29 вересня, 2023
Правильний вибір оптимального засобу – запорука ефективної терапії мікозів шкіри
Грибкові захворювання шкіри – серйозна та глобальна проблема для охорони здоров’я; майже 1 млрд людей у світі страждають на поверхневі грибкові інфекції шкіри та її придатків. Неінвазивний кандидоз і дерматофітія у 2019 р. склали ≈⅓ загального економічного тягаря США, включаючи як прямі, так і непрямі витрати [2, 6]. Дерматофітії – одні з найпоширеніших інфекцій, які спостерігаються в клінічній практиці. У структурі інфекційних дерматозів питома вага дерматофітій сягає 37-40%, у деяких географічних регіонах – 40-60% [13, 19]. Ще однією з поширених поверхневих грибкових інфекцій шкіри є висівкоподібний (різнокольоровий) лишай, обумовлений Malassezia spp. [6]. Різні фактори, наприклад вік, стать, клімат, соціально-економічний рівень і культурні звички, сприяють виникненню мікозів шкіри.
У XXI ст. основні агенти, відповідальні за мікотичне ураження шкіри, – Trichophyton spp. Саме Trichophyton rubrum став домінувальним збудником у всьому світі, уразивши Європу, Південну Америку, Азію та Африку [3]. Збільшення кількості хворих на дерматофітії безпосередньо пов’язано із частими рецидивами захворювання за недотримання схем лікування, доступністю топічних кортикостероїдів, антибіотиків, частим призначенням імуносупресивних лікарських засобів, недостатністю заходів профілактики й активного виявлення хворих, реінвазією. Дерматофітія вважається нетяжкою інфекцією, однак є заразною і спричиняє значні порушення якості життя пацієнтів через свербіж, печіння, депресію, стигматизацію, можливу асоціацію з екземою чи бактеріальною інфекцією.
Сучасні принципи терапії поверхневих мікозів шкіри повинні бути спрямовані на якнайшвидше видалення патогенного гриба з ураженої зони (шкіра, нігті, волосся), а також (за можливості) усунення сприятливих факторів (підвищена пітливість, травматизація, супутні захворювання тощо). Етіотропна терапія – єдиний правильний та ефективний підхід до лікування мікозів шкіри з використанням зовнішніх чи системних засобів. Залежно від хімічної структури протигрибкові засоби розподіляються на декілька груп (азоли, полієнові антибіотики, аліламіни тощо); відрізняються за спектром активності й особливостями клінічного застосування. Кількість протигрибкових препаратів, що використовуються в сучасній лікувальній практиці, постійно збільшується. Широка доступність протимікробних засобів за останнє десятиліття зумовила підвищений ризик розвитку резистентних штамів через неналежне лікування. Згідно з даними епідеміологічного дослідження, проведеного у 23 країнах Європи, фіксують зростання клінічної та/або мікологічно підтвердженої стійкості T. rubrum, Microsporum canis і T. mentagrophytes, а також T. tonsurans, M. audouinii, T. interdigitale, T. verrucosum, T. violaceum до антифунгальних засобів, особливо тербінафіну [19].
Пріоритети вибору препаратів для лікування поверхневих мікозів шкіри в різних країнах базуються на клінічних рекомендаціях, розроблених як офіційні документи національними товариствами дерматовенерологів. Схеми лікування дерматофітій та висівкоподібного лишаю представлено в посібниках для лікарів, протоколах ведення хворих тощо. Незважаючи на все більшу поширеність дерматофітії у всьому світі, особливо тропіках, настанови з лікування мікозів шкіри потребують оновлення. В 1996 р. Американською академією дерматології складено настанови щодо менеджменту мікозів шкіри та великих складок [9], у 2014 р. – рекомендації Британської асоціації дерматологів, які здебільшого зосереджуються на мікозі волосистої частини голови та оніхомікозі [1, 10]. У Кокранівському огляді [23] щодо місцевого лікування мікозу шкіри та великих складок зазначено, що більшість досліджень імідазолів І покоління проведено >20 років тому і складно оцінюється, однак зроблено висновок про зіставну ефективність азолів і аліламінів з погляду клінічного та мікологічного виліковування. В усіх клінічних рекомендаціях із лікування місцеві препарати залишаються основними в терапії мікозу гладенької шкіри, стоп та інших локалізацій, застосування системних антимікотиків виправдане при поширених формах інфекції.
