18 грудня, 2021
Трансплантація фекальної мікробіоти: ефективність процедури в пацієнтів із метаболічно-асоційованими захворюваннями
Мікрофлора людини виконує безліч життєво важливих функцій, включаючи захисну метаболічну та трофічну. Сучасний спосіб життя, режим харчування, розвиток промисловості та сільського господарства мають вагомий вплив на мікробіом і насамперед сприяють збідненню його видового розмаїття, а також розвитку низки супутніх порушень. Про перспективи корекції метаболічних порушень за допомогою методу трансплантації фекальної мікробіоти (ТФМ) у межах конференції «Актуальні питання діагностики, лікування та реабілітації гастроентерологічних хворих» розповів старший науковий співробітник ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» (м. Харків), доктор медичних наук Олексій Євгенович Гріднєв.
Доповідач підкреслив, що сьогодні світ стикається з безпрецедентним зростанням кількості людей з надмірною масою тіла й ожирінням. Численні дослідження пов’язують ожиріння з коморбідністю та низкою захворювань, як-от діабет, артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром, ішемічна хвороба серця тощо.
Стійка втрата маси тіла є складно досяжним результатом, адже подолання негативних звичок і неправильного способу життя (переїдання, незбалансоване харчування, низька рухова активність) потребує великого терпіння та рішучості. Крім того, люди із зайвою масою тіла часто мають генетичну схильність до ожиріння. В такому випадку дієта та фізична активність матимуть незначний вплив на метаболічні порушення, але навіть якщо людина успішно знижує масу тіла, часто спостерігається ефект її повернення.
Пошук нових шляхів, спрямованих на уповільнення зростання захворюваності на ожиріння і розробку нових методів, які можуть забезпечити ефективний та довготривалий успіх у втраті маси тіла, є на сьогодні надзвичайно актуальним.
Наразі значну увагу приділяють вивченню ролі кишкової мікробіоти (КМ) у розвитку метаболічно-асоційованих захворювань. Результати багатьох досліджень підтверджують, що КМ здатна модулювати порушення, які впливають на метаболізм хазяїна, наприклад, індукувати запалення низької інтенсивності, змінювати ступінь засвоєння енергії з їжі, впливати на ліпідний обмін тощо. Відкриваються широкі перспективи корекції складу КМ із метою потенційного лікування ожиріння, метаболічного синдрому, цукрового діабету, неалкогольної жирової хвороби печінки тощо (НАЖХП) (Nieuwdorp M. et al., 2014; Liu R. et al., 2017).
Арсенал засобів, спрямованих на модифікацію КМ, включає дієту, пробіотики, пребіотики, синбіотики тощо. На жаль, жоден з них не чинить значимого впливу на склад КМ.
Перспективнішим наразі вважається застосування ТФМ від здорової людини. На сьогодні метод ТФМ офіційно показаний у лікуванні рецидивуючої / рефрактерної інфекції Clostridium difficile. Втім, його застосування з метою впливу на метаболічні процеси запропоновано зовсім нещодавно. Його поглибленому вивченню сприяли результати випробувань, що свідчили про ефективніше поглинання енергії з їжі мікробіотою огрядних осіб (порівняно з мікробіотою худих людей). Експериментальні дослідження виявили, що колонізація стерильних мишей мікробіотою від огрядних донорів супроводжувалася значним збільшенням загальної кількості жиру (Turnbaugh P. J. et al., 2007). L. Zhang і співавт. також виявили, що середній приріст маси тіла мишей-реципієнтів мікробіоти від огрядних донорів був значно вищим, ніж у контрольній групі, при цьому концентрація масляної та ізомасляної кислот у сліпій кишці була значно нижчою в групі з ожирінням, що свідчило про зміну активності КМ.
Подальші дослідження довели, що ТФМ від огрядного донора худорлявому реципієнту повторював в останнього фенотип ожиріння і пов’язані з ним метаболічні порушення (Bunnet N. W. et al., 2014).
У 2015 році N. Alang і співавт. задокументували випадок передачі фенотипу ожиріння від донора з надмірною масою тіла до худорлявого пацієнта після ТФМ із метою лікування інфекції Clostridium difficile. Донор, який і раніше мав надмірну масу тіла, на момент донорства повідомив про значне набрання маси тіла. В реципієнта, котрий ніколи не страждав на ожиріння, спостерігалося швидке ненавмисне збільшення маси тіла, яке не можна було пояснити лише відновленням після перенесеної інфекції Clostridium difficile.
