1 грудня, 2024
Інгібітори протонної помпи в лікуванні кислотозалежних захворювань
Кислотозалежні захворювання належать до найпоширеніших хвороб органів травлення і потребують антисекреторної терапії. Завдяки унікальному механізму дії, ефективності та безпеці чільне місце в схемах лікування цієї патології посідають інгібітори протонної помпи (ІПП). У квітні відбулася науково-практична конференція «Допомога лікарю та пацієнту під час війни: практичний досвід». Доцент кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету, кандидат медичних наук Олександра Олексіївна Клекот мала слово з доповіддю «Клініко-фармакологічні аспекти застосування омепразолу в клінічній практиці».
Подаємо огляд цієї доповіді у форматі «запитання – відповідь».
? Які фактори ризику кислотозалежних захворювань є найпоширенішими?
– До кислотозалежних захворювань належать функціональна диспепсія (25-30%), гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (10-30% у загальній популяції), НПЗП‑гастропатія (до 15-20% у пацієнтів літнього віку), пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки (7-10% дорослого населення), синдром Золлінгера – Еллісона (до 1% пацієнтів із виразковою хворобою). Щодня в світі 30 млн осіб приймають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), причому 70% з них – без рецепта. До 60% хворих, які приймають НПЗП, – люди літнього віку. Від 50 до 60% госпіталізованих із кровотечами зазначають про попередній прийом НПЗП.
Згідно з висновками Міжнародного консенсусу з керівних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із гастропатією, спричиненою НПЗП (ICON-G, 2018), застосування цієї групи препаратів пов’язано з високим ризиком розвитку гастропатій незалежно від тривалості прийому. Всі НПЗП (незалежно від способу введення) підвищують ризик розвитку НПЗП‑гастропатії. До найпоширеніших немодифікованих факторів ризику розвитку НПЗП‑індукованої гастропатії належать вік (>60 років), виразкова хвороба та пов’язані з нею ускладнення (ШКК, перфорації). До факторів ризику розвитку НПЗП‑індукованої гастропатії, які можна модифікувати, належать супутній прийом ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та/або інших НПЗП, системних глюкокортикоїдів, антикоагулянтів / антитромбоцитарних засобів і селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, супутнє інфікування Н. pylori. Водночас комбінація НПЗП з ІПП є найкращою профілактикою НПЗП‑гастропатій (Hunt R. et al., 2018).
Слід зауважити, що ризик шлунково-кишкових ускладнень існує з перших днів НПЗП‑терапії (Richi F. et al., 2004). Водночас характерно, що серед споживачів НПЗП рівень захворюваності на НПЗП‑гастропатії на 1000 пацієнто-років знизився із 4,45 випадку в 2001 р. до 2,21 випадку в 2008 р. (Crossfield et al., 2021). Це спостереження узгоджується зі збільшенням призначень ІПП у той самий період (Ziesenitz V. C. et al., 2022).
? У чому полягають переваги ІПП у лікуванні та профілактиці кислотозалежних станів?
– ІПП мають виражений ефект пригнічення кислотоутворення в шлунку, забезпечують прискорення загоєння виразок та ерозій шлунка і дванадцятипалої кишки, не порушують мікроциркуляції у слизовій оболонці шлунка (СОШ) (Н2-гістаміноблокатори збільшують ішемію в ділянці виразки), запобігають розвитку ШКК. ІПП рекомендовані при виразках, що ускладнилися кровотечею (забезпечують кращі умови для локального гемостазу).
! Також ІПП необхідні для запобігання кровотечі в хворих із НПЗП‑гастропатіями, при цьому факторами ризику слід вважати наявність в анамнезі ШКК, вік >65 років, прийом високих доз НПЗП, наявність виразки в анамнезі, прийом стероїдів, варфарину, АСК.
Однак слід ураховувати ризик серцево-судинних подій. За поєднання високого гастроінтестинального ризику та високого ризику серцево-судинних подій бажано уникати призначення будь-яких НПЗП і застосовувати альтернативну терапію (Frank I. et al., 2009). Важливо пам’ятати, що, згідно з дослідженнями, майже кожен третій пацієнт, котрий приймає НПЗП, має ≥2 фактори ризику (Smolley W. et al., 2002; Sturkenboom M. et al., 2003).
