15 червня, 2021
Функціональні захворювання органів травлення під час пандемії COVID‑19: ефективні способи лікування
Спалах нової коронавірусної інфекції, спричиненої SARS-CoV‑2, став серйозним викликом для систем охорони здоров’я всіх країн світу. Голова Всесвітньої організації охорони здоров’я Тедрос Гебреїсус в одному зі своїх виступів підкреслив, що пандемія COVID‑19 вплине на психічне здоров’я мільйонів людей через здатність зумовлювати тривогу та страх, відсутність психологічної підтримки й соціальної взаємодії.
Ці слова виявилися пророчими не тільки щодо перебігу COVID‑19, а й виникнення постковідного синдрому, який разом зі співіснуючими депресивно-тривожними розладами спричиняє появу/загострення функціональної патології шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Саме цьому питанню був присвячений вебінар «Проблема функціональних розладів органів травлення в постпандемічну еру», що відбувся під егідою відомої фармацевтичної компанії Berlin-Chemie (Menarini Group). Спікерами проєкту стали відомі фахівці міжнародного рівня – завідувач відділення гастроентерології клініки Bolognini, професор Міланського університету (Італія) Fabio Pace та завідувачка відділення гастроентерології Центрального клінічного госпіталю Міністерства внутрішніх справ (м. Варшава, Польща), професор Grazyna Rydzewska.
Професор F. Pace очолив вебінар і представив доповідь «Наслідки синдрому подразненого кишечнику (СПК): цілісна точка зору», одразу підкресливши, що патогенна дія SARS-CoV‑2 не обмежується лише респіраторною системою, а поширюється й на ШКТ, що спричиняє виникнення/загострення СПК. Справжню розповсюдженість СПК оцінити дуже складно через застосування клініцистами різноманітних діагностичних критеріїв, наведених у відомих консенсусних документах Rome III та Rome IV. Поширеність СПК у країнах пострадянського простору за використання Римських критеріїв III перевищує 20%; трохи меншим цей показник є в Північній та Південній Америці, країнах Європи, Австралії, де становить 10-20%. Згідно з Римськими критеріями IV, найчастіше на СПК страждають громадяни України, Російської Федерації (зазвичай жінки).
Згідно з дефініцією Rome IV, СПК – функціональна патологія ШКТ, що маніфестує різноманітними симптомами (переважно абдомінальним болем / дискомфортом, здуттям живота, закрепом та/або діареєю, слизом у калі, відчуттям неповного випорожнення кишечнику). Зазначене захворювання не супроводжується появою будь-яких структурних і біохімічних змін; симптоми з’являються/посилюються після їжі, стресу чи на тлі прийому деяких фармакологічних препаратів. Незважаючи на відсутність органічної патології, якість життя хворих на СПК є достовірно нижчою за таку в представників загальної популяції, а також у пацієнтів, які страждають на мігрень, астму, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ).
Відповідно до Римських критеріїв IV, головним діагностичним критерієм СПК є рецидивуючий абдомінальний біль, що з’являється щонайменше 1 р/тиж протягом останніх 3 міс та асоційований із ≥2 таких критеріїв: порушення дефекації, зміна частоти випорожнення кишечнику та консистенції калових мас. Згідно з Бристольською шкалою калових мас, виокремлюють такі підтипи СПК, як захворювання з переважанням діареї (СПК-Д), закрепу (СПК-З), змішаний варіант (СПК-М). Поширеність СПК-М становить 33,8% за використання Римських критеріїв III, трохи рідше зустрічається СПК-Д (31,5% згідно з Римськими критеріями IV).
Спікер підкреслив, що міжнародні діагностичні Римські критерії зазвичай використовуються в наукових цілях при проведенні рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), але в реальній клінічній практиці вони застосовуються значно рідше. Практикуючі лікарі віддають перевагу більш спрощеній дефініції (СПК є функціональною патологією, яка розвивається на тлі порушення осі «головний мозок – кишечник»), що в певному сенсі допомагає як лікарю, так і пацієнту.
