3 листопада, 2020
Роль каннабиса и его производных при гастроэнтерологической патологии
.jpg)
Статус каннабиса (марихуаны) как наркотического вещества длительное время ограничивал использование этого препарата в исследовательской работе и лечении заболеваний. После легализации в США (медицинское применение марихуаны разрешено в 33 штатах США, рекреационное – в 11 штатах) и многих других странах его использование в медицинских и рекреационных целях за последнее десятилетие значительно возросло. Этому также способствовали многочисленные исследования влияния каннабиса на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).
Установлено, что каннабис и его производные влияют на многие желудочно-кишечные процессы путем воздействия на эндоканнабиноидную систему (ЭКС), оказывая противовоспалительные, антиноцицептивные и антисекреторные эффекты. Считается, что некоторые желудочно-кишечные расстройства можно лечить каннабиноидами: облегчить хроническую боль, тошноту, рвоту, вызванную химиотерапией, улучшить течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Исследования также показали важную роль ЭКС в обмене веществ. Несмотря на потенциальные преимущества каннабиса, нежелательные эффекты пока ограничивают его медицинское применение.
Каннабис содержит множество химически активных соединений, включая каннабиноиды, терпеноиды, флавоноиды и алкалоиды. Наиболее важными из них являются Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД). Кроме них, известны еще более 100 активных каннабиноидов, каждый из которых способен модулировать ЭКС. Последняя представляет собой сеть каннабиноидных рецепторов, их лиганды, а также регуляторные синтезирующие и деградирующие ферменты, которые функционируют по требованию. Лиганды включают в себя анандамид и 2-арахидоноилглицерин – липиды, образующиеся при обмене арахидоновой кислоты. Важнейшими являются каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (КБР1 и КБР2), а также преходящий рецептор потенциала катионного канала (подсемейство V, член 1), a-рецепторы-, активируемые пероксисомными пролифераторами, и орфанный G-белок, связанный с рецепторами GPR55 и GPR119. Ферменты, которые синтезируют эндоканнабиноиды, включают диацилглицероллипазу, которая синтезирует анандамид, и N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфическую фосфолипазу D, которая синтезирует 2-арахидоноилглицерин. Такие ферменты, как амидная гидролаза жирных кислот (АГЖК) и моноацилглицероллипаза, разрушают эндоканнабиноиды. ЭКС может быть активирована экзогенным каннабисом, другими фитоканнабиноидами, а также синтетическими соединениями.
Каннабис влияет на многие желудочно-кишечные процессы путем его воздействия на ЭКС. Каннабиноидные рецепторы и их лиганды распределены по всему ЖКТ человека с региональными вариациями их экспрессии. Так, рецепторы КБР1 экспрессируются в энтеральной нервной системе на эпителиальных клетках, в миэнтерическом и подслизистом нервных сплетениях, а также находятся рядом с мотонейронами, интернейронами и первичными афферентными нейронами. Рецепторы КБР2 часто экспрессируются на иммунных клетках и в периферической нервной системе. ЭКС поддерживает гомеостаз кишечника, модулируя иммунную толерантность, желудочно-кишечную моторику, висцеральную боль и воспаление. Активация рецепторов приводит к увеличению потребления пищи и усилению метаболических процессов, которые влияют на энергетический баланс, включая липолиз и метаболизм глюкозы.
Хотя каннабис может благотворно влиять на пациентов с некоторыми расстройствами, к сожалению, параллельно отмечается увеличение числа расстройств, связанных с употреблением каннабиса, например, синдрома чрезмерной каннабиоидной рвоты. Поэтому важно анализировать не только благотворное воздействие и терапевтический потенциал каннабиса, но и его вредные побочные эффекты.
Влияние каннабиса на желудочно-кишечную моторику
В исследованиях на животных агонисты КБР1 снижали моторику, тогда как антагонисты КБР1 обладали прокинетическим эффектом. Рецепторы КБР1 обнаружены на пресинаптических нейронах в миэнтерическом сплетении и подслизистых нейронах. Агонисты КБР1 ингибируют возбуждающие холинергические нейроны, что приводит к снижению сократительной активности и последующему угнетению перистальтики. Кроме того, КБР1 модулируют интернейрон-опосредованную нейротрансмиссию и перистальтические рефлексы путем подавления секреции субстанции P и высвобождения вазоинтестинального пептида. Эти эффекты являются дозозависимыми и не зависят от клеток-водителей ритма (таких как интерстициальные клетки Кахаля). Роль КБР2 при физиологических процессах изучена меньше, однако хорошо изучена их роль при воспалительных состояниях.
