21 грудня, 2021
Рекомендації щодо застосування інгібіторів альфа-глюкозидази в терапії цукрового діабету 2 типу
На сьогодні відомо 12 класів лікарських засобів, схвалених FDA (Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США) для лікування гіперглікемії, спричиненої цукровим діабетом (ЦД) 2 типу [1]. Кожен клас має свій унікальний цукрознижувальний механізм дії. У статті описані особливості використання інгібіторів альфа-глюкозидази (іАГ) у пацієнтів із ЦД 2 типу.
Ключові слова: цукровий діабет 2 типу, пероральні цукрознижувальні препарати, інгібітори альфа-глюкозидази, воглібоза, профіль безпеки, кардіоваскулярні ефекти, клінічні дослідження.
Інгібітори альфа-глюкозидази – це пероральні цукрознижувальні препарати (ПЦЗП), які діють шляхом конкурентного зворотного пригнічення кишкової альфа-глюкозидази (АГ) [2]. Остання є ферментом верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), який розщеплює полі- і дисахариди до глюкози. У результаті пригнічення АГ сповільнюється всмоктування глюкози, що, зі свого боку, зменшує коливання рівня постпрандіальної глюкози (ППГ) в крові і сприяє покращенню контролю глікемії. іАГ можна використовувати як засоби монотерапії, а також у комбінації з іншими препаратами. Нині одним із доступних іАГ є воглібоза.
У разі монотерапії іАГ забезпечують зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) в середньому на 0,8% [3]. Ступінь зниження рівня HbA1c прямо пропорційний його вихідному рівню. Цукрознижувальний ефект вираженіший (-0,93%) при вищих (>9%) і менший (-0,56%) при нижчих вихідних рівнях HbA1c (<7%). Середнє зниження рівня глюкози в плазмі натще (ГПН) становить 1,09 ммоль/л і ППГ через годину – 2,32 ммоль/л. При цьому не зростає ризик виникнення гіпоглікемії, а вплив на масу тіла практично відсутній.
Найпоширенішими побічними явищами в разі використання іАГ є шлунково-кишкові симптоми (діарея, біль у животі, метеоризм), імовірність виникнення і тяжкість яких залежать від дози [4].
Актуальні рекомендації
Інгібітори АГ вводять перорально під час основних прийомів їжі «з першим шматочком» – зазвичай тричі на добу (можна розпочинати з прийому 1 раз на добу і титрувати до 3 разів на добу) [5]. Було показано, що безпека й ефективність цих препаратів у молодих дорослих і пацієнтів похилого віку є порівнянними. Доступні дуже обмежені дані щодо ефективності іАГ в педіатричній популяції. Препарати безпечні для застосування в разі легкого або помірно тяжкого, але не тяжкого ураження нирок. В осіб із печінковою недостатністю корегувати дозу іАГ не потрібно.
Інгібітори АГ протипоказані при підвищеній чутливості до препарату або будь-якого з його метаболітів, цирозі, діабетичному кетоацидозі, запальних захворюваннях кишечнику, виразках товстої кишки, кишковій непрохідності, станах, що супроводжуються підвищеним газоутворенням у кишечнику (наприклад, синдром подразненого кишечнику, функціональна диспепсія і подразнення ануса або стравоходу).
Результати клінічних досліджень
Ефективність і безпеку іAГ проти плацебо і/або препаратів активного контролю вивчали в низці клінічних досліджень. Усі іАГ продемонстрували достовірно вищу ефективність проти плацебо [6-8]. У більшості досліджень, які порівнювали іАГ з іншими ПЦЗП, повідомлялося, що іАГ вираженіше знижували рівень ППГ. Зміни рівнів HbA1c і ГПН при використанні іАГ та інших ПЦЗП виявилися порівнянними [7, 9-11].
Ще один важливий ефект, який був продемонстрований у клінічних дослідженнях іАГ, зокрема воглібози, полягає в зниженні постпрандіальної гіперінсулінемії [10, 12]. Завдяки цьому пригнічується печінковий ліпогенез і захоплення тригліцеридів жировою тканиною [13].
Повідомлялося також, що іАГ підвищують рівень глюкагоноподібного пептиду‑1 (ГПП‑1), що, можливо, також сприяє зниженню рівня ППГ [15-17]. Zheng та співавт., також повідомляли про значне підвищення рівнів вазодилататора оксиду азоту і синтази оксиду азоту [15].
Кілька рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень вивчали вплив іАГ як доповнення до інших ПЦЗП у пацієнтів із ЦД 2 типу [19-24].