Доповідач навів результати систематичного огляду, заснованого на результатах 16 РКД, в якому аналізувався природний перебіг СПК. Установлено, що СПК є хронічним захворюванням, яке зберігається протягом декількох років. На виявлення органічної патології при первинному діагностуванні СПК можна очікувати лише в 5% випадків, тому тривалого спостереження потребують лише 2-18% пацієнтів, які відзначають посилення патологічної симптоматики; в 30-50% хворих ознаки захворювання не зазнають значних змін, в інших із часом клінічні прояви зменшуються/зникають.
Раніше вважали, що поява СПК пов’язана з дисрегуляцією моторики товстого кишечнику; згодом цю гіпотезу доповнили теорії вісцеральної гіперчутливості, зміни міоелектричної активності, порушення взаємодії осі «головний мозок – кишечник», інтестинального запалення, дисфункції кишкової мікробіоти. Згідно із сучасними поглядами, СПК являє собою захворювання, що провокується порушенням осі «мікробіота – головний мозок – кишечник». Зміни складу/функції мікробіому відображаються на імунній відповіді, бар’єрній функції ентероцитів, які розвиваються під впливом тригер-факторів і зумовлюють порушення поведінки, мислення, емоцій, ноцицепції. Доведено, що у хворих на СПК майже вдвічі збільшується кількість Firmicutes, Bacteroidetes і на 50% знижується чисельність біфідобактерій (порівняно зі здоровими добровольцями).
Інфікування SARS-CoV‑2 та надходження вірусу до кишечнику спричиняють збільшення проникності, активації інтестинального запалення, що супроводжується зростанням рівня фекального кальпротектину, збільшенням чутливості нейрональних клітин. Усе це створює умови для появи постінфекційного СПК у хворих, які перенесли COVID‑19.
Сучасне ведення хворих на СПК базується на декількох стовпах, одним з яких є підтвердження діагнозу за допомогою клінічних критеріїв і виключення «червоних прапорців» (маніфестація захворювання після 50-річного віку, прогресивне посилення патологічних симптомів, нез’ясовне зниження маси тіла, нічна діарея, ректальна кровотеча / мелена, незрозуміла залізодефіцитна анемія, обтяжений сімейний анамнез щодо органічної патології ШКТ: рак, целіакія, запальні захворювання кишечнику). Медикаментозне лікування СПК спрямоване на нівелювання симптомів: при СПК-Д призначають антагоністи опіоїдних рецепторів, секвестранти жовчних кислот, пробіотики, антибіотики, антагоністи 5-НТ3-рецепторів; за СПК-З застосовують псиліум, поліетиленгліколь, активатори хлоридних каналів, агоністи гуанілатциклази С, спазмолітики, що впливають на посмуговані м’язи. З метою нівелювання абдомінального болю використовують олію м’яти перцевої, трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, активатори хлоридних каналів, агоністи гуанілатциклази С, антагоністи 5-НТ3-рецепторів. Значну увагу приділяють раціональному харчуванню: хворим на СПК рекомендують FODMAP-дієту з низьким умістом вуглеводів (обмеження продуктів, що містять ферментовані олігосахариди, дисахариди, моносахариди та поліоли), достатньою кількістю пробіотиків (лакто- й біфідобактерій). Призначення FODMAP-дієти дозволяє зменшити розмір просвіту кишечнику, поліпшити стан кишкового мікробіому, зменшити вираженість симптомів. Пробіотики, що є природними антагоністами патогенних бактерій, дозволяють збільшити кількість бактеріоцинів, знизити чисельність патогенів, поліпшити місцевий імунітет і бар’єрну функцію кишечнику, відновити його моторику. Найбільшого успіху можна досягти при застосуванні комбінованих пробіотичних препаратів. Використання рифаксиміну перевершує плацебо в нівелюванні симптомів СПК; хворі на СПК-З добре відповідають на терапію агоністом гуанілатциклази С (лінаклотид), тоді як пацієнти з абдомінальним болем відзначають значне покращення самопочуття за прийому селективних спазмолітиків (отилонію бромід). Представники Кокранівського товариства, ґрунтуючись на результатах систематичного огляду РКД, стверджують, що спазмолітики перевершують плацебо в нівелюванні абдомінального болю у хворих на СПК (дані 13 РКД, n=1392; відношення шансів (ВШ) 1,32; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,12-1,55; р<0,001; кількість хворих, яких необхідно пролікувати для отримання одного позитивного результату (NNT), дорівнює 7), сприяють поліпшенню загального самопочуття (дані 22 РКД, n=1392; ВШ 1,49; 95% ДІ 1,25-1,77; р<0,0001; NNT=5), зменшують вираженість симптомів (4 РКД, n=586; ВШ 1,86; 95% ДІ 1,26-2,76; р<0,01; NNT=3).