Згідно з настановами на засадах доказової медицини DUODECIM 00267 з лікування дерматомікозів [14], рекомендованих в Україні, місцево слід застосовувати тербінафін, ністатин і натаміцин, азоли (клотримазол, еконазол, міконазол, тіоконазол, кетоконазол), аморолфін (лак для нігтів), системно – тербінафін, ітраконазол і флуконазол. У настановах йдеться про відсутність суттєвих відмінностей ефективності препаратів. Перед лікарем стоїть нелегке завдання вибору високоефективного, безпечного, оптимального за фармакологічним профілем лікувального засобу.
В кожному клінічному випадку необхідно враховувати клінічні прояви, тривалість захворювання, наявність супутніх захворювань, вік, стать пацієнта, його фінансові можливості. Азоли, ймовірно, можуть рекомендуватися як більш фармакоекономічно ефективний варіант. Саме тому лікування мікозів гладенької шкіри, незважаючи на значний арсенал протигрибкових засобів, залишається складним завданням.
Препарати імідазолу для місцевого застосування (клотримазол, міконазол, еконазол, кетоконазол тощо) добре зарекомендували себе як ефективні засоби лікування дерматофітій і висівкоподібного лишаю з низькою частотою побічних реакцій, інші препарати цієї групи, як-от тіоконазол і сульконазол, луліконазол, однаково ефективні, але не були ліцензовані в усіх країнах і тому менш відомі. На особливу увагу заслуговують препарати, які (поряд із протигрибковою дією) чинять специфічну активність щодо супутньої мікробної флори. Сучасний протигрибковий препарат повинен мати високу ефективність, широкий спектр дії, тривалий протигрибковий ефект, відсутність побічних ефектів, а також бути зручним у застосуванні. Нашу увагу привернув антимікотичний препарат Тіомекс у формі крему 1% (30 г), який нещодавно використовується в Україні.
Мета – дослідити ефективність крему Тіомекс у лікуванні хворих на мікози шкіри.
Матеріали та методи
Під наглядом перебував 21 пацієнт (13 чоловіків, 8 жінок) віком 27-62 роки. Середній вік хворих становив 43,5±2,7 року. Давність захворювання варіювала від 4 міс до 2 років (у середньому 1,1±0,3 року). Для верифікації діагнозу мікозу шкіри проводилося мікроскопічне, культуральне та інструментальне дослідження (наявність гіфів і спор, росту дерматофітів на живильному середовищі, флюоресценції в осередках різнокольорового лишаю).
Переважно поодинокі висипи із чіткими межами, округлими чи фестончастими контурами локалізувалися на тулубі (спина, живіт) у 6 хворих. Шкіра в межах осередків мала червонувато-рожевий колір, деякі вкриті лусочками. У 8 хворих із мікозом складок (пахвинної чи пахової) процес представлено симетричними чи асиметричними плямами рожевого або рожево-червоного кольору, неправильно округлої чи овальної форми із фестончастими краями, лущенням на поверхні, периферичним уривчастим валиком із поодинокими везикулами або фолікулярними дрібними вузликами синюшно-червоного кольору. У 3 пацієнтів осередки зливалися між собою і поширювалися на шкіру стегон і сідниць.
У 7 хворих висипи розташовувалися на шкірі грудей, верхній ділянці спини, плечей, задній поверхні шиї, представлені нечітко окресленими плямами круглої або овальної форми, без запальних явищ. Колір плям варіював від рожевого до коричневого. Плями в більшості хворих множинні, зливалися та утворювали осередки з поліциклічними обрисами. На поверхні плям при пошкрябуванні визначалися дрібнопластинчасті лусочки. Уражень нігтьових пластинок у жодному випадку не визначено. Пацієнти скаржилися на свербіж і печіння шкіри.
У 13 хворих установлено супутні захворювання: цукровий діабет, бронхіальна астма, ожиріння, вегето-судинна дистонія, хронічний гастрит.
Лабораторне обстеження хворих передбачало мікроскопічне дослідження нативного препарату (лусочок з осередків ураження, оброблених 10% розчином гідроксидом калію) з подальшим культуральним дослідженням. Для виділення культури гриба проводився засів патологічного матеріалу на живильне середовище (оригінальне чи модифіковане середовище Сабуро тощо). Під час огляду хворих із висівкоподібним лишаєм застосовували лампу Вуда, в більшості визначено золотисто-жовте чи тьмяно-жовте світіння.
Дослідження проведено відповідно до принципів Гельсінської декларації та рекомендацій Міжнародної ради з гармонізації належної клінічної практики (International Council for Harmonization Good Clinical Practice).
Крем Тіомекс 1% наносили 2 р/день (уранці та увечері) протягом 14 днів за висівкоподібного лишаю та 2-4 тиж при дерматофітії.
