29 квітня, 2021
Місце пегвісоманту в лікуванні пацієнтів з акромегалією згідно з оновленими міжнародними рекомендаціями 2020 і 2021 рр.
Акромегалія – хронічне агресивне прогресуюче потенційно летальне захворювання, спричинене аденомою гіпофіза, що секретує гормон росту (ГР), і характеризується підвищенням рівнів циркулюючого ГР і інсуліноподібного фактора росту (ІФР)-1 [1]. Деформації обличчя й кінцівок унаслідок надмірного росту м’яких тканин, а також системні ускладнення, що уражають кістки, суглоби [2], серцево-судинну і дихальну системи [3], у поєднанні з метаболічними й онкологічними ускладненнями, зумовлюють особливу тяжкість клінічного перебігу хвороби, зниження якості життя і показників виживання [4, 5].
Ключові слова: акромегалія, аденома гіпофіза, гормон росту, інсуліноподібний фактор росту -1, ІФР-1, антагоніст рецепторів гормону росту, пегвісомант
Мета і маркери ефективності лікування акромегалії
Мета терапії будь-якого захворювання, і акромегалії зокрема, полягає в повному вилікуванні пацієнта, а за неможливості досягнення цієї мети – у мінімізації клінічних проявів, ускладнень і покращенні якості життя. Ризик розвитку ускладнень і супутніх захворювань при акромегалії напряму пов’язаний із ретельним біохімічним контролем рівня ГР і його сигнальної молекули ІФР-1 [6]. Контроль рівня ІФР-1 залишається найважливішим предиктором результативності лікування, а також якості й тривалості життя пацієнта. У низці клінічних досліджень було показано, що адекватний контроль рівня ІФР-1 супроводжується покращенням метаболізму глюкози, зниженням частоти розвитку цукрового діабету (ЦД), обструктивного апное уві сні, серцево-судинних захворювань, частоти ураження суглобів і переломів хребта [7-15].
Результати інших досліджень підтвердили позитивний вплив біохімічного контролю вказаного маркера на якість життя. Так, у проспективному дослідженні Wolters та співавт. було встановлено, що в пацієнтів, які досягли контролю захворювання за допомогою хірургічного втручання і/або медикаментозної терапії, особливо в перший рік лікування, спостерігалося достовірне покращення якості життя [16]. Ці результати збігаються з даними поздовжнього обсерваційного дослідження ACROSTUDY, в якому біохімічний контроль супроводжувався покращенням якості життя, оціненою за опитувальниками AcroQoL (Acromegaly Quality of Life questionnaire; опитувальник якості життя хворих на акромегалію) і PASQ (Patient-Assessed Acromegaly Symptom Questionnaire – опитувальник пацієнта щодо симптомів акромегалії) [17].
За останнє десятиліття контроль захворювання покращився завдяки вдосконаленим терапевтичним стратегіям, що сприяло зменшенню смертності, традиційно пов’язаної з акромегалією [38-40]. Так, метааналіз 17 досліджень, опублікованих до 2008 року, виявив підвищену смертність у пацієнтів з акромегалією проти загальної популяції (стандартизований коефіцієнт смертності (СКС) 1,76; 95% ДІ 1,52-2,4; р<0,00001). Водночас аналіз 9 досліджень, опублікованих після 2008 року, показав, що згаданий показник у порівнюваних групах між загальною популяцією і пацієнтами, які перебували на терапії та мали контрольоване захворювання, практично не відрізнявся (СКС 1,35; 95% ДІ 0,99-1,85) [18].
Подібні результати були отримані і в ретроспективному шведському дослідженні за участю 1089 пацієнтів з акромегалією. Медичні дані учасників аналізували впродовж трьох періодів (1987-1995, 1996-2004 і 2005-2013 рр. залежно від дати встановлення діагнозу [19]. Середній СКС у пацієнтів з акромегалією становив 2,79 (95% ДІ 2,43-3,15) проти загальної популяції, однак згодом смертність зменшилась, зменшився і показник СКС – з 3,45 (95% ДІ 2,87-4,02) впродовж першого періоду лікування до 1,86 (95% ДІ 1,04-2,67) впродовж останнього (p=0,015).
Основні терапевтичні стратегії лікування відповідно до оновлених міжнародних рекомендацій із ведення пацієнтів з акромегалією
Поява новітніх методів терапії, ефективність і безпека яких були доведені в контрольованих клінічних дослідженнях і систематичних оглядах, стала причиною оновлення рекомендацій американського Товариства вивчення гіпофіза (Pituitary Society) (2021) та Італійської асоціації клінічних ендокринологів (AME) (2020) щодо лікування акромегалії [20, 21].
В обох рекомендаціях наголошується на тому, що метою лікування є досягнення нормальних вікових показників ІФР-1.
