26 січня, 2022
Метформін: нові грані та можливості
У вересні 2021 року у Львові відбулося чергове засідання в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога». 
Доповідь одного зі спікерів заходу – завідувача кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, доктора медичних наук, професора Аліни Мечіславівни Урбанович була присвячена метформіну, а саме – новим можливостям призначення цього препарату, який, на думку багатьох дослідників, нині є найчастіше використовуваним цукрознижувальним лікарським засобом у світі.
Метформін, чий потужний цукрознижувальний ефект був доведений у процесі численних досліджень, залишається сьогодні препаратом першої лінії в терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Офіційно метформін застосовують у клінічній практиці з 1957 року. Відтоді властивості препарату вивчалися в багатьох випробуваннях, зокрема і щодо його ефективності при інших захворюваннях.
Першим наймасштабнішим дослідженням, в якому було виявлено цукрознижувальну дію препарату і його позитивний вплив на макросудинні ускладнення, стало британське проспективне багатоцентрове рандомізоване дослідження ЦД UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) за участю пацієнтів із уперше виявленим ЦД 2 типу. Дослідження було розпочато в 1977 і закінчено в 1997 році. У ньому було виділено кілька напрямів для вирішення низки важливих клінічних завдань. Зокрема, оцінка впливу раннього інтенсивного глікемічного контролю на розвиток і прогресування мікро- і макроангіопатій. Після закінчення UKPDS спостереження за пацієнтами тривало ще впродовж 10 років (UKPDS Post-Trial Monitoring 1997-2007). У журналі The Lancet були опубліковані результати, які свідчили, що використання метформіну для лікування пацієнтів із ЦД 2 типу сприяє зменшенню частоти серцевого нападу, інсульту, загальної смертності. Кардіопротекторний ефект метформіну був уп’ятеро вищий за такий у разі просто зниження рівня глюкози за допомогою інших препаратів.
Наступним кроком у вивченні препарату була низка досліджень у рамках Програми профілактики діабету DPP (Diabetes Prevention Program) з подальшим DPP Outcomes Study (DPPOS), що тривали з 1996 по 2021 рік. DPP являло собою рандомізоване клінічне дослідження з оцінки втручань, спрямованих на профілактику чи сповільнення розвитку ЦД 2 типу в осіб із групи високого ризику.
Результати всіх цих досліджень свідчать про безпеку, ефективність і хорошу переносимість профілактичного застосування метформіну.
Сьогодні ще триває дослідження VA-IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes), в якому вивчається ефективність метформіну при предіабеті, а також кардіоваскулярні властивості препарату.
В усіх згаданих випробуваннях метформін продемонстрував свої позитивні властивості щодо лікування ЦД, предіабету, впливу на інсулінорезистентність (ІР), зниження ризику серцево-судинної смертності та загальної смертності в популяції хворих на ЦД 2 типу. До того ж прийом метформіну стабілізує або знижує масу тіла, а також не призводить до гіпоглікемії (Holman O.P. et al., 2008). Достатньо добре вивчені й метаболічні ефекти метформіну (Cicero A.F.G. et al., 2021) (табл.).
Метааналіз 40 досліджень (Han Y. еt al., 2019), в яких загалом узяли участь понад 10 тис пацієнтів із ЦД та ішемічною хворобою серця (ІХС), показав, що на тлі застосування метформіну відбувалося зниження ризику смертності від усіх причин – на 33%, серцево-судинної смертності – на 19%, розвитку несприятливих серцево-судинних подій – на 17%.
Доведено, що застосування метформіну сприяє первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань (ССЗ). Результати дослідження D.M. Charytan і співавт. (Charytan D.M. et al., 2019) продемонстрували, що метформін знижує загальну і серцево-судинну смертність у пацієнтів із ЦД 2 типу і хронічною хворобою нирок (ХХН). Як показало 5-річне спостереження, застосування метформіну асоціювалося зі зниженням:
- ризику смертності від усіх причин – на 51%;
- серцево-судинної смерті – на 51%;
- комбінованих серцево-судинних подій – на 33%;
- складних захворювань нирок – на 23% (рис. 1).
Рис. 1. Вплив метформіну на зниження загальної та серцево-судинної смертності в пацієнтів із ЦД і ХНН
Було доведено, що застосування метформіну асоціюється з нижчим ризиком розвитку ниркової недостатності проти інших цукрознижувальних препаратів (ЦЗП). Так, у ретроспективному аналізі реєстра первинної медичної допомоги Великої Британії (Hippіsley-Cox et al., 2016), в якому аналізували дані 469 688 пацієнтів, прийом метформіну сприяв зниженню ризику розвитку ниркової недостатності на 59%, якщо порівняти з іншими ЦЗП (глітазон, гліптин, похідні сульфонілсечовини, інсулін тощо).
Відомо також про вплив метформіну на систолічний артеріальний тиск (САТ) у пацієнтів із предіабетом та ожирінням. За даними метааналізу 19 рандомізованих досліджень (n=44 989 осіб), застосування метформіну асоціювалося зі зниженням САТ приблизно на 5 мм рт. ст. (Zhou L. et al., 2017). У результаті відбувається зниження ризику серцево-судинних ускладнень – на 14%, інфаркту міокарда (ІМ) – на 13% та інсульту – на 22% (Xie X. et al., 2015).
За результатами подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого дослідження MET-REMODEL за участю 68 нормотензивних пацієнтів з ІХС, предіабетом і/або ІР, прийом метформіну в дозі 2000 мг на добу впродовж 12 міс сприяв зменшенню гіпертрофії лівого шлуночка в пацієнтів із предіабетом без супутньої артеріальної гіпертензії (Mohan M. et al., 2018).