Ефективність лікування оцінювали за регресом клінічних проявів ураження (еритема, лущення, везикули, папули, свербіж або печіння шкіри), кількістю осередків під час огляду 1 р/тиж – на 7, 14, 21 (при висівкоподібному лишаї) і 28 дні (за дерматофітії), а також результатами мікологічного дослідження (до та після закінчення лікування). Клінічне вилікування вважалося досягнутим у разі повного зникнення симптомів ураження в кожному місці інфекції (за винятком депігментованих плям на гіперпігментованій шкірі після ультрафіолетового опромінення); поліпшення полягало в значному регресі ознак і симптомів ураження; стан без покращення вважався невдачею лікування. За мікологічне вилікування приймали негативні результати мікроскопічного дослідження біологічного матеріалу (KОН-тест), відсутності флуоресценції в осередках.
Результати та обговорення
На підставі клініко-лабораторних досліджень дерматофітію встановлено у 66,7% (мікоз тулуба – у 28,6% хворих, мікоз великих складок – у 38,1%) і висівкоподібний лишай – у 33,3% пацієнтів, серед хворих в 1,6 раза переважали чоловіки. В більшості пацієнтів (61,9%) установлено супутню патологію, переважно ендокринопатії. На живильних середовищах висіяно T. rubrum, T. mentagrohytes і E. floccozum. Захворювання на дерматофітію найчастіше (у 64,3% випадків) зумовлено T. rubrum.
З огляду на особливості клінічної відповіді, залежні від збудника хвороби, аналізували окремо вплив терапії на регрес симптомів у 14 хворих на дерматофітії (табл. 1) і в 7 пацієнтів із висівкоподібним лишаєм (табл. 2).
На 1-му тижні терапії спостерігався регрес клінічних проявів дерматофітії: еритеми – в 5 (35,7%) хворих, лущення – у 4 (28,6%), везикули – в усіх хворих (100%), папули – в 2 із 5 пацієнтів (40,0%), свербіж – у 6 (42,8%), повний регрес вогнищ – у 3 (21,4%). З кожним тижнем збільшувалася кількість хворих із регресом клінічних ознак і зникненням ураження шкіри. Наприкінці терапії (на 28-й день лущення) везикули, папули, свербіж були відсутні в 13 хворих (92,9%), в 1 пацієнта залишилося почервоніння вогнища. Отже, клінічне вилікування дерматофітії відбулося в 92,9%, покращення – в 7,1% випадків. Клінічному вилікуванню відповідало мікологічне, визначене у 92,9%. При мікроскопічному дослідженні міцелій грибів визначено в 1 пацієнтки (7,1%).
|
Таблиця 1. Частота повного регресу клінічних проявів дерматофітії (%) у хворих залежно від терміну спостереження |
||||
|
Симптоми |
Термін спостереження, дні |
|||
|
7-й |
14-й |
21-й |
28-й |
|
|
Еритема |
35,7 |
71,4 |
78,6 |
92,9 |
|
Лущення |
28,6 |
78,6 |
85,6 |
100,0 |
|
Везикули |
100,0 |
- |
- |
- |
|
Папули |
40,0 |
100,0 |
- |
- |
|
Свербіж/печіння |
42,8 |
71,4 |
100 |
- |
|
Зникнення осередків |
21,4 |
57,7 |
85,7 |
92,9 |
Аналіз, проведений згідно з різновидами дерматофітії, установив, що через 2 тиж клінічне одужання відбулося в половини хворих: у 4 (50,0%) пацієнтів із мікозом паховим (великих складок), у 3 (50,0%) – мікозом тулуба. Через 3 тиж лікування регрес висипу визначено ще в 3 (37,5%) пацієнтів із мікозом складок і 2 (33,3%) хворих із локалізацією осередків на шкірі тулуба. Через 1 міс терапії повний регрес клінічних проявів визначено в 100,0% хворих на мікоз тулуба, у 85,7% – мікоз паховий. Не відбулося повного регресу висипів (залишилася еритема) та визначено міцелій в 1 пацієнтки з вогнищем у пахвовій складці. До лікування в хворої діагностовано т. зв. нерозпізнану дерматофітію (tinea incognito) внаслідок застосування щодо алергічного дерматиту зовнішніх кортикостероїдів, а також визначено інфікування одночасно Еpidermophytуn floccosum (E. floccosum) і T. rubrum. Лікування тривало ще 2 тиж (до повного одужання).