Функция пищевода
В нескольких исследованиях оценивалось влияние каннабиса на моторику пищевода и патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В двух исследованиях была обнаружена связанная с каннабиноидами релаксация нижнего пищеводного сфинктера (НПС); краткосрочное применение ТГК снижало давление в области НПС и расслабляло его, тогда как антагонист КБР1 римонабант повышал давление в области НПС после приема пищи. Наоборот, в ограниченном ретроспективном исследовании была показана более высокая распространенность гипертензии НПС у хронических потребителей каннабиса, в связи с чем в этом направлении необходимы дальнейшие исследования. Введение ТГК временно снижало частоту кратковременной релаксации НПС и эпизоды кислотного рефлюкса, хотя это снижение не было статистически значимым.
Данные о роли каннабиноидов в патогенезе функциональной боли в груди пока ограничены. В проспективном исследовании было выяснено, что применение агониста КБР1 дронабинола в течение 4 недель приводило к увеличению болевого порога, уменьшению интенсивности боли и одинофагии по сравнению с плацебо без значительных побочных эффектов. Таким образом, каннабис может улучшать пищеводную функцию, уменьшать симптомы ГЭРБ и некардиальную боль в груди, хотя для подтверждения этих эффектов необходимы дальнейшие исследования.
Опорожнение желудка и гастропарез
Опорожнение желудка (ОЖ) после употребления каннабиноидов замедляется, что показали исследования на животных и ограниченные исследования с участием людей, главным образом путем воздействия агонистов КБР1 на пути периферической и центральной нервной системы (ЦНС). В двух плацебо-контролируемых исследованиях ТГК и дронабинол замедляли ОЖ. Примечательно, что ответ на дронабинол зависел от пола: у женщин наблюдалось более длительное время ОЖ, а у мужчин – более высокие объемы желудка натощак, возможно, из-за гормональных различий.
Опрос пациентов с гастропарезом показал, что употребление каннабиса связано с улучшением симптоматики, менее выраженной при использовани перорального дронабинола по сравнению с ингаляцией каннабиса, возможно, из-за потенциального снижения биодоступности. Это свидетельствует о том, что доза и путь введения каннабиса могут способствовать развитию гастропареза, оказывая влияние на другие патогенетические механизмы, отличные от ОЖ. Для определения преимуществ клинического применения каннабиса в определенных подгруппах больных с гастропарезом (идиопатический, диабетический, послеоперационный) необходимы дополнительные исследования.
Кишечный транзит
Применение каннабиноидов задерживает транзит по толстой кишке. В исследованиях с участием животных и людей обнаружено, что повышенный тонус ЭКС подавляет холинергическую сократимость, что способствует задержке транзита по ободочной кишке. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании дронабинол снижал сократительную активность толстой кишки пациентов во время еды и в постпрандиальном периоде. Кроме того, в ретроспективной оценке серии случаев у 6 пациентов с рефрактерной диареей, получавших агонист КБР1 набилон, наблюдалось снижение частоты дефекации и увеличение массы испражнений. При этом только у 1 пациента были выражены побочные эффекты, которые самостоятельно разрешились после прекращения приема препарата. К тому же антагонисты КБР1 усиливают моторику толстой кишки, что показал метаанализ: частота случаев диареи увеличилась вследствие приема римонабанта или таранабанта.
Нарушение регуляции ферментов, которые синтезируют и разрушают эндоканнабиноиды (такие как АГЖК, моноацилглицероллипаза), и диацилглицероллипазы может способствовать нарушению моторики толстой кишки. Ингибирование этих ферментов увеличивает потенциал эндоканнабиноидов, тем самым снижая транзит по ободочной кишке. В серии случаев оценивалась активность АГЖК у пациентов с запором на фоне замедленного кишечного транзита (ЗКТ). В сравнении с контрольными образцами в сыворотке пациентов с ЗКТ обнаружены более высокий уровень анандамида, 2-арахидоноилглицерина и пальмитоилэтаноламида (обратно связанных с АГЖК), что подтверждает – низкий уровень АГЖК способствует ЗКТ. Кроме того, пациенты с ЗКТ имеют повышенную экспрессию КБР1 в миэнтерических нервных волокнах, что свидетельствует о повышенной чувствительности к действию эндоканнабиноидов.
Несмотря на эти выводы, общенациональный обзор имеющейся базы данных показал, что употребление каннабиса было связано с уменьшением запора. Это несоответствие может быть обусловлено различиями в оценке способа доставки каннабиса (вдыхаемый или проглоченный) или с его дозой. Кроме того, КБД может ингибировать КБР1, в результате чего различные составы с измененным отношением КБД/TГК могут ослаблять КБР1-опосредованную деятельность. В целом данные показывают, что ЭКС влияет на двигательную активность толстой кишки и может быть эффективной мишенью при лечении нарушений моторики толстой кишки.