Загалом, додавання іАГ до інших ПЦЗП достовірно покращує параметри глікемії.
Комбінація іАГ і метформіну призводила до вираженішого зниження рівнів HbA1c, ГПН і ППГ [24, 25]. Як показали довгострокові дослідження, ефект від комбінованого лікування може утримуватися щонайменше протягом 5 років [26]. Порівнянні сприятливі результати були отримані і в дослідженнях, де іАГ застосовували в комбінації з похідними сульфонілсечовини (ПСС) [22, 23, 27], інгібіторами дипептидилпептидази‑4 (іДПП‑4) [28, 29], тіазолідиндіонами [30] і базальним інсуліном [31, 32].
Загалом, іАГ не підвищують ризик розвитку гіпоглікемії та не є токсичними в дозах, що перевищують терапевтичні (крім одночасного застосування з інсуліном або ПСС) [32, 34]. Найпоширенішими побічними ефектами, які обмежують широке застосуванні іАГ, є реакції з боку ШКТ (метеоризм, діарея, біль у животі).
Серцево-судинні ефекти
Різні дослідження продемонстрували сприятливий вплив іАГ на серцево-судинні параметри, серед яких зниження ризику серцево-судинних подій на 49% [39]. Також були виявлені інші переваги [40]:
- зменшенні ризику розвитку інфаркту міокарда (p=0,0120);
- покращення постпрандіальної функції ендотелію;
- зниження рівня тригліцеридів;
- зменшення маси тіла;
- зниження систолічного артеріального тиску;
- зменшення ризику розвитку серйозних атеросклеротичних подій, ішемічного інсульту і гіпоглікемії [41];
- зменшення ехощільності бляшок у каротидних артеріях [42], товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії [43-45] і ригідності артерій [46].
У масштабному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні IV фази ACE, нещодавно проведеному в Китаї (n=6522), оцінювали наслідки терапії іАГ в осіб із порушенням толерантності до глюкози та ішемічною хворобою серця. Середня тривалість спостереження учасників становила 5 років. Дослідження показало, що іАГ затримують розвиток ЦД 2 типу в осіб із предіабетом [47].
Обговорення
Основні переваги іАГ:
- механізм дії не пов’язаний зі стимулюванням вивільнення інсуліну (тобто не підвищує ризик розвитку гіпоглікемії);
- відсутність впливу на вагу;
- зниження рівня ППГ.
Важливість показника рівня ППГ була підкреслена в дослідженні DECODE (Епідеміологія діабету: об’єднаний аналіз діагностичних критеріїв в Європі). Аналіз 10 проспективних європейських досліджень із загальним числом учасників 22 514 осіб і медіаною спостереження 8,8 року продемонстрував, що рівень ППГ був кращим предиктором смерті від серцево-судинних захворювань (ССЗ) і смертей від усіх причин, ніж рівень ГПН [48].
Різні дослідження, у тому числі STOP-NIDDM, продемонстрували, що іАГ сприяють зниженню ризику розвитку ССЗ. Було запропоновано кілька механізмів цієї дії: прямий ефект унаслідок зниження токсичності глюкози і зниження рівня ППГ або посилення продукції ГПП‑1 і збільшення рівня NO.
Небажані гастро-інтестинальні прояви при застосуванні препаратів іАГ менш виражені в пацієнтів похилого віку, що, в комбінації з позитивним профілем кардіоваскулярної безпеки і низьким ризиком розвитку гіпоглікемії і збільшення ваги, робить іАГ оптимальним вибором для монотерапії в цієї категорії пацієнтів.
Загалом, іАГ є безпечними, знижують рівень ППГ, чинять сприятливий вплив на серцево-судинні фактори ризику, а також можуть сповільнювати прогресування предіабету до ЦД 2 типу. Результати досліджень, проведених в Азії, показують, що іАГ є хорошими альтернативними стартовими ПЦЗП для лікування ЦД 2 типу. Нині іАГ використовують, як правило, тоді, коли не вдається досягнути цільового рівня HbA1c після 3-6 міс лікування препаратами першого (метформін) і другого ряду.
Таким чином, іАГ є безпечними й ефективними ПЦЗП. Зокрема, воглібоза не підвищуює ризик розвитку гіпоглікемії, а передозування не призводить до токсичних ефектів. Крім того, цей клас препаратів продемонстрував зниження серцево-судинних факторів ризику і затримку прогресування предіабету в ЦД 2 типу.
Список літератури – у редакції.
Реферативний огляд Maka S. Hedrington et al. Considerations when using alpha-glucosidase inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2019. V. 20.
Підготувала Ганна Кирпач