В пацієнтів із висівкоподібним лишаєм, які застосовували крем Тіомекс, відзначено позитивну динаміку регресу висипів. На 7-й день з початку лікування свербіж і еритема зникли в 3 (42,8%) хворих, лущення – у 4 (57,1%), повне вирішення всіх вогнищ зареєстровано в 3 (28,6%) хворих. На 14-й день з початку лікування еритема та свербіж відсутні в 7 (100,0%) пацієнтів, лущення – у 6 (85,7%) осіб, повне вирішення осередків спостерігали в 6 (85,7%) хворих. На 21-й день свербіж і лущення зникли повністю в 100% хворих, еритема – в 6 (85,7%) пацієнтів, повне вирішення всіх вогнищ було зареєстровано в 6 (85,7%) хворих. Malassezia sрр. не виявлено після лікування на 14-й день у 6 (85,7%) хворих. Отже, клінічне вилікування на 7-й день спостерігалося в 42,8%, на 14-й день – у 85,7% хворих. Клінічному результату відповідало і мікологічне вилікування.
|
Таблиця 2. Частота повного регресу клінічних проявів висівкоподібного лишаю (%) у хворих залежно від терміну спостереження |
|||
|
Симптоми |
Термін спостереження, дні |
||
|
7-й |
14-й |
21-й |
|
|
Еритема |
42,8 |
100,0 |
- |
|
Лущення |
57,1 |
85,7 |
85,7 |
|
Свербіж/печіння |
42,8 |
100,0 |
- |
|
Зникнення осередків |
42,8 |
85,7 |
85,7 |
Резистентність до терапії визначено в 1 пацієнта віком >60 років із цукровим діабетом. Лікування загалом тривало 5 тиж до негативації результату мікологічного дослідження (пряма мікроскопія).
Важливим для оцінки ефективності топічного антимікотика є частота рецидивів, однак аналізувалися лише найближчі результати лікування.
Всі пацієнти відзначали хороше поглинання крему, відсутність жирного блиску, приємну текстуру при нанесенні на шкіру. Небажаних ефектів виявлено не було, не зареєстровано жодного випадку індивідуальної непереносимості та алергічних реакцій на препарат.
Клінічне та мікологічне вилікування поверхневого мікозу шкіри відбулося в 90,5% хворих (за дерматофітії та висівкоподібного лишаю відповідно в 92,9 і 85,7% хворих), покращення – у 9,5% пацієнтів (при дерматофітії у 7,1%, висівкоподібному лишаї – 14,4%).
Успіх зовнішньої терапії хворих на мікози шкіри пов’язаний з активною речовиною крему Тіомекс – тіоконазолом, що належить до групи імідазолів. Азоли для місцевого застосування – емпіричний засіб вибору у веденні первинних і стійких до терапії випадків згідно з консенсусом експертів щодо лікування дерматофітії (ECTODERM, Індія); топічні азоли повинні бути препаратом вибору через їхню протизапальну, антибактеріальну дію та широкий спектр антимікотичної активності [18].
Точний механізм дії тіоконазолу остаточно не встановлено, хоча він (як і інші імідазольні протигрибкові препарати) діє переважно на системи клітинних мембран [8]. Тіоконазол взаємодіє з 14-α-деметилазою, яка перетворює ланостерол на ергостерол – важливий компонент мембрани. Пригнічення синтезу ергостеролу спричиняє підвищення клітинної проникності. Тіоконазол також може пригнічувати ендогенне дихання, взаємодіяти з мембранними фосфоліпідами, пригнічувати трансформацію дріжджів у міцеліальні форми, поглинання пурину, погіршувати біосинтез тригліцеридів та/або фосфоліпідів, а також пригнічувати рух іонів кальцію і калію через клітинну мембрану шляхом блокування транспортного шляху іонів. Останні дані свідчать про те, що тіоконазол може мати два способи дії: фунгістатичний – при низьких концентраціях, пов’язаний з пригніченням синтезу ергостеролу, і фунгіцидний – за вищих концентрацій, що зумовлено прямим ушкодженням клітинної стінки [4, 16, 22].
У стандартних тестах на чутливість in vitro показано активність тіоконазолу проти широкого спектра грибів (переважно дерматофітів і дріжджів), а також деяких хламідій, трихомонад і грампозитивних бактерій. У більшості досліджень мінімальні інгібувальні концентрації тіоконазолу є у 2-4 рази нижчими за такі міконазолу [11, 16]. Цікаво, що in vitro тіоконазол чинив активну фунгіцидну дію проти клітин Candida albicans і Candida parapsilosis на відміну від інших протестованих імідазолів, які були неактивними проти організмів у стаціонарній фазі [8, 20]. Дослідження на тваринах in vivo підтвердили активність тіоконазолу за експериментального кандидозу та дерматофітозу, але неефективність – при кокцидіоїдомікозі [21].