Групу спазмолітиків, які використовуються при СПК, очолює отилонію бромід; також можуть призначатися циметропію бромід, пінаверію бромід, тримебутин, мебеверин, гіосцин, дицикломін, настоянка беладони. Ефективність перелічених спазмолітиків аналізувалася в декількох метааналізах. Установлено, що отилонію бромід перевершує плацебо в нівелюванні абдомінального болю за СПК. Згідно з результатами трайлу OBIS IV фази, проведеного в 34 центрах (n=356), отилонію бромід зменшує частоту виникнення абдомінального болю, знижує ступінь дилатації кишечнику та час до розвитку рецидиву. Призначення отилонію броміду асоційоване з подовженням ремісії, збільшенням часу до відновлення хвороби.
Отже, результативність FODMAP-дієти, антибіотиків, які не всмоктуються, та пробіотиків характеризується слабкою доказовою базою та дуже високими показниками NNT (до 11); лінаклотид має сильну доказову базу та середні значення NNT (6). Терапевтичний арсенал очолюють селективні спазмолітики зі сприятливим NNT (2), незважаючи на слабкий рівень доказовості їхньої ефективності. Серед селективних спазмолітиків лідируючі позиції займає отилонію бромід через унікальний механізм дії, хороші показники ефективності та безпеки, значну доказову базу, підтверджену результатами сучасних РКД, метааналізів.
Продовжила вебінар професор G. Rydzewska, яка представила доповідь «Проблеми травлення: причини, поєднання симптомів і лікування». Згідно із сучасною дефініцією, диспепсія являє собою стан, який характеризується появою симптомів з боку верхніх відділів ШКТ: біль/дискомфорт, здуття, відчуття переповнення після прийому невеликої кількості їжі, незвичайна насиченість під час їжі, нудота, відрижка, зниження апетиту, печія, регургітація.
Одним із найпоширеніших захворювань, на яке страждають >20% загальної популяції та котре супроводжується появою диспепсії, є функціональна диспепсія (ФД). Згідно з Римськими критеріями IV, ФД розподіляють на епігастральний больовий синдром (ЕБС) і постпрандіальний дистрес-синдром (ПДС). Згідно із сучасними поглядами, жодне з функціональних розладів не може бути діагностовано за допомогою рутинних/спеціальних діагностичних тестів через відсутність структурних/біохімічних змін; це означає, що встановлення діагнозу ФД можливе на підставі опитування пацієнта.
Сучасна дефініція ФД підкреслює ключову роль порушення балансу в осі «мозок – кишечник» у розвитку захворювання; приймаються до уваги такі фактори, як зміна моторної активності, вісцеральна гіперчутливість, порушення імунної функції, дисбіоз, патологічні зміни на рівні центральної нервової системи.
