають без попередніх клінічних умов, при застосуванні ББ важливою є стабільність стану хворих. Також раннє призначення емпагліфлозину дозволяє збільшити користь від терапії АА та ІРАН.

Основні клінічні сценарії є такими:

Хворий отримує лише діуретик: емпагліфлозин можна призначати одразу, оскільки ризик подальшого критичного зменшення об’єму циркулюючої крові відсутній, знижується об’єм інтерстиціальної рідини, тож ефективність діуретика не зменшується (за даними дослідження EMPEROR-Reduced).
Пацієнт отримує комбіноване лікування іАПФ + діуретик: емплагліфлозин можна призначати одразу, оскільки немає ризику додаткової значної гіпотензії (за даними дослідження EMPEROR-Reduced).
Хворий отримує потрійну комбінацію іАПФ + діуретик + ББ: емпагліфлозин можна призначати одразу; за рахунок швидкої дії препарату та підвищення якості життя пацієнтів доступна подальша титрація ББ до цільових доз (зазвичай 2/3 хворих їх не досягають).

У дослідженні EMPEROR-Reduced емпагліфлозин (Джардінс^®) не призводив до зростання частоти симптоматичної гіпотензії навіть у пацієнтів із високим ризиком. Окрім того, було встановлено, що на відміну від АМР, а також петльових та тіазидних діуретиків препарат не спричиняв дисбалансу електролітів. Джардінс^® має одноразовий режим дозування: 1 таблетка на добу без необхідності титрування або підбору дози.

Рідші клінічні сценарії передбачають наступне:

хворий отримує іАПФ + діуретик + ББ + АА: можна одразу ж призначати емпагліфлозин, який допомагає утримати терапію АА;
пацієнт отримує ІРАН + діуретик + ББ + АА: можна одразу призначати емпагліфлозин.

Окрім того, було показано, що серед пацієнтів, які приймали АА на вихідному рівні, хворі групи емпагліфлозину на 22% рідше, ніж на тлі плацебо припиняли лікування АА після рандомізації. Загалом використання АА не впливало на ефект емпагліфлозину щодо зниження несприятливих наслідків СН та попереджання ренальних ускладнень, при цьому лікування емпагліфлозином було пов’язане із меншою часткою відміни АА (Parker et al., 2021).

Також встановлено, що супутнє використання емпагліфлозину із сакубітрилом/валсартаном (ІРАН) сприяє зниженню ризику СС-смерті та госпіталізації з приводу СН, уповільнює зниження рШКФ та не погіршує переносимість лікування.

Згідно з новими рекомендаціями щодо потреби одночасного переходу з іАПФ на ІРАН та призначення іНЗКТГ-2, це можливо за відсутності у пацієнта гіпотензії. Якщо хворий страждає на гіпотензію, слід діяти послідовно. Однак для реалізації повного позитивного ефекту ІРАН необхідне досягнення цільових доз. Своєю чергою емпагліфлозин не потребує титрування, до того ж сприятлива дія препарату розпочинається дуже швидко.

Також порівняльний аналіз даних EMPEROR-Reduced у хворих на СН із/без ЦД переконливо продемонстрував, що емпагліфлозин:

уповільнює прогресування зниження функції нирок у пацієнтів із/без ЦД, а також виникнення термінальної стадії захворювання нирок або стійкого виразного зниження рШКФ;
подовжує час до первинної госпіталізації з приводу СН або СС-смерті, знижує загальну частоту первинної та вторинної госпіталізації через СН;
зменшує вміст натрійуретичного пептиду.

Професорка О.А. Коваль підкреслила, що, незважаючи на прийнятну в повсякденній практиці схему призначення іНЗКТГ-2, зокрема емпагліфлозину в лікуванні СНзнФВ, а також малу кількість побічних ефектів, рекомендовано:

детально розпитати пацієнта щодо сечокам’яної хвороби в анамнезі (не рідкість в осіб із високими метаболічними ризиками);
оцінити останні показники аналізу сечі (якщо є можливість – зіставити в динаміці);
проводити додаткові гігієнічні процедури та термічну обробку білизни (у перші тижні після призначення іНЗКТГ-2).

Запитання та відповіді

? Якщо у хворого без ЦД у процесі лікування емпагліфлозином відбулося зростання ФВ від 23 до 45%, формально за інструкцією його слід відмінити. Як краще вчинити у цій ситуації: припинити чи продовжити терапію?

Л.Г. Воронков: В інструкції та рекомендаціях йдеться про призначення лікарського засобу, але не про продовження його застосування у разі зміни стану хворого, зокрема збільшення ФВ. Натомість, якщо пацієнту допомогло лікування, варто його продовжувати, за виключенням випадків, коли наявний дифузний міокардит: наприклад, якщо ФВ зросла із 30 до 50%, можна розглянути відміну препарату.

? Пацієнт отримує іНЗКТГ-2, ІРАН, ББ, АМР, а також діуретик. На тлі призначеної терапії ФВ ЛШ підвищилася, то ж чи варто далі приймати діуретик?

Л.Г. Воронков: Діуретики – це засоби симптоматичної терапії, які застосовують за потреби. Отже, слід виходити з основної тези: за підтримувальної терапії (в амбулаторних умовах) використовувати пероральний діуретик у мінімальній дозі щоденно, що забезпечує перебування пацієнта в еуволемічному стані.

Зокрема, у даній ситуації необхідно оцінити стан хворого, орієнтуючись на його симптоми, і вже залежно від цього лікар сам, на свій розсуд, приймає рішення. Якщо пацієнт має сприятливі клінічні показники, та спостерігається підвищення ФВ, для нього можна рекомендувати режим прийому діуретика через день. Після цього через 2‑3 тижні слід скорегувати терапію або залишити попереднє призначення з огляду на конкретну ситуацію.

Підготувала Олександра Демецька

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (78) 2021 р.