17 квітня, 2021
Корекція зовнішньосекреторної недостатності у хворих на цукровий діабет: особливості вибору ферментативного препарату
Завершився лютий, який порадував фахівців різних спеціальностей численними конгресами та конференціями. Серед онлайн-заходів одну з найбільших Інтернет-аудиторій зібрала науково-практична конференція з міжнародною участю «Дні гастроентерології в Чернігові», що відбулася 25-26 лютого.
Широка наукова програма заходу охоплювала нюанси діагностики та лікування запальних і функціональних захворювань кишечнику, кислотозалежної патології, захворювань печінки й підшлункової залози (ПЗ). Особливу увагу спікери приділили необхідності корекції зовнішньосекреторної недостатності ПЗ (ЗНПЗ) за наявності такої супутньої патології, як цукровий діабет (ЦД).
Доповідь доцента кафедри ендокринології з дитячими інфекційними хворобами ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України (м. Полтава), кандидата медичних наук Віталія Івановича Катеренчука «Клінічні ефекти корекції ЗНПЗ у хворих на ЦД» була присвячена впливу ЦД на екзокринну активність ПЗ. Спікер підкреслив, що кожний тип ЦД (1, 2, панкреатогенний тощо) супроводжується формуванням фіброзу в тканині ПЗ; його вираженість коливається від середнього до значного (іноді навіть за відсутності гістопатологічних доказів хронічного панкреатиту, але з розвитком клінічних проявів – щонайменше помірної ЗНПЗ). Це явище дістало назву діабетичної екзокринної панкреатопатії.
Причинами ушкодження екзокринних клітин за ЦД 1 типу є відсутність трофічної дії інсуліну (можливо, глюкагону та соматостатину) на ацинарні клітини ПЗ, руйнівний вплив автоімунного процесу на острівцеві клітини, вегетативна діабетична нейропатія, що спричиняє порушення ентеропанкреатичного рефлексу та гіпоксичного ураження екзокринної тканини ПЗ унаслідок ушкодження мікросудин. Результати клінічних досліджень підтверджують ураження острівців у разі ЦД 1 типу: за даними шотландських учених, лімфатична інфільтрація екзокринної частини ПЗ спостерігається в 9% пацієнтів, тоді як, на думку японських дослідників, вона становить 46,8%. Згідно з результатами автопсичного дослідження, проведеного в Данії, поширеність запалення екзокринної частини ПЗ у хворих на ЦД дорівнює 19%, тоді як у пацієнтів без цього метаболічного порушення вона становить 7%.
Перебіг ЦД 2 типу по-іншому впливає на стан ПЗ: залоза може мати нормальні, дещо зменшені чи збільшені розміри, але в усіх випадках визначаються явища фіброзу. Із часом ураження прогресує: з’являються зміни в секреції інкретинів / інкретиновій відповіді, розвиваються дисліпідемія, стеатоз печінки та ПЗ, змінюється моторика травного тракту, що позначається на всмоктуванні гіпоглікемічних препаратів (метформін, акарбоза, агоністи GLP‑1, інгібітори DPP‑4). Спікер підкреслив роль інкретинів за ЦД 2 типу: зменшення рівня інкретину зумовлює зниження секреції гормонів шлунково-кишкового тракту, що сприяють посиленню секреції інсуліну. Перебіг ЦД 2 типу супроводжується недостатньою секрецією глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду та стійкістю до глюкагоноподібного пептиду. Саме тому в значної кількості пацієнтів із хронічним панкреатитом розвивається ЗНПЗ, а порушення всмоктування поживних речовин спричиняє, своєю чергою, зменшення інкретинової реакції на їжу, зниження секреції інсуліну в постпрандіальний період.
Вторинний панкреатогенний ЦД інколи пропонують розглядати як ЦД 3 типу; його поширеність у Західному світі становить 5-10%; близько 80% пацієнтів із вторинним панкреатогенним ЦД страждають на хронічний панкреатит. На жаль, наразі відсутні чіткі алгоритми діагностики вторинного панкреатогенного ЦД, але вже підкреслюється необхідність комплексного лікування таких хворих. ЗНПЗ за ЦД 3 типу розвивається внаслідок деструкції острівців через запалення тканини залози. Додаткова харчова мальдигестія зумовлює порушення інкретинової секреції, а отже, зниження секреції інсуліну. На відміну від ЦД 1 типу за вторинного діабету відбувається руйнація також і α-клітин, що призводить до комплексних змін метаболічної регуляції. Виокремлюють декілька діагностичних критеріїв панкреатогенного ЦД: до основних належать наявність ЗНПЗ (яку підтверджують моноклональний фекальний тест на еластазу‑1 або прямі функціональні тести), результати візуалізаційних досліджень ПЗ (ендоскопічне ультразвукове дослідження, МРТ, КТ), відсутність автоімунних маркерів ЦД 1 типу. Малими критеріями є низький рівень поліпептиду, порушення секреції інкретину, відсутність надмірної резистентності до інсуліну (HOMA-IR), зміни функції β-клітин (співвідношення HOMA-B, С-пептид/глюкоза). Лікування вторинного ЦД передбачає призначення препаратів першої лінії (метформін, інсулін), допускається застосування похідних сульфонілсечовини, тіазолідиндіонів, але призначення агоністів GLP‑1, інгібіторів DPP‑4 вважається недоречним.