Каннабис и синдром раздраженного кишечника
Патогенез синдрома раздраженного кишечника (СРК) включает нарушение функционирования оси «головной мозг – кишечник», изменения в моторике ЖКТ, висцеральную гиперчувствительность, низкоинтенсивное воспаление, дисрегуляцию иммунитета и кишечный дисбиоз. Рассматривая взаимодействия ЭКС со многими из этих процессов, можно сделать вывод, что изменения тонуса ЭКС могут влиять на патогенез СРК. Так, исследования на мышах помогли обнаружить прямую или косвенную активацию рецепторов КБР1 и, вероятно, КБР2, которые могут ингибировать висцеральную чувствительность и боль. Соответственно, экспрессия КБР1 уменьшается при стрессовых состояниях, а висцеральная гипералгезия отмечается после применения антагониста КБР1 (WIN 55,212-2). Активация КБР1 также влияет на другие болевые пути вне ЭКС. Низкая экспрессия КБР1 в дорсальном корешковом ганглии приводит к повышенной экспрессии преходящего рецептора потенциала катионного канала (подсемейство V, член 1). Эти данные указывают на то, что имеется связь между ЭКС и ваниллоидной системой, отвечающей за чувствительность и боль, что, в свою очередь, указывает на роль КБР1 в восприятии боли.
Предполагается, что ЭКС сенсибилизируется при воспалении или гипералгезическом состоянии путем модуляции экспрессии КБР2. Это очень важно, поскольку пациенты с СРК обычно имеют сопутствующее низкоинтенсивное кишечное воспаление. Исследования на крысах с колитом подтверждают это наблюдение. Так, применение агониста КБР2 (PF-03550096) повышало болевой порог в ответ на растяжение кишки, что зависело от дозы и способа введения. Активация КБР2 также может подавлять другие воспалительные медиаторы, в том числе брадикинин, отвечающий за воспалительно-индуцированную боль. В дополнение к прямому действию на каннабиноидные рецепторы модификация деградирующих ферментов также может влиять на симптомы СРК. У мышей с висцеральным воспалением (индуцированным уксусной кислотой) и болью, вызванной растяжением, ингибиторы АГЖК и моноацилглицероллипаза оказывали аналгезирующий эффект, уменьшая воспалительно-индуцированную боль и увеличивая порог болевого восприятия вследствие растяжения кишки. Таким образом, ЭКС контролирует болевые ощущения в физиологических условиях и при воспалительных состояниях.
Было проведено всего несколько исследований, изучающих роль ЭКС у пациентов с СРК. Так, у пациентов с СРК с 2 вариантами гена CNR1 и пациентов без СРК изучали тонко- и толстокишечный транзит при помощи сцинтиграфии в ответ на изобарическое растяжение кишки. Исследователи установили значительную связь между полиморфизмом гена CNR1 (аллель rs806378) и ускоренным толстокишечным транзитом у пациентов с СРК с диареей (СРК-Д). Была также установлена связь между этим генным вариантом и метеоризмом, но не болью, что подтверждало роль каннабиноидных рецепторов в регуляции моторики и чувствительности. Также модуляция ЭКС дронабинолом оценивалась у 75 пациентов с различными субтипами СРК и полиморфизмом генов ЭКС. Независимо от субтипа СРК, дронабинол снижал проксимальный индекс моторики ободочной кишки натощак по сравнению с плацебо, хотя наибольший эффект отмечался у пациентов с СРК-Д. Еще в одном рандомизированном исследовании у пациентов с СРК-Д оценивали одиночные нуклеотидные полиморфизмы генов CNR1 rs806378 и FAAH rs324420. Однако в этом исследовании дронабинол не показал статистически значимого влияния на транзит. У лиц без СРК дронабинол угнетал моторику толстой кишки после приема пищи, что ранее наблюдалось и у пациентов с СРК, однако эти субъекты имели повышенный болевой порог на растяжение кишки. Полученные данные говорят о том, что, по-видимому, у пациентов с СРК и здоровых людей ответ на каннабиноиды различный.
КБР2 также могут модулировать воспаление и боль у пациентов с СРК. Добавление в пищу полидатина и пальмитоилэтаноламида (структурно связанных с анандамидом) в течение 12 недель пациентам с СРК сопровождалось у них уменьшением степени выраженности боли в животе по сравнению с плацебо. Эти пациенты также имели большее количество тучных клеток в слизистой кишечника и более высокие уровни экспрессии КБР2.
Недавнее исследование Dothel и соавт. показало повышение уровней μ-опиоидного рецептора, КБР2-мессенджера РНК и белка, а также β-эндорфина при биопсии слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК по сравнению с бессимптомными людьми; при этом в биоптатах слизистой женщин отмечался более высокий уровень КБР2-мессенджера РНК, чем у мужчины. Напротив, в группе бессимптомного контроля мужчины имели более высокую его экспрессию, чем женщины. Эти результаты показывают, что каннабиноиды через КБР2 способны влиять на иммунно-опосредованную висцеральную боль. Хотя каннабиноиды могут иметь существенное значение при лечении дисмоторных нарушений, все же на практике они пока не используются, поскольку для этого необходимы дальнейшие исследования.