У більшості пацієнтів з акромегалією методом її лікування є транссфеноїдальне видалення пухлини. А втім, пацієнтам у тяжкому клінічному стані, зумовленому основним захворюванням і його наслідками, а також хворим, яким не можна або небажано проводити хірургічне лікування, доцільно запропонувати медикаментозну терапію.
Основними препаратами з доведеною ефективністю і вивченою безпекою для лікування акромегалії є [20, 21]:
- ін’єкційні аналоги соматостатину (АСС) І покоління: октреотид, ланреотид;
- пероральний октреотид;
- АСС ІІ покоління: пасиреотид;
- пегвісомант;
- комбіноване лікування: АСС + пегвісомант або АСС + каберголін.
У разі дуже агресивного перебігу і недостатньої відповіді на медикаментозну терапію або якщо пацієнт рішуче налаштований на радикальні методи, незалежно від відповіді на медикаментозне лікування, варто розглянути можливість проведення радіотерапії (стереотаксичної фракційної променевої терапії і радіохірургічного видалення пухлини за допомогою гамма-ножа, кіберножа або протонного пучка) [21].
Механізм дії і фармакодинамічні ефекти антагоніста рецепторів ГР пегвісоманту в лікуванні пацієнтів з акромегалією
Пегвісомант – антагоніст рецепторів ГР – доволі швидко нормалізує рівні сироваткового ІФР-1 у більшості пацієнтів з акромегалією [22-31]. Зв’язуючися з рецепторами ГР, він нівелює клінічну симптоматику, спровоковану його підвищенням, зокрема збільшення розмірів носа, кінцівок, губ, язика і набряк тканин [32]. Крім того, перевагою пегвісоманту перед іншими препаратами для лікування цієї патології є достовірний позитивний вплив на толерантість до глюкози і чутливість до інсуліну. Таким чином, у пацієнтів без позитивної відповіді на терапію і супутньою гіперглікемією чи цукровим діабетом (ЦД) пегвісомант можна розглядати як оптимальний вибір [33, 34].
Прогноз у пацієнта з акромегалією напряму залежить від вчасно встановленого діагнозу і початку адекватної терапії, яка забезпечить нормалізацію біохімічних показників, зокрема одного з найважливіших – ІФР-1. Необхідно зазначити, що визначення рівня ІФР‑1 виключно важливий і доступний, у тому числі й економічно, метод діагностики акромегалії, а тому показаний усім пацієнтам навіть за мінімальної підозри на таку складну патологію. Так, кандидатами на визначення рівня ІФР‑1 можуть бути молоді пацієнти з ЦД (у тому числі неконтрольованим), стійкою гіпертензією, із постійним головним болем і обмеженням рухливості суглобів, але в такому разі хвороба вже набирає оберти. Щодо ранньої діагностики акромегалії, то необхідно визначити ІФР-1 пацієнтам із загальними скаргами, як-от: стомлюваність, набряки і, знов-таки, – постійний головний біль. Крім даних про гіперсекрецію ГР концентрація ІФР-1 відображає тяжкість захворювання на момент первинної оцінки і динаміку стану у відповідь на будь-яке терапевтичне втручання [35].
З огляду на те що пегвісомант є таргетним препаратом, дія якого спрямована на ІФР-1, головним і прямим показанням для його призначення пацієнтам є підвищення рівня ІФР‑1 незалежно від успішності попереднього лікування, чи було це хірургічне втручання, чи радіотерапія, а також пацієнтам, для яких указані види терапії або неприйнятні, або виявилися неефективними. Метою призначення пегвісоманту є нормалізація рівня IФР-1 у сироватці крові.
Ефективність монотерапії пегвісомантом у пацієнтів з акромегалією
Ефективність і безпека застосування пегвісоманту у хворих на акромегалію були продемонстровані в низці клінічних досліджень. Перший звіт про ефективність пегвісоманту базувався на результатах 12-тижневого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (n=112). Пацієнтам з акромегалією вводили підшкірно 3 добові дози пегвісоманту (10, 15 і 20 мг) або плацебо. У результаті концентрації ІФР-1 нормалізувалися в майже 89% пацієнтів, що отримували 20 мг пегвісоманту (рис.) [36].
Численні дані стосовно ефективності й безпеки пегвісоманту надходять зі звітів глобального неінтервенційного обсерваційного дослідження ACROSTUDY (2004-2017) [37, 38]. ACROSTUDY відкрите для всіх пацієнтів з акромегалією, які лікуються або планують лікуватися пегвісомантом, і містить великий обсяг даних про пацієнтів із цим рідкісним захворюванням. Значну частину даних для ACROSTUDY було отримано з німецького обсерваційного дослідження пегвісоманту, розпочатого в січні 2004 р., одразу після виходу препарату на ринок Німеччини [39].