Також метформін знижує поширеність і вираженість коронарного атеросклерозу в чоловіків із предіабетом (Goldberg R.B. et al., 2017). Про це свідчать дані довготривалого (14 років) британського дослідження DPPOS, мета якого була оцінити в динаміці індекс коронарного кальцію в пацієнтів із предіабетом.
Серйозним ускладненням ЦД є ретинопатія. Наявні дані свідчать, що застосування метформіну здатне зменшувати ступінь тяжкості ретинопатії в цій когорті пацієнтів (Li Y. et al., 2018). У спостереженні за пацієнтами, які хворіють на ЦД ≥15 років, було показано, що тривале застосування метформіну дає можливість затримати прогресування ретинопатії. Частота виникнення тяжкої ретинопатії в групі метформіну була майже вдвічі менша за таку в групах, в яких учасники приймали інші ЦЗП.
Крім цього виявлено додатковий плейотропний ефект метформіну: він модулює заселення кишечнику специфічними бактеріями, підвищує чутливість печінки і жирової тканини до інсуліну (Prattichizzo F. et al., 2018). На тлі прийому препарату збільшується число мікроорганізмів, які продукують слиз, зокрема кишкової бактерії Akkermansia muciniphila, яка сприяє підвищенню бар’єрної функції кишечнику, обмеженню проникнення ендотоксинів (наприклад, ліпополісахаридів) у кровотік, що зменшує запальні зміни в печінці і жировій тканині, тим самим посилюючи їхню чутливість до інсуліну. Також збільшується число видів, які продукують коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) (Butyrivibrio spp, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera spp). КЛЖК стимулюють протизапальні ефекти і покращують обмінні процеси за допомогою GPR41i GPR43-опосередкованої активації АМФК в багатьох тканинах. Лактобактерії сприяють вивільненню ГПП з L-клітин за рахунок збільшення апікальної експресії натрійзалежного ко-транспортера глюкози 1-го типу. Знижується число Fusobacterium nucleatum i Firmicutes (наприклад, Clostridium perfringens), що впливає на метаболізм жовчних кислот, знижуючи вміст прозапальних жовчних кислот (дезоксихолевої та тауродезоксихолевої).
Дослідження VA-IMPACT, що, як уже було зазначено, ще триває, було розпочате в 2019 році. У ньому взяли участь 11 медичних центрів у США і 7868 пацієнтів із предіабетом і серйозними супутніми ССЗ. Швидкість клубочкової фільтрації учасників дослідження має становити ≥45 мл/хв/1,73 м2. Учасники контрольної групи приймають Глюкофаж XR у дозі 2000 мг/добу. Для оцінки первинного результату вивчають показники (час у днях до настання):
- смерті;
- нефатального ІМ;
- інсульту;
- госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або коронарної реваскуляризації, зумовленої клінічною симптоматикою.
Також вивчають вторинні результати:
- час у днях до настання окремих серцево-судинних наслідків;
- час до розвитку онкологічного захворювання;
- час до розвитку ускладнень діабету.
Результати цього дослідження будуть відомі у 2024 р., коли планується завершити VA-IMPACT.
Сьогодні серйозним викликом для пацієнтів із ЦД є COVID‑19. Уже є певна доказова база щодо ефектів метформіну в таких пацієнтів у разі їх захворювання на COVID‑19 (Samson M.S. et al., 2021), а саме, що препарату властиві певні імуномодулювальні ефекти, а також здатність впливати на життєвий цикл вірусу (рис. 2).
Рис. 2. Терапевтичний потенціал метформіну в лікуванні COVID-19 (Samson Mathews Samue et al., 2021)
Також є результати метааналізу 9 досліджень за участю 10 233 пацієнтів із ЦД 2 типу, які хворіли на COVID‑19 (Lukito A.A. et al., 2021). Застосування в них метформіну було асоційоване зі зниженням смертності на 36%. Такий ефект реалізується завдяки здатності метформіну знижувати рівні прозапальних цитокінів, що є вкрай важливим за умови розвитку цитокінового шторму.
Одним із представників метформіну на вітчизняному фармацевтичному ринку є Глюкофаж XR (виробництва компанії «Асіно») – єдиний препарат метформіну в Україні, в інструкції до якого є інформація щодо профілактики розвитку ЦД і предіабету.
Форма ХR (extended release; із подовженим вивільненням) була винайдена спеціально для тих пацієнтів, які не переносять звичайні форми метформіну через певні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). На відміну від згаданих форм Глюкофаж XR має значно кращу переносимість (Blonde L. et al., 2004) (рис. 3), що підвищує прихильність пацієнтів до лікування. Ретроспективне обсерваційне дослідження (Donnely L.A. et al., 2009) оцінювало комплаєнс і глікемічний контроль у хворих на ЦД 2 типу. Наведений аналіз виконаний для 40 пацієнтів, які були переведені з метформіну IR (immediate release із негайним вивільненням) в порівнянних дозах на прийом Глюкофажу XR, що дало можливість підвищити прихильність до терапії на 30%.
Рис. 3. Переносимість препарату Глюкофаж XR проти метформіну ІR
Таким чином, метформін у формі XR виявляє виражений цукрознижувальний і протекторний ефект, а також демонструє високий рівень безпеки застосування. Цінними є дані щодо модуляції запалення та імунної відповіді у хворих на COVID-19 пацієнтів із ЦД, високий ступінь прихильності до лікування препаратом Глюкофаж XR надає додаткові переваги в терапії ЦД 2 типу.
Підготувала Олена Павлішина
UA-GLUC-PUB-012022-096
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (56) 2021 р.