Отже, ЗНПЗ супроводжує будь-який тип ЦД; факторами ризику її розвитку вважають перенесений панкреатит, зловживання алкоголем, куріння, операції на шлунку та тонкій кишці, ожиріння, ЦД 2 типу. Виникнення ЗНПЗ на тлі ЦД пояснюють декількома механізмами. По-перше, інсулін чинить трофічний ефект на тканину ПЗ, а його нестача зумовлює атрофію залози. По-друге, гормони острівців ПЗ мають регуляторний вплив на екзокринну тканину, котра може погіршуватися на тлі ЦД. Діабетична автономна нейропатія ускладнює проведення нервових імпульсів, а діабетична ангіопатія створює умови для погіршення кровопостачання ПЗ і спричиняє розвиток фіброзу/атрофії. Зростання концентрації гормонів і пептидів, зокрема глюкагону та соматостатину, може пригнічувати екзокринну функцію ПЗ. Слід пам’ятати про можливість одночасного вірусного, автоімунного чи генетично-опосередкованого ураження екзокринної й ендокринної тканин ПЗ.
Клінічні прояви ЗНПЗ добре відомі: стеаторея, метеоризм і здуття живота, біль, діарея, втрата маси тіла чи її недостатність, зниження м’язової маси та сили, затримка росту, гіпопротеїнемія й набряки, остеопороз, гіповітаміноз. Наявність ЗНПЗ негативно впливає на перебіг ЦД через нерівномірність усмоктування нутрієнтів і недостатню здатність перетравлювати жири. Панкреатогенна діарея може помилково розцінюватись як прояв вісцеральної нейропатії, тоді як втрата поживних речовин спричиняє лабілізацію перебігу ЦД і може провокувати розвиток гіпоглікемії.
Компенсація ЗНПЗ у хворих на ЦД здійснюється за допомогою замісної ферментної терапії (ЗФТ) шляхом призначення якісних ферментних препаратів (ФП). Згідно із сучасними вимогами до ФП, вони мають бути тваринного (переважно свинячого) походження та містити достатню кількість ферментів (кількість ліпази на один прийом їжі становить 20 000-40 000 МО) для забезпечення повного гідролізу нутрієнтів у порожнині дванадцятипалої кишки (ДПК). Ознаками сучасних ФП є наявність спеціальної оболонки для захисту ферментів від перетравлювання шлунковим соком і невеликий розмір (діаметр мінітаблеток не має перевищувати 2 мм), що сприятиме їх рівномірному та швидкому змішуванню, одночасному пасажу з їжею через воротар у ДПК. Хороші ФП не містять жовчних кислот; вони здатні швидко звільняти ферменти у верхніх відділах і мають довести свою безпечність і нетоксичність.
Згідно з чинними європейськими рекомендаціями, при проведенні ЗФТ слід дотримуватися таких правил: на один прийом їжі доза ліпази має становити 40 000-50 000 ОД, для перекусів – 20 000-25 000 ОД. Приймати ФП необхідно разом з їжею, а не до чи після неї. Слід ураховувати тривалість дії ферментів (близько 1 год), співвідношення ферментів та їхню кількість, кишковорозчинність, стійкість до дії шлункового соку, а також призначати ФП у правильний формі випуску.