Аналіз результатів ACROSTUDY спочатку показав, що частота досягнення цільового рівня ІФР-1 в реальній клінічній практиці була нижчою, ніж у клінічних дослідженнях. Так, 2009 року було виявлено, що ІФР-1 нормалізувався у менш ніж 70% пацієнтів із 792 учасників. Середня тривалість спостереження становила 1,7 року із середньою тривалістю терапії пегвісомантом 3,3 року (88% пацієнтів приймали пегвісомант до початку дослідження) [37]. Треба зазначити, що у 80% пацієнтів із підвищеним ІФР‑1 добова доза пегвісоманту становила ≤20 мг.
Проміжний аналіз результатів ACROSTUDY 2012 року охопив уже 1288 осіб [38]. Середня тривалість спостереження становила 2,1 року із середньою тривалістю терапії пегвісомантом 3,7 року. Знову виявилося, що через 5 років лікування компенсації рівня ІФР-1 досягли 63,2% пацієнтів, які отримували пегвісомант у середній дозі 18 мг/добу [38]. Імовірно, нижча за очікувану ефективність терапії пов’язана з використанням неадекватних доз препарату (<20 г) і недостатньою прихильністю пацієнтів до лікування.
У дослідженні Ragonese та співавт. за участю 87 хворих на акромегалію автори намагалися визначити характеристики, які поліпшують довгострокову ефективність пегвісоманту. Його вводили впродовж 4 років, титруючи дозу до нормалізації ІФР-1, але не більше 30 мг/добу. Через рік спостереження рівень ІФР-1 нормалізувався в 75,9% учасників дослідження, а при останньому відвідуванні – у 89,6%. Таким чином, ефективність пегвісоманту в адекватній дозі в реальній клінічній практиці зіставна з такою в реєстраційних клінічних дослідженнях [40].
Крім забезпечення біохімічного контролю рівня ІФР-1 пегвісомант чинить позитивний вплив на перебіг коморбідної патології у хворих на акромегалію.
Auriemma та співавт. виявили, що довготривалий прийом пегвісоманту був пов’язаний із нормалізацією серцевого ритму, а також середнього, максимального і мінімального пульсу в 13 пацієнтів з аритмією до початку лікування [41]. У ще одному дослідженні довготривалий прийом пегвісоманту індукував помірне зменшення товщини стінки сонних артерій і достовірно поліпшував функцію плечової артерії у хворих на акромегалію, які не відповідають на терапію АСС [42].
Нарешті, Kuhn та співавт. виявили, що довготривалий прийом пегвісоманту не лише нормалізує рівень ІФР-1 у значної частки пацієнтів, а й покращує перебіг кардіальної і респіраторної коморбідних патологій [43].
Безпека довготривалого прийому пегвісоманту
Оскільки пегвісомант належить до препаратів, які не впливають безпосередньо на пухлину, є занепокоєння щодо можливого її росту в разі довготривалого використання препарату. Однак аналіз усіх доступних на сьогодні досліджень продемонстрував, що на тлі прийому пегвісоманту розмір пухлини здебільшого залишається стабільним. Так, розміри аденоми збільшувалися рідко (приблизно 3%), що, імовірніше, було пов’язано з агресивним перебігом захворювання [29]. З іншого боку, у декількох випадках відбулося зменшення пухлини.
Стосовно інших побічних реакцій на тлі терапії пегвісомантом, повідомлялося про тимчасове підвищення рівня печінкових ферментів у менш ніж 3% пацієнтів, але більшість із них отримували супутнє лікування АСС [29].
Висновки
Таким чином, лікування акромегалії треба індивідуалізувати з урахуванням розміру пухлини, передусім її близькості до перехресту зорового нерва, супутніх захворювань, толерантності до глюкози і зручності для пацієнта, а крім цього – рівня ІФР-1, який є головним маркером успішності лікування.
Очевидно, що терапія пегвісомантом ефективна й особливо актуальна в пацієнтів із підвищеним рівнем ІФР-1.
Пегвісомант продемонстрував свою ефективність у монотерапії, в ад’ювантній монотерапії після операції, а також як частина комбінованої терапії [44]. Результати клінічних досліджень і постреєстраційного фармаконагляду показують – тривале лікування пегвісомантом не призводить до росту пухлини, що створює потенціал для використання пегвісоманту як препарату вибору.
На жаль, тривале лікування акромегалії часто не дає очікуваного ефекту. При цьому втрачається дорогоцінний час і розвиваються незворотні ускладнення. Для запобігання подібній ситуації необхідно постійно проводити біохімічний контроль рівня ІФР-1, а в разі його підвищення – застосовувати таргетний препарат пегвісомант, ефективність і безпека якого доведені результатами контрольованих і масштабних обсерваційних клінічних досліджень. Пегвісомант не лише зменшує клінічні прояви акромегалії, покращує процеси вуглеводного обміну і запобігає ускладненням, а й дарує людині можливість повернутися до нормального життя в соціумі.
Список літератури – у редакції.
Підготувала Ганна Кирпач