? Якою є сучасна класифікація ІПП і в чому полягає механізм антисекреторної дії цих препаратів?
– ІПП класифікуються за поколіннями. Представники І покоління – омепразол, лансопразол, ІІ покоління – пантопразол, рабепразол. ІПП негайного вивільнення – омепразол + гідрокарбонат натрію. Ізомерні форми ІПП – езомепразол, декслансопразол. До нових ІПП належать ілапразол, тенатопразол.
За механізмом антисекреторної дії усі препарати є інгібіторами Na+/K+-АТФази – це проліки, які активуються в кислому середовищі шлунка з кінцевим метаболітом сульфонамідом, який взаємодіє з активним сайтом Na+/K+-АТФази і блокує виділення водневих іонів до просвіту шлунка із формуванням соляної кислоти. Етапами механізму дії ІПП є кумуляція в секреторних канальцях парієтальних клітин шлунка, активація молекули ІПП протонами кислого середовища, ковалентна взаємодія із ЅH‑групами насоса, незворотне пригнічення кислотної продукції.
! Найвивченіший препарат серед ІПП – омепразол, його ефективність у профілактиці НПЗП‑гастропатій підтверджена низкою рандомізованих клінічних досліджень (РКД).
Так, згідно з результатами дослідження OMNIUM, підтримувальна терапія омепразолом у дозі 20 мг/день у НПЗП‑користувачів (ремісія в 61%) зменшувала ймовірність рецидиву виразки порівняно з мізопростолом у дозі 400 мг/день (ремісія в 48%; p=0,001) та плацебо (ремісія в 27%; p<0,001) (Hawkey C. J. et al., 1998). Дослідження ASTRONAUT: спостерігалася перевага омепразолу в дозі 20 мг/день у НПЗП‑користувачів порівняно з ранітидином 300 мг/день у підтриманні ремісії (72 проти 59%; p=0,004) (Yeomans N. D. et al., 1998). Дослідження OPPULENT: у пацієнтів при тривалому прийомі НПЗП через 6 міс імовірність відсутності ендоскопічно позитивних виразок або ерозій становила 0,53 для омепразолу порівняно з 0,78 для плацебо (зменшення відносного ризику (ВР) на 32%; р=0,004); у хворих, які отримували плацебо, виразки СОШ були в 4 рази частішими (16,5 проти 3,6%), ніж у групі омепразолу (Herszenyi L. et al., 2001). Метааналіз 5 РКД: застосування ІПП у хворих із НПЗП‑гастропатіями асоціювалося з нижчим ризиком ендоскопічного виявлення виразок СOШ (ВР 0,40) та дванадцятипалої кишки (ВР 0,19) порівняно із плацебо; загальна кількість ендоскопічно виявлених виразок складала 14,5% у групі ІПП і 35,6% у групі плацебо (Rostom A. et al., 2002).
Надійною опцією для пацієнтів, що застосовують НПЗП (у т. ч. АСК як антиагрегантний засіб), є омепразол, який на фармацевтичному ринку України представлений, зокрема, препаратом Омез®. Омепразол у 4 рази зменшує ризик розвитку пептичних виразок на тлі прийому НПЗП (Cullen D. et al., 1998).
Лікування препаратом Омез® має бути безперервним. Дослідження показало, що нерегулярне використання ІПП на тлі прийому низьких доз АСК, а також переривчастий прийом АСК порівняно з безперервним разом з ІПП пов’язані з підвищеним ризиком виникнення шлунково-кишкових виразок або кровотеч (Hedberg J., Sundstrom J. et al., 2013).
Дослідження, засноване на даних національного реєстру Данії (≈83 тис. пацієнтів після інфаркту міокарда, які приймали антитромботичну терапію в 1997-2011 рр.), показало, що комбінація НПЗП + омепразол асоціюється зі зниженням ризику ШКК на 45%, тоді як комбінація НПЗП + пантопразол – зі зниженням ризику ШКК лише на 16% (Olsen A.-M. et al., 2015).