Влияние каннабиса на тошноту и рвоту
Каннабиноидные рецепторы обнаружены вдоль рвотных путей в периферической системе и ЦНС, включая области, связанные с генерацией тошноты и рвоты (в частности, область пострема и спинного блуждающего комплекса). Агонисты каннабиноидов, вероятно, подавляют рвотный рефлекс. Исследования на животных показали, что активация ЭКС подавляет высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток и ингибирует нейрокининовые пути, индуцированные субстанцией Р, оказывая тем самым противорвотный эффект. Ферменты, которые регулируют ЭКС, такие как АГЖК, диацилглицероллипаза, и N-ацил-фосфатидилэтаноламин-специфическая фосфолипаза D, могут также влиять на процессы в ЦНС, хотя соответствующие данные пока получены только в эксперименте. Использование каннабиса и каннабиноидов в качестве противорвотных средств в основном изучалось у пациентов, которым проводилась химиотерапия, индуцирующая тошноту и рвоту. В метаанализе 28 исследований, включая набилон, дронабинол и левонантрадол, экстракт конопли набиксимолс и TГК, использование каннабиноидов оказалось эффективнее плацебо и таких препаратов сравнения, как ализаприд, гидроксизин, метоклопрамид и ондансетрон, хотя результаты не были статистически значимыми. Важно, что фармакодинамика и фармакокинетика этих соединений может влиять на их эффективность, поскольку более новые препараты показывают лучшие результаты. Последние руководства по онкологии рекомендуют дронабинол в качестве «терапии спасения» при индуцированной химиотерапией тошноте и рвоте.
Меньше проведено исследований каннабиса как противорвотного средства во время беременности. Употребление каннабиса во время беременности не рекомендуется, так как доказательства его пользы и безопасности отсутствуют. Тем не менее, недавний телефонный опрос показал, что многие медицинские учреждения в отдельных штатах в США (например, в Колорадо) по-прежнему рекомендуют принимать каннабис беременным пациенткам, чтобы уменьшить тошноту и предотвратить рвоту.
Синдром чрезмерной каннабиоидной рвоты
Случаи синдрома чрезмерной каннабиоидной рвоты (СЧКР) участились после легализации лекарственной конопли. Сейчас этот синдром рассматривается как потенциальный побочный эффект у некоторых пациентов. CЧКР чаще отмечается у тех людей, которые принимают марихуанну долгое время и довольно часто (ежедневно в течение 1 года и больше), а также у подростков и молодых мужчин. Механизмы развития СЧКР пока неясны. Хроническое использование каннабиса может уменьшать экспрессию КБР1 у людей с определенными генетическими вариантами, что снижает рвотный порог. Возможно, имеет значение различный состав продуктов каннабиса (соотношение TГК/КБД). Описана также задержка ОЖ в результате употребления каннабиса, однако способствует ли она СЧКР, пока не известно.
У пациентов с СЧКР присутствуют симптомы, сходные с синдромом циклической рвоты (СЦР), при этом не исключено, что СЧКР может оказаться и субтипом СЦР. Однако, в отличие от СЧКР, CЦР чаще встречается у женщин и обычно ассоциируется с такой психологической коморбидностью, как тревожность и дисфория, мигрень, головные боли. Важно отметить, что у некоторых пациентов с СЦР отмечается улучшение после самолечения каннабисом.
У пациентов с СЧКР симптомы эпизодические и в типичных случаях исчезают после приема горячего душа. Исчезновение симптомов после прекращения употребления каннабиса говорит о наличии диагноза СЧКР, поэтому первой линией терапии является отмена препарата. Наиболее часто назначаемыми препаратами для длительного лечения являются трициклические антидепрессанты – бензодиазепины, галоперидол и капсаицин, которые могут использоваться в острых неотложных случаях. Клиницисты должны помнить о необходимости выяснения употребления каннабиса в анамнезе при оценке состояния пациентов с эпизодической рвотой и оценивать эффект различных видов лечения.
Влияние каннабиса на кишечный микробиом
Считается, что каннабис способен модифицировать кишечный микробиом (КМ) и в связи с этим использоваться при лечении различных состояний, связанных с кишечным дисбиозом. Например, при анализе общенациональной стационарной базы данных использование каннабиса (включая зависимое и независимое употребление) было связано со значительным снижением риска (на 28%) инфекции Clostridioides difficile у госпитализированных пациентов по сравнению с теми, кто его не использовал. Тем не менее, имеется мало данных об общем влиянии каннабиса на КМ, особенно потому, что доклинические исследования агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов дали противоречивые результаты. Кроме того, из-за ограниченного медицинского надзора и отсутствия стандартизации были сообщения о контаминации лекарственной конопли бактериальными и грибковыми патогенами, что привело к обоснованным опасениям по поводу его негативного воздействия на состав КМ.