Науковці припустили, що цей механізм може працювати і в зворотному напрямі, тобто перенесення мікробіоти від худорлявої людини до огрядної зумовить зниження маси тіла. Ця теорія лягла в основу подальших досліджень, що спершу були проведені на тваринах. L. Zhang і співавт. продемонстрували, що пересадка мікробіоти від худих щурів зменшує дисфункцію метаболізму глюкози за рахунок регуляції резистентності до інсуліну та лептину.
Також у дослідженні на мишах було показано, що ТФМ послаблювала вираженість стеатогепатиту, індукованого високожировою дієтою. Зокрема, середній бал NAFLD Activity Score знизився з 6,9±0,23 до 4,58±0,23. Зменшився внутрішньопечінковий уміст тригліцеридів, холестерину, рівень експресії фіброз-асоційованих генів, інтерлейкінів і фактора некрозу пухлини; зменшилися рівні сироваткових аланінамінотрансферази й аспартатамінотрансферази.
Пересадка людських фекалій мишам підтвердила перенесення метаболічних фенотипів, пов’язаних з ожирінням, при використанні матеріалу від огрядної дорослої людини. Ці зміни корелювали з рівнем ферментації коротколанцюгових жирних кислот, амінокислот із розгалуженими ланцюгами та мікробної трансформації жовчних кислот.
На підставі отриманих результатів дослідники зробили припущення, що «метаболічно сприятливий» профіль мікробіоти може бути змодельований і успішно використаний для нормалізації «метаболічно несприятливого» профілю мікробіоти з метою корекції метаболічних порушень.
Позитивні результати експериментальних досліджень надали поштовх для початку проведення випробувань на людях. Одне з перших досліджень було проведено A. Vriese та співавт., які продемонстрували, що ТФМ від худих донорів тимчасово підвищувала периферичну чутливість до інсуліну та сприяла зростанню рівня бутират-продукувальних кишкових бактерій.
Ці результати узгоджуються з даними інших авторів – зниження інсулінорезистентності в пацієнтів із метаболічним синдромом після ТФМ від худих донорів, зміна складу мікробіому зі значним збільшенням екскреції фекальних холатів, що свідчить про вплив ТФМ на постпрандіальний метаболізм.
Інші дослідники вивчили результати одноразового введення донорських випорожнень через дуоденальну трубку методом гастроскопії у дорослих чоловіків віком 21-69 років з індексом маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м2 і наявністю 3 з 5 критеріїв (концентрація глюкози в плазмі натще ≥5,6 ммоль/л, тригліцериди ≥1,7 ммоль/л, окружність талії >102 см, рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності <1,3 ммоль/л, артеріальний тиск ≥130 мм рт. ст.). У результаті ТФМ досягнуто зниження інсулінорезистентності на тлі збільшення вмісту вторинних жовчних кислот, загального рівня пропіонату та бутирату в фекаліях на 2-му тижні, що підтверджує можливість передачі «метаболічної сигнатури» донора реципієнту. Однак через 2 міс зазначені показники повернулися до вихідного рівня (De Groot P. et al., 2020).
R. J. Allegretti та співавт. (2020) провели сліпе плацебо-контрольоване експериментальне дослідження. Пацієнти з ожирінням отримували ТФМ у капсулах тричі від одного й того самого донора. На 12-му тижні були виявлені стійкі зміни мікробіому в бік мікробіому донора та стійке зниження рівня таурохолевої кислоти в калі, втім, без істотного впливу на ІМТ. Виявлено значні зміни AUC (площа під кривою) для рівня глюкози крові на 12-му тижні та інсуліну на 6-му тижні після ТФМ порівняно із плацебо. Це дозволило авторам припустити потенційну роль ТФМ у запобіганні розвитку метаболічного синдрому в пацієнтів з ожирінням.
Аналогічні результати були отримані в пацієнтів із ЦД 2 типу та ожирінням. ТФМ від здорових худих донорів не мала впливу на ІМТ, а через 6 тиж після трансплантації спостерігалося лише збільшення чутливості до інсуліну та збільшення різноманітності КМ (De Groot P. et al., 2020).
Позитивні результати від ТФМ відзначають не всі дослідники. Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване випробування на дорослих пацієнтах з ожирінням і легкою / помірною інсулінорезистентністю (індекс HOMA-IR2-8) не виявило після ТФМ від худого донора за допомогою пероральних капсул статистично значимого покращення чутливості до інсуліну та нормалізації маси тіла. Втім, спостерігалося деяке зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (Craven L. et al., 2020).