Тіоконазол досліджували у відносно значної кількості пацієнтів із поверхневими грибковими інфекціями шкіри та вагінальним кандидозом, у меншої кількості – з поверхневими бактеріальними інфекціями, оніхомікозом або вагінальним трихомоніазом [8]. Відкриті багатоцентрові дослідження за участю хворих із поверхневими дерматофітними чи дріжджовими інфекціями шкіри показали, що місцеве застосування тіоконазолу 1% крему 1 або 2 р/день зумовлювало повне (клінічне та мікологічне) вилікування від 77 до 98% хворих протягом 2-6 тиж [15]. У порівняльних клінічних дослідженнях у пацієнтів із грибковими шкірними інфекціями тіоконазоловий крем був значно кращим за плацебо, забезпечував ефективність лікування, еквівалентну альтернативним імідазоловим протигрибковим препаратам. Дійсно, деякі дослідники повідомляли про тенденції на користь тіоконазолу порівняно із кремом із міконазолом, інші – звертали увагу на значно кращі показники одужання в разі застосування тіоконазолу порівняно з місцевим клотримазолом – швидший результат (уже через 2 тиж) [7]. B окремих терапевтичних випробуваннях 1 або 2% крем із тіоконазолом був ефективнішим проти T. rubrum (ніж міконазол і клотримазол), T. mentagrophytes (ніж міконазол, еконазол і клотримазол), Malassezia furfur (ніж міконазол і клотримазол) і Candida albicans (ніж клотримазол) [11, 17]. Тіоконазол – протигрибковий засіб, який також чинить певну антибактеріальну активність проти деяких грампозитивних мікроорганізмів, включаючи Staphylococcus spp. і Streptococcus spp.
Дія місцевого препарату залежить від низки факторів, зокрема черезшкірної абсорбції. Для поглинання активної речовини, отже, й покращення якості засобу важливими є розмір молекули, температура плавлення, параметри розчинності, наявність бокових груп, здатних утворювати H-зв’язок, тощо [12]. Ефективність лікування мікозів шкіри обумовлена фізико-хімічними та фармакокінетичними властивостями тіоконазолу. Внаслідок невеликої молекулярної маси (387,7 г/моль), меншої за сертоконазол, міконазол і кетоконазол (найменшої з усіх азолових топічних антимікотиків температури плавлення – 82,8о), в епідермісі >48 год зберігається висока концентрація, більша в декілька сотень разів за мінімальні інгібувальні концентрації щодо більшості дерматофітів і дріжджів [5, 21]. Відомо, що препарати місцевого застосування при створенні високих концентрацій у місці дії можуть діяти фунгіцидно щодо деяких грибів. Водночас черезшкірна абсорбція тіоконазолу є незначною, що свідчить про мінімальний ризик системних побічних ефектів.
У порівняльних клінічних дослідженнях частота місцевих реакцій (короткочасне почервоніння, печіння та свербіж) у разі застосування тіоконазолу загалом була зіставною з іншими імідазоловими протигрибковими засобами [7, 17].
Під час планування лікування хворих на мікози шкіри слід пам’ятати про декілька важливих критеріїв вибору препарату: наявність достовірної доказової бази щодо ефективності препарату; механізм дії, який буває фунгістатичним і фунгіцидним; особливості спектра специфічної активності (дерматофіти, дріжджі, пліснява), активності щодо бактеріальної мікрофлори та найпростіших; відсутність чи мінімальна кількість побічних ефектів.
Цим критеріям відповідає крем Тіомекс, що містить 1% тіоконазолу. Він чинить фунгіцидну та фунгістатичну дію, має унікальні фармакодинамічні властивості, широкий спектр специфічної активності (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Candida spp., Malassezia spp.), антибактеріальної активності (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Corynebacterium minutissimum), ефективність і безпека препарату продемонстровані в багатьох дослідженнях.
Висновки
Місцеве лікування – терапія першої лінії при поверхневих мікозах шкіри. Широкий спектр антимікотичної активності (дерматофіти, дріжджоподібні гриби) крему Тіомекс дозволив досягти клінічного та мікологічного вилікування в 90,5% хворих на мікоз шкіри. Висока ефективність обумовлена фізико-хімічними властивостями молекули тіоконазолу (відносно незначна молекулярна маса, низька температура плавлення, тривале зберігання, високі концентрації в епідермісі). Застосування крему Тіомекс дозволяє розширити можливості зовнішньої терапії пацієнтів із мікозами шкіри.
Список літератури знаходиться в редакції.