! До фармакологічних ефектів омепразолу належать гастропротекція – пригнічення протонної помпи, активація Hsp70 та TGFβ (Albaayit et al., 2016); протизапальна дія – зниження нейтрофільної інфільтрації (Song et al., 2016), пригнічення каспази‑3 (Liu et al., 2016), а також Е‑селектину (Mahmoud-Awny et al., 2015) тощо; антиоксидантна дія – пригнічення перекисного окислення ліпідів (Biswas et al., 2003), підвищення експресії супероксиддисмутази (Song et al., 2016); антиапоптотична дія (Esteban et al., 1995), зниження мітохондріального кальцію (Muthuraman et al., 2011), білка Egr1→ підвищення експресії р53 (Reed and Quelle, 2014).
Крім значного зниження секреції соляної кислоти, в хворих із НПЗП‑асоційованими виразками, ускладненими кровотечею, під впливом омепразолу достовірно збільшуються експресія гена Bcl‑2 та синтез протеїну Kі‑67. Завдяки цьому обмежується апоптоз і стимулюється проліферація епітелію шлунково-кишкового тракту.
! Отже, омепразол сприяє прискоренню репарації ерозивно-виразкових уражень, спричинених прийомом НПЗП, і запобігає розвитку кровотеч (Rantanen T. et al., 2014).
Результати, отримані під час трьох проспективних епідеміологічних досліджень (>1000 отриманих результатів), свідчать про відсутність небажаного впливу омепразолу на вагітність або здоров’я плода / новонародженої дитини. Отже, Омез® можна застосовувати в період вагітності. Препарат, як омепразол, проникає у грудне молоко, проте з малою імовірністю може впливати на дитину.
Також Омез® можна застосовувати дітям віком >1 рік і масою тіла >10 кг для лікування рефлюкс-езофагіту, симптоматичного лікування печії та кислотної регургітації при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі. Дітям віком >4 роки: в комбінації з антибіотиками для лікування виразки дванадцятипалої кишки, спричиненої H. pylori. Дозування для дітей: ≥1 рік, маса тіла 10-20 кг – 10 мг 1 р/добу (за потреби дозу можна підвищити до 20 мг 1 р/добу); ≥2 роки, маса тіла >20 кг – 20 мг 1 р/добу (за потреби дозу можна підвищити до 40 мг 1 р/добу).
! Слід зазначити, що при виробництві препарату Омез® використовується сучасна технологія покриття Eudragit L100-55, яка забезпечує послідовне вивільнення омепразолу та високу однорідність пелет, їхньої маси та покриття.
? У клінічній практиці часто постає таке запитання: чи можна використовувати ІПП у пацієнтів із коморбідними станами, які застосовують клопідогрель? Чи впливають ІПП на ризик розвитку новоутворень?
– Аналіз ех vivo продемонстрував пригнічення антиагрегантної активності клопідогрелю внаслідок застосування ІПП, хоча клінічна значущість цієї лікарської взаємодії є суперечливою (Focks J. et al., 2012). Генетичний поліморфізм CYP2С19, ймовірно, впливає на ефективність клопідогрелю та зумовлює підвищення ризику серцево-судинних подій (Simon N. et al., 2015), тому Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) рекомендовано уникати одночасного застосування омепразолу чи езомепразолу з клопідогрелем.
Метааналіз 7 досліджень за участю 546 199 пацієнтів продемонстрував відсутність переконливих даних про зв’язок між використанням ІПП і раком підшлункової залози (Laoveeravat P. et al., 2020), а метааналіз 9 досліджень за участю >1 млн пацієнтів продемонстрував відсутність статистично значущого зв’язку між використанням ІПП і колоректальним раком (Ma T. et al., 2020). Водночас дослідження показали, що ІПП мають протипухлинну активність і є модифікаторами мікрооточення пухлини, модуляторами хіміорезистентності пухлин (Spugnini E. P., Fais S., 2020).
Отже, поряд із доведеними перевагами в лікуванні та профілактиці кислотозалежних захворювань ІПП мають низку корисних ефектів, які наразі активно вивчаються. Омепразол має потужну доказову базу і характеризується добрим профілем безпеки.
Підготував Олександр Соловйов
Стаття підготовлена за сприяння компанії «Др. Редді’с». Містить інформацію про лікарський засіб, призначену для медичних і фармацевтичних працівників, яка також наведена в супутньому інфоблоці.
OZ-24-10-2024-Rx1-7.4.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р