На думку спікера, сучасним ФП, який відповідає всім вищезазначеним вимогам, є Мезим капсули 10 000/25 000 МО. Капсули препарату забезпечують своєчасне вивільнення панкреатичних ферментів саме в тому місці, де це потрібно (ДПК). Під впливом шлункового вмісту капсула Мезиму розчиняється, з неї швидко вивільняються кислотостійкі монорозмірні мінітаблетки; невеликий розмір забезпечує рівномірне перемішування з їжею й одночасну евакуацію мінітаблеток і хімусу з нього. У порожнині ДПК відбувається швидке та повне вивільнення панкреатичних ферментів із монорозмірних мінітаблеток. В.І. Катеренчук підкреслив, що мінітаблетки препарату Мезим капсули виготовлені за інноваційною технологією Eurand Minitabs®, завдяки чому мають однаковий розмір і вкриті функціональною мембраною. Ця особливість забезпечує контроль швидкості вивільнення ліпази, рівномірність перемішування з їжею й оптимальну активацію ферментів. Технологія Eurand Minitabs® надає мінітаблеткам Мезиму кращу кислотостійкість, а спеціальна функціональна мембрана сприяє активації ферментів тільки в кишечнику. Крім того, у складі капсул відсутні такі небезпечні речовини, як фталати, лаурил сульфат; капсули можна відкривати.
Призначення ЗФТ потребує періодичної оцінки її ефективності. В ідеалі моніторинг результативності ЗФТ має базуватися на об’єктивних параметрах, як-от нормалізація травної функції, що вимірюється за допомогою коефіцієнтів абсорбції жиру та фекальної екскреції жиру, результатів 13С-тригліцеридного дихального тесту чи стандартизованого дослідження нутритивного статусу пацієнта. Підтверджують ефективність ЗФТ також припинення втрати маси тіла, а також її збільшення, зменшення/зникнення діареї та нормалізація консистенції калових мас, зменшення вираженості диспепсії, здуття, абдомінального болю, поліпшення результатів копрограми.
Ефективна ЗФТ дає змогу забезпечити належне внутрішньопросвітне засвоєння жирів і протеїнів, покращити консистенцію випорожнень, а також нормалізувати їхню частоту, запобігти втраті мікронутрієнтів і вітамінів. Окрім того, за наявності супутнього ЦД ЗФТ сприяє нормалізації глікемії (насамперед постпрандіальної), за тривалого застосування – зменшенню рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), зниженню частоти гіпоглікемій, збільшенню маси тіла за ЦД 1 типу, поліпшенню секреції інкретинів та інкретинової відповіді за ЦД 2 типу. У рамках проспективного дослідження, в якому брали участь хворі з інсулінозалежним ЦД і тяжкою ЗНПЗ, доведено, що ЗФТ покращувала симптоми стеатореї та мальабсорбції, не чинила негативного впливу на профіль глюкози, потребу в інсуліні та рівень HbA1c. ЗФТ достовірно зменшувала метеоризм, біль у животі, діарею, сприяла нормалізації самопочуття та зростанню індексу маси тіла порівняно з пацієнтами, котрі отримували плацебо, тобто призначення ЗФТ хворим на ЦД дає змогу поліпшити глікемічний контроль, знизити частоту гіпоглікемій, нормалізувати секрецію інкретинів.
Причинами невдачі при ЗФТ можуть бути неправильно встановлений діагноз, неправильний вибір ФП, призначення недостатньої дози ферментів, поганий комплаєнс (надмірне вживання жирів, нерегулярний прийом, споживання не з їжею), інактивація ферментів соляною кислотою, супутня патологія тонкої кишки, що спричиняє стеаторею (лямбліоз, надмірний бактеріальний ріст), десинхронізація транзиту ФП із хімусом (за гастропарезу, великого розміру частинок ФП), втрата активності ФП на тлі застосування прострочених ліків. На думку спікера, основною причиною неефективності ЗФТ є недотримання пацієнтом режиму лікування. В. І. Катеренчук підкреслив важливість правильного вибору ФП, який може забезпечити надходження достатньої дози ліпази з основним прийомом їжі (25 000-50 000 МО) та перекусами.
ЗНПЗ розвивається не лише при панкреатогенному ЦД, а й спостерігається за ЦД 1 та 2 типів. Незважаючи на різноманітний патогенез, ЗНПЗ має однакові клінічні прояви та наслідки, але симптоматика екзокринної недостатності часто залишається поза увагою пацієнтів і лікарів. Недостатня компенсація ЦД зумовлює посилення ЗНПЗ, а ЗНПЗ, своєю чергою, спричиняє погіршення компенсації ЦД, негативно впливає на перебіг діабетичних ускладнень. Застосування ЗФТ за різних типів ЦД сприяє поліпшенню якості глікемічного контролю, зменшенню частоти епізодів гіпоглікемій; призначення ФП у складі ЗФТ не лише дає змогу скорегувати ЗНПЗ, а також створює умови для покращення контролю над перебігом ЦД. Запорукою ефективності ЗФТ є правильний вибір ФП (Мезим капсули) та вчасне призначення ефективних доз.
Підготувала Тетяна Можина