Тем не менее, несмотря на имеющиеся барьеры и ограничения, несколько исследований по изучению КМ и его связи с приемом каннабиса все же было проведено. Установлено, что ЭКС может играть важную роль в модулировании ощущения висцеральной боли у пациентов с кишечным дисбиозом, являющимся важным патогенетическим фактором функциональных желудочно-кишечных расстройств. Так, прием штаммов Lactobacillus acidophilus приводил к повышению экспрессии КБР2 и μ-опиоидных рецепторов в эпителиальных клетках кишечника у крыс с индуцированной кишечной гиперчувствительностью. Таким образом, КМ может усиливать или модифицировать восприятие висцеральной боли через ЭКС и быть вовлеченным в стратегии лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств.
Исследования на мышах показали, что КМ влияет на метаболизм путем воздействия на тонус кишечной ЭКС. Дисбиоз, развивающийся как ответ на диету с высоким содержанием жиров, может повышать тонус ЭКС, модулировать проницаемость кишечника и приводить к последующему повышению уровня липополисахарида (ЛПС) в плазме, что способствует метаболическим нарушениям и воспалению. Предложенная эндоканнабиноид-ЛПС-регуляторная петля, вероятно, зависит от генетических факторов и факторов окружающей среды, таких как диета. Таким образом, ЭБС может быть фактором, связывающим кишечный дисбиоз с ожирением. Эта теория подтверждается увеличенным соотношением Firmicutes к Bacteroidetes, наблюдаемым у мышей, получавших ТГК, с ожирением, которое вызвано диетой. Эти выводы указывают на то, что ТГК может влиять на КМ и ожирение, но необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Эндоканнабиноидная система при ожирении
ЭКС регулирует потребление энергии и аппетит путем воздействия на центральные и периферические метаболические пути. Активация ЭКС ускоряет анаболические процессы, способствует положительному энергетическому балансу и сохранению энергии. В ЦНС происходит строгий контроль метаболизма путем продукции эндоканнабиноидов «по требованию» при повышении энергетических потребностей, увеличение и уменьшение уровня эндоканнабиноидов при состояниях голодания и потребления пищи соответственно. Эффекты ЭКС на метаболизм могут регулироваться путем ретроградной нейромодуляции пресинаптических КБР1 в возбуждающих и тормозных путях в зависимости от потребностей в энергии. ЭКС также влияет на гомеостатические пути в гипоталамусе и стволе мозга путем модификации анорексигенных (таких как лептин) и орексигенных гормонов (таких как грелин). У людей с избыточной массой тела снижена продукция лептина, в результате чего снижается ингибиция уровня эндоканнабиноидов, что способствует развитию инсулинорезистентности.
ЦНС также влияет на потребление энергии путем воздействия на пути регуляции поведения в мезолимбической системе. Так, уровень эндоканнабиноидов повышается после употребления вкусной пищи. Считается, что ЭКС ингибирует ГАМК-ергические нейроны, которые приводят к растормаживанию выработки дофамина и активируют потребность дальнейшего потребления пищи. Сопутствующее оросенсорное раздражение активирует КБР1-опосредованное обоняние и вкус, тем самым увеличивая потребление пищи, особенно сладкой.
ЭКС также модулирует периферический метаболизм и чувствительность к инсулину путем воздействия на органы пищеварения и скелетные мышцы. Стимуляция ЭКС повышает резистентность к инсулину, способствует дислипидемии и увеличению массы тела. Дополнительная активация ЭКС от аберрантных сигналов плазменных и кишечных эндоканнабиноидов отмечается у пациентов с ожирением, что сопровождается ингибицией кишечной сигнализации насыщения мозга и в конечном итоге способствует гиперфагии и увеличению массы тела.
Каннабиноидная терапия при ожирении
КБР1 могут быть одной из мишеней при лечении расстройств, ассоциированных с изменением массы тела. Установлено, что дронабинол повышает значения индекса массы тела у пациентов с кахексией, связанной с раком или синдромом приобретенного иммунодефицита, – вероятно, путем стимуляции аппетита. Хотя каннабис приносит пользу этим пациентам, его эффекты варьируют из-за ненадежности дозирования и фармакокинетики.