Рандомізоване дослідження в пацієнтів із НАЖХП не виявило достовірних змін HOMA-IR після галогенної ТФМ за допомогою ендоскопа в дистальний відділ дванадцятипалої кишки, але через 6 тиж спостерігалося значне зниження початково підвищеної проникності тонкої кишки (Yu E. I. et al., 2020).
З метою підсумування представлених у літературі випробувань було проведено 2 огляди, присвячені ТФМ при метаболічно-асоційованих захворюваннях. Z. Zhang і співавт. відібрали 3 придатних для включення рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження, в яких використовували назодуоденальний спосіб доставки матеріалу. Було зроблено висновок, що периферична чутливість до інсуліну підвищувалася лише протягом 6 тиж у пацієнтів, яким була виконана донорська ТФМ (порівняно з контролем). Додатково спостерігався більш низький рівень глікозильованого гемоглобіну протягом 6 тиж порівняно із групою плацебо, проте досягнуте зниження нівелювалося впродовж 18 тиж. Також не було виявлено значимого впливу ТФМ на профіль ліпідограми й ІМТ.
Отже, було підтверджено зв’язок ТФМ із поліпшенням периферичної чутливості до інсуліну протягом 6 тиж після процедури.
До метааналізу з оцінки ролі ТФМ у лікуванні ожиріння з метаболічним синдромом або без нього були включені 6 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження (154 пацієнта). В 5 з них оцінювали роль ТФМ для хворих із метаболічним синдромом і ожирінням та 1 – в пацієнтів з ожирінням без метаболічного синдрому. Під час дослідження використовували назодуоденальну доставку трансплантата, 1 – за допомогою антероградної ентероскопії, 2 – пероральними капсулами (Proernca I. M. et al., 2020).
У 2 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях повідомлялося про поліпшення периферичної чутливості до інсуліну та достовірне зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (р=0,003) через 6 тиж після ТФМ. Це узгоджується з попередніми дослідженнями та підтверджує, що ТФМ може відігравати певну роль у метаболічному синдромі, покращуючи деякі клінічно значимі параметри. Не було виявлено значимого впливу на масу тіла, ІМТ. Несподіваним стало виявлення тенденції до підвищення рівня ліпопротеїдів високої щільності через 2-6 тиж після ТФМ порівняно із плацебо. Автори вважають це новим відкриттям, яке слід оцінити та вивчити, незважаючи на низьку якість доказів. Накопичені дані наразі свідчать про можливість асоціації ТФМ зі змінами метаболізму холестерину.
Автори зазначають, що використання ТФМ має деякі позитивні наслідки при ожирінні, але отримані результати не дозволяють зробити однозначних висновків через низьку якість фактичних даних.
Важливим аспектом було виокремлення метаболічних відповідачів і невідповідачів на ТФМ. Клінічна ефективність виявилася найвираженішою в реципієнтів із низькою вихідною різноманітністю КМ. Дослідники зазначають, що в пацієнтів із високою вихідною різноманітністю КМ використання методу ТФМ не спричиняє покращення показників метаболізму. Отже, стійкість кишкової екосистеми реципієнта до інвазії новими видами мікроорганізмів може мінімізувати потенційні переваги ТФМ щодо покращення метаболічних параметрів.
У деяких публікаціях було відзначено, що реципієнти, які досягали вираженішого та стійкішого покращення чутливості до інсуліну після ТФМ, отримували трансплантацію від одного й того самого донора, тоді як зразки від інших донорів не чинили жодного впливу на метаболізм пацієнтів, тобто успіх втручання можна пов’язати з т. зв. супердонорами.
ТФМ вважається досить безпечною процедурою. Побічні ефекти трапляються нечасто, варіюють від діареї/закрепу до лихоманки і болю в животі та тривають не більше 1 тиж після процедури. Ризик ТФМ здебільшого пов’язаний з можливим переданням інфекційних патогенів від донора до реципієнта, але якісний процес попереднього скринінгу його мінімізує.
Більш високу ймовірність розвитку інфекційних ускладнень після введення донорського зразка мають особи з ослабленою імунною системою (ВІЛ‑інфіковані, пацієнти, що отримують імуносупресивну терапію).
Представлені дані наочно демонструють ефекти ТФМ при ожирінні та метаболічному синдромі, окреслюючи її значні перспективи як терапевтичного методу. Втім, це питання потребує глибшого вивчення.
Підготувала Наталя Александрук