Спікерка приділила багато уваги діагностичним відмінностям між Римськими критеріями III та IV. У Rome III відсутнє точне визначення частоти виникнення ознак ЕБС, тоді як Rome IV передбачає, що патологічні симптоми при цьому синдромі мають з’являтися щонайменше 3 р/тиж. Професор G. Rydzewska підкреслила зв’язок між прийомом їжі та появою абдомінального болю / печіння, тоді як зменшення інтенсивності симптомів після дефекації, виділення газів не є характерним для диспепсії. За підозри на ФД варто виключити біліарний генез больового синдрому; блювання не є характерною для цього функціонального порушення, а може бути приводом для проведення диференційного діагнозу з метою виключення органічної патології. Ризик розвитку ФД збільшується в жінок, осіб, інфікованих Helicobacter pylori, курців, пацієнтів, які отримують нестероїдні протизапальні препарати.
Доповідачка звернула увагу слухачів на часте поєднання декількох патологій (ФД, ГЕРХ і СПК). Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, серед осіб, яким установлений діагноз ГЕРХ, є хворі на ФД/СПК: 69,3% із них мають ознаки лише одного захворювання, 22,9% – симптоми двох патологій, 7,7% – усіх трьох нозологій. Частота виникнення ГЕРХ у загальній популяції складає 20-40%, поширеність СПК у загальній популяції оцінюється в 17-30%, ФД – у 20%.
Гістологічне дослідження біоптатів шлунка, кишечнику у хворих на ПДС свідчить про збільшення кількості лімфоцитів, еозинофілів у дванадцятипалій кишці та підвищення рівня прозапальних цитокінів, зокрема фактора некрозу пухлини. У пацієнтів, які страждають на ЕБС, виявляють поліморфізм гена GNB3 C825T на тлі інфікування Н. pylori. Клініцисти констатують часте поєднання ЕБС і ПДС.
Спільність патофізіології та схожість клінічної симптоматики зумовлюють необхідність проведення ретельного диференційного діагнозу. Відомо, що ГЕРХ розвивається на тлі порушення/уповільнення моторики стравоходу та шлунка, зміни швидкості випорожнення шлунка й активності нижнього стравохідного сфінктера, тоді як при ФД/СПК провідну роль відводять порушенню моторної функції шлунка. Основними симптомами ГЕРХ є печія, епігастральний абдомінальний біль, здуття у верхніх відділах живота, регургітація, кислотний рефлюкс, дисфагія. Хворі на ФД також можуть відчувати печію, епігастральний абдомінальний біль, переповнення, нудоту, здуття. СПК властиві біль у животі, відчуття повноти, здуття, закреп/діарея. Встановлено, що сповільнене випорожнення шлунка сприяє розслабленню нижнього стравохідного сфінктера та недостатній акомодації фундального відділу шлунка, що створює умови для появи ГЕРХ. Ці дані пояснюють існуванням оверлап-синдромів ГЕРХ/ФД/СПК: такі комбінації діагностують у 40% хворих на ГЕРХ. Відомо, що поєднання ГЕРХ/ФД і ГЕРХ/СПК характеризується тяжчим перебігом, частим розвитком депресії та безсонням (порівняно з ізольованою ГЕРХ). Високий ризик оверлап-синдрому ГЕРХ/ФД зафіксований у пацієнтів із неерозивною ГЕРХ (НЕРБ): установлено, що 74% хворих на НЕРБ страждають на ФД. Згідно з Римськими критеріями III та IV, перебіг ГЕРХ супроводжується значним зростанням достовірності розвитку оверлап-синдромів (на 35 і 10% відповідно). Зазвичай оверлап-синдром ФД/ГЕРХ/рефлюкс-езофагіт діагностують у жінок; цей факт пояснюють схожістю патологічних механізмів зазначених захворювань (вісцеральна гіперчутливість, уповільнення випорожнення шлунка), що проявляється більшою мірою саме в осіб жіночої статі.