Было обнаружено, что у людей с ожирением антагонисты КБР1 способствуют потере веса, однако их прием сопровождается отрицательными побочными эффектами. Метаанализ рандомизированных исследований римонабанта показал, что пациенты потеряли в среднем 4,7 кг по сравнению с плацебо через 1 год приема (95% доверительный интервал [ДИ], 4,1-5,3 кг; P<0,0001). К сожалению, пациенты, получавшие римонабант, имели высокий уровень депрессии и тревожности, а также в 1,4 раза был увеличен риск серьезных нежелательных явлений, включая мысли о суициде. В связи с этим римонабант в настоящее время отозван с фармацевтического рынка. Таранабант оказывал схожие эффекты относительно изменений массы тела; наиболее высокая доза (2 мг 1 раз в день) приводила к потере 6,7 кг через 52 недели. Тем не менее, аналогичные опасения по поводу побочных эффектов привели к прекращению исследований. Для уменьшения риска побочных эффектов были синтезированы периферические антагонисты КБР1. По сравнению с римонабантом, антагонист КБР1 второго поколения TM-38837 имеет сниженную способность проникновения в ЦНС, хотя его периферическая активность также ниже.
Употребление каннабиса пациентами с ожирением
Эпидемиологические исследования показали снижение частоты развития ожирения среди хронических потребителей каннабиса. По-видимому, это связано с низкой экспрессией КБР1 вследствие длительного употребления каннабиса либо различия фенотипических проявлений в разных популяциях. Несмотря на доказательства того, что КБР1 способствует энергетическому метаболизму, другие еще неизученные компоненты ЭКС, такие как КБР2, также могут воздействовать на метаболические процессы, приводящие к потере веса. Дальнейшие исследования этих путей могут привести к появлению новых методов лечения.
Каннабис и заболевания печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
Раздражение КБР1 может влиять на липидный обмен, чувствительность к инсулину и развитие стеатоза печени. У мышей активация КБР1 в гепатоцитах увеличивает синтез жирных кислот de novo и увеличивает экспрессию липогенных ферментов, таких как синтаза жирных кислот, что приводит к накоплению липидов и стеатозу. Это было подтверждено в исследованиях с выключением КБР1 у мышей, у которых после соблюдения диеты с высоким содержанием жиров печеночный стеатоз не развивался. Исследования с участием людей также показали роль КБР1 в развитии НАЖБП. Так, в рандомизированном исследовании у пациентов, получавших в течение 48 недель римонабант, стеатоз печени уменьшался. К сожалению, римонабант был снят с производства из-за своих психотропных побочных эффектов.
Установлено, что хроническое употребление каннабиса может приводить к снижению массы тела и выраженности стеатоза печени. При обследовании у тяжелых потребителей каннабиса, которые лечились от наркотической зависимости, был обнаружен нормальный уровень печеночных ферментов, которые не коррелировали с уровнями ТГК или его метаболитов. В другом популяционном исследовании у потребителей каннабиса была обнаружена более низкая распространенность НАЖБП по сравнению с контролем (скорректированное отношение шансов 0,82; 95% ДИ 0,76-0,88; P<0,0001). Среди хронических потребителей каннабиса распространенность НАЖБП у зависимых пациентов была на 43% ниже по сравнению с эпизодическими потребителями (скорректированный коэффициент 0,57; 95% ДИ 0,42-0,77; P<0,0001). В принципе, эти данные противоречат физиологическим эффектам эндоканнабиноидов и их действию на каннабиноидные рецепторы. Одна из потенциальных причин, предложенная Dibba и соавт., предполагает, что при длительном потреблении каннабиса толерантность к TГК, а также плотность КБР1 снижаются, что сопровождается последующей более низкой активностью КБР1 в целом. Еще один потенциальный механизм включает в себя так называемый «эффект окружения», посредством которого другие составляющие каннабиса, такие как ТГК и тетрагидроканнабиварин, уменьшают активацию КБР1, способствуя снижению стеатоза печени и воспаления. Эта теория подтверждается тем, что КБД и тетрагидроканнабиварин (в высоких дозах) являются антагонистами КБР1 и КБР2.
Интересно, что экзоканнабиноиды обладают противовоспалительным действием и могут предотвращать развитие НАЖБП, ингибируя цитокины. Это, вероятно, происходит вследствие антагонистических эффектов КБД на КБР2. К сожалению, исследование эффектов римонабанта у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом было прекращено из-за проблем безопасности. Намацизумаб, явлющийся отрицательным аллостерическим антителом против КБР1, предназначенным для его подавления, – это первый периферически ограниченный биологический агент, предназначенный для лечения НАЖБП путем воздействия на ЭКС. В настоящее время продолжаются его клинические испытания.