Медикаментозна терапія ФД залежить від домінуючого синдрому й інфікування H. pylori: при виявленні хелікобактера спочатку обов’язково проводять ерадикаційну терапію. Після елімінації H. pylori першою лінією терапії ПДС є прокінетики (ітоприд), тоді як для корекції ЕБС використовують кислотосупресивні препарати (інгібітори протонної помпи – ІПП). Хворим на ФД показані психотерапія та антидепресанти: при ЕБС рекомендують переважно низькі дози трициклічних антидепресантів, за ПДС – буспірон. Доведено, що призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, антацидів, сукральфату, вісмуту, мосаприду з метою нівелювання ознак ФД є неефективним. У низці випадків результативність стандартної терапії залишається недостатньою, тому активно обговорюється доцільність призначення спазмолітиків для зменшення больового синдрому, прокінетиків і симетикону з метою нівелювання здуття, пробіотиків і рифаксиміну для нормалізації кишкового мікробіому, ферментів підшлункової залози для поліпшення всмоктування.
Спікерка навела результати одного РКД, в якому встановлений взаємозв’язок між невиразковою диспепсією та розвитком помірної панкреатичної недостатності. Автори цього трайлу стверджують, що в тих випадках, коли проведення стандартного лабораторного обстеження щодо диспепсії не є можливим, слід визначити рівень фекальної еластази‑1; ця методика може стати альтернативною стратегією діагностики ФД. Окрім того, результати зазначеного РКД є підґрунтям для призначення замісної ферментної терапії з метою нівелювання симптомів диспепсії.
Доповідачка прокоментувала результати декількох РКД і метааналізів, опублікованих у 2020-2021 рр. В одній із таких робіт зафіксований взаємозв’язок будь-якого варіанта ФД (ЕБС/ПДС) із раннім хронічним панкреатитом. Результати систематичного огляду, метааналізу підтверджують асоціацію між ФД і синдромом надлишкового бактеріального росту. В іншому РКД доведено, що напої, які містять штами Lactobacillus paracasei LC‑37, зменшують прояви ФД завдяки регуляції складу кишкового мікробіому та його метаболітів, зростанню кількості пробіотичних штамів, падінню популяції патогенних бактерій, збільшенню інтестинальної концентрації бактеріоцинів. Деякі вчені вважають напої, що містять LC‑37, природною зброєю в боротьбі з ФД. Порівняння ефективності симетикону та цизаприду в лікуванні ФД у рамках масштабного РКД продемонструвало перевагу піногаснику над прокінетиком у корекції симптомів ФД: 8-тижнева терапія симетиконом і цизапридом є кращою за плацебо, адже вона нівелювала основні симптоми захворювання, але протягом перших 2 тиж лікування результативність симетикону перевершувала таку в цизаприду. Хороша ефективність симетикону в поєднанні з відсутністю всмоктування, системної дії дозволяють припустити, що цей препарат зменшує вісцеральну гіперчутливість, тому може обґрунтовано призначатися хворим на ФД. Згідно з результатами одного німецького дослідження, лікарі первинної ланки найчастіше рекомендують хворим на ФД фітопрепарати (88,2%), ІПП (73,6%), прокінетики (61,5%), при цьому за ПДС застосовують фітопрепарати та прокінетики, тоді як для нівелювання абдомінального болю / печіння призначають ІПП. Частота використання антацидів, ферментів підшлункової залози була відносно незначною та коливалася в межах 10-20%.
Поширеність функціональних захворювань ШКТ під час пандемії COVID‑19 продовжує зростати. Медикаментозна терапія СПК, ФД та оверлап-синдромів спрямована на нівелювання клінічної симптоматики; з цією метою використовуються різноманітні препарати, в т. ч. селективні міотропні спазмолітики (отилонію бромід), симетикон, пробіотики та прокінетики.
Підготувала Тетяна Можина