Фиброз печени у пациентов с хроническим диффузным заболеванием печени (ХДЗП)
У пациентов с ХДЗП, такими как цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, аутоиммунный и вирусный гепатит, активность ЭКС повышена, что может способствовать прогрессированию фиброза. Кроме того, КБР1 могут влиять и на сосудистые последствия ХДЗП, например, на портальную гипертензию. Повышенная экспрессия КБР1 и КБР2 была обнаружена в биоптатах печени у пациентов с острым и хроническим повреждением печени, в активированных звездчатых клетках печени, а также при 3 и 4 стадиях ХДЗП по сравнению с 1 и 2 стадиями. Была также обнаружена сильная положительная связь между экспрессией КБР1 и антигладкомышечными аутоантителами. Тем не менее, точное влияние каннабиса и его производных на течение ХДЗП, включая алкогольный и вирусный гепатит, а также на фиброгенез до конца не ясно. Существуют противоречивые данные исследований на животных относительно того, является ли каннабис провоцирующим или протективным фактором фиброза. Популяционные исследования предполагают его протективную роль, однако необходимы дальнейшие исследования.
Каннабис и болезни поджелудочной железы
Установлено, что КБР1 и КБР2 экспрессированы и в поджелудочной железе, что привлекает повышенное внимание к роли каннабиса при остром панкреатите (ОП) и хроническом панкреатите (ХП). Как установлено, ОП характеризуется воспалением, при котором употребление конопли может играть определенную роль, хотя пока не ясно, является ли каннабис способствующим или ослабляющим фактором. Недавний систематический обзор показал, что каннабис может выступать в качестве одной из причин так называемого идиопатического панкреатита. Когортное исследование 460 пациентов с первым эпизодом ОП показало высокую распространенность употребления каннабиса при ОП любой этиологии (10%), в том числе в случаях, обозначенных как идиопатические.
У мышей с ОП, индуцированным церулеином, инфузия агониста КБР1 анандамида усиливала тяжесть панкреатита. Считается, что КБР1 могут активировать воспалительный ответ в поджелудочной железе путем усиления продукции TNF-a, в отличие от его анти-ТNF-эффектов в других отделах желудочно-кишечного тракта. Некоторые исследования, наоборот, показали, что каннабис может защитить от развития ОП. Согласно с данными крупнейшей на сегодняшний день базы данных госпитализированных больных, среди пациентов, употреблявших каннабис, наблюдалось более легкое течение ОП и меньшая смертность, а также меньшее число серьезных осложнений по сравнению с пациентами, не употреблявшими каннабис. Также сообщалось, что каннабис снижает риск алкоголь-индуцированного ХП и ОП. У мышей агонисты КБР2 оказывали противовоспалительное действие посредством ингибирования продукции цитокинов и уменьшения окислительного стресса.
Существует ограниченное количество доказательств аналгетических свойств каннабиса у пациентов с ХП-ассоциированной болью. Хотя в рандомизированном исследовании пациентов с ХП однократное введение ТГК не отличалось от введения плацебо, тем не менее, длительное его применение помогало контролировать боль. Так, в небольшом ретроспективном когортном исследовании употребление каннабиса в течение 34-297 недель снижало уровень потребности в опиатах при лечении болевого ХП. Считается, что висцеральный воспалительный процесс при панкреатите, скорее всего, связан с активацией ЭКС. Эти данные являются базисом для проверки терапевтической ценности каннабиноидов как дополнительных методов лечения в качестве аналгетиков и противовоспалительных средств. Противоречивость имеющихся данных может быть результатом различия в дозировании или способе доставки каннабиса, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования.
Каннабис и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)
ЭКС может модулировать патогенез ВЗК, о чем свидетельствует корреляция между генотипами каннабиноидных рецепторов и характером ВЗК. Так, КБР2-полиморфизм 188-189 GG/GG комплементарной ДНК был связан с двукратным снижением эндоканнабиноид-индуцированного ингибирования пролиферации Т-клеток. Вариант КБР2 R63 был в значительной степени ассоциирован с наличием ВЗК, особенно с болезнью Крона (БК). Полиморфизм КБР1 p.Thr453Thr, по-видимому, модулирует предрасположенность к язвенному колиту и БК. Пациенты с БК, которые являются гомозиготными по полиморфизму АГЖК p.Pro129Th, чаще имели тяжелое заболевание, ассоциирующееся со свищами и внекишечными проявлениями, а пациенты с язвенным колитом, гомозиготные по этой мутации, имели более раннее начало болезни. Несмотря на существенный прогресс в терапии ВЗК, многие пациенты не отвечают на лечение, а некоторые из них обращаются к альтернативным методам лечения, включая каннабис, о чем свидетельствуют данные опросов.
В нескольких обсервационных исследованиях было показано улучшение как симптоматики, так и клинических исходов при употреблении каннабиса пациентами с ВЗК. Так, в ретроспективном исследовании употребление каннабиса ассоциировалось со значительным улучшением у 21 из 30 пациентов с БК, снижением индекса активности Харви Брэдшоу в среднем с 14±6,7 до 7,0±4,7 (P<0,001), а также уменьшением потребности в приеме других лекарств. В другом исследовании при обследовании 615 стационарных пациентов с осложненной БК пользователи каннабиса имели значительно меньший риск развития активной свищевой формы заболевания и внутрибрюшных абсцессов, меньше нуждались в переливании продуктов крови, парентеральном питании и необходимости проведения колэктомии. При опросе 313 пациентов с ВЗК было установлено, что каннабис употребляли 17,6% респондентов, которые сообщили об уменьшении абдоминальной боли (83,9%), спазмов в животе (76,8%), боли в суставах (48,2%) и диареи (28,6%). Тем не менее, поскольку все перечисленные результаты были получены в обсервационных исследованиях, они должны быть интерпретированы с осторожностью. Хотя пациенты субъективно ощущали улучшение в плане симптомов, пока нет никаких убедительных доказательств уменьшения прогрессирования болезни или снижения тяжести заболевания.
Несмотря на многочисленные доклинические доказательства того, что каннабиноидные препараты могут уменьшить воспаление кишечника, пока проведено не так много клинических испытаний. Известны 2 Кокрановских обзора рандомизированных исследований пациентов с БК (3 исследования) и язвенным колитом (2 исследования). При исследовании 21 пациента с индексом активности БК (ИАБК) >200 они были случайным образом распределены на группы, получавшие либо коноплю, содержащую ТГК, либо плацебо. Полная ремиссия (ИАБК <150) была достигнута у 5 из 11 пациентов в группе каннабиса (45%) и у 1 из 10 субъектов в группе плацебо (10%; P=0,43), не достигших основных конечных точек исследования. Тем не менее, клинический ответ (снижение показателя ИАБК >100 баллов) наблюдался у 10 из 11 субъектов в группе каннабиса (90%; в среднем от 330±105 до 152±109) и у 4 из 10 в группе плацебо (40%; в среднем от 373±94 до 306±143; P=0,028). Пациенты также сообщили об улучшении аппетита и качества сна без значительных побочных эффектов. В рандомизированном исследовании 50 пациентов с активной БК сравнивались эффекты масла каннабиса (15% КБД и 4% ТГК) с плацебо в течение 8 недель. По завершении исследования средний балл ИАБК составил 118,6 в группе пациентов, принимавших масло конопли, против 212,6 в группе плацебо (P<0,05), а средний балл при оценке качества жизни составил 96,3 в группе каннабиса против 79,9 в группе плацебо (P<0,05). Таким образом, эти исследования подтвердили полученные ранее экспериментальные данные и позволили сделать вывод о том, что препараты каннабиса могут быть интересными в лечении БК.
В исследовании пациентов с язвенным колитом участники были случайным образом распределены по группам, в которых в течение 10 недель получали либо экстракт КБД (также содержащий ТГК), либо капсулы плацебо. В конце исследования доля пациентов, достигших ремиссии, между группами КБД (28%) и плацебо (26%) существенно не различалась. Тем не менее, у пациентов в группе КБД отмечалось значительное снижение индекса активности Мейо, сопровождающееся клиническим и эндоскопическим улучшением. Качество жизни у пациентов в группе КБД тоже улучшилось. Изучалась также эффективность курения сигарет с каннабисом (23 мг ТГК в день) в сравнении с плацебо у 30 пациентов с активным язвенным колитом. Было показано, что через 8 недель средние показатели индекса активности заболевания у пациентов, принимающих каннабис, были в 2 раза меньше по сравнению с пациентами в группе плацебо (P=0,001). Хотя оба исследования не достигли своих основных конечных точек, полученные данные указывают на потенциальную эффективность каннабиса у пациентов с язвенным колитом.
Выводы
ЭКС играет существенную роль в поддержании гомеостаза ЖКТ. В настоящее время получены многочисленные доказательства противовоспалительного и антиноцицептивного действия каннабиса и каннабиноидов, в связи с чем многие пациенты с желудочно-кишечной патологией могут получать пользу от их применения. Результаты нескольких исследований подтверждают целесообразность применения каннабиса или каннабиноидов у пациентов с функциональной гастроинтестинальной патологией, включая гастропарез и СРК, а также при ВЗК, НАЖБП и ожирении. Проводимые исследования нередко дают противоречивые результаты, что еще раз подчеркивает сложность и многообразие путей взаимодействия ЭКС с ЖКТ и другими органами и системами. Будущие исследования, направленные на оценку не только каннабиноидных рецепторов, но и на синтез и деградацию различных эндоканнабиноид-связанных ферментов, а также на создание новых периферически ограниченных лечебных агентов, могут привести к появлению новых терапевтических стратегий, в которых будет использоваться каннабис и его производные для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Безусловно, несмотря на многие обнадеживающие результаты лечения, каннабиноиды не следует рассматривать в качестве новой панацеи, – для уточнения их эффективности и потенциальных вредных эффектов нужны дополнительные исследования.
Список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (57) 2020 р.
