8 квітня, 2025

Сучасний погляд на деякі механізми розвитку хронічного панкреатиту, цукрового діабету та неалкогольної хвороби підшлункової залози

Автори:

Підшлунковій залозі (ПЗ) належить одне із провідних місць у діяльності людського організму завдяки тому, що вона є змішаною залозою, яка володіє гормональною і ферментною функцією. З одного боку, вона має зв’язок із ендокринними органами, а з другого – синтезує понад 20 травних ферментів, що має значення у процесі травлення. Так, протеолітичні ферменти панкреатичного соку (трипсин, хімотрипсин, пептидаза та еластаза) здатні протягом години розщепити до 300 г білка; ліполітичні ферменти (ліпаза, фосфоліпаза) за такий самий час розщеплюють 175 г жирів, а амілаза – до 300 г вуглеводів. Отже, ПЗ завдяки поєднанню зовнішньосекреторної та ендокринної функцій бере участь у багатьох фізіологічних процесах, від процесів адаптації до травлення. Незважаючи на те що маса ПЗ становить 80-100 г, її продуктивність порівнюють із молочною залозою у період лактації. У клінічній практиці останнім часом доволі часто трапляється поєднання ожиріння і цукрового діабету (ЦД) із зовнішньосекреторною недостатністю ПЗ та хронічним панкреатитом (ХП). Тому для оптимальності лікувального процесу важливо розуміти механізми, за якими ці процеси відбуваються.

Вважається, що в пацієнтів із ХП у певних випадках розвивається вторинний цукровий діабет, який часто називають «панкреатогенним». Водночас встановлено, що при ЦД 1-го та 2-го типу може розвиватися зовнішньосекреторна недостатність ПЗ, спостерігаються достатньо виражені морфологічні зміни екзокринної тканини залози, що розглядається як прояв ХП. Крім того, при ЦД 2-го типу часто розвивається стеатоз ПЗ (а не тільки печінки), що деякі автори трактують як неалкогольну жирову хворобу підшлункової залози (НАЖХПЗ) із розвитком у подальшому стеатопанкреатиту, а в низці випадків – і раку ПЗ (РПЗ) [1].

У дослідженнях останніх років наголошується, що розвиток «панкреатогенного» цукрового діабету (за даними ВООЗ, він позначається як ЦД3с, в американській літературі – як ЦД4) значно погіршує прогноз для життя, а не тільки для його якості. ЦД3с пов’язаний з ураженням і ендокринного, і екзокринного апарату ПЗ, але частіше – ендокринного. Він діагностується у 10% випадків, водночас частота ХП становить від 26 до 80% випадків. Цей тип ЦД розвивається при муковісцидозі, після оперативних втручань на ПЗ, при РПЗ. Факторами ризику ЦД3с є дистальні резекції ПЗ. Панкреатит при цьому виникає у 37% пацієнтів, які раніше його не мали. Після п’яти років з моменту діагностики ХП у 57% пацієнтів може розвинутися ЦД3с [2].

Деякі дослідники вважають ЦД3с ускладненням ХП, який переважно трапляється при кальцифікуючому панкреатиті, резекції ПЗ. Тому дослідження стану панкреатичної недостатності та ентероінсулярної осі дає змогу вивчити механізми його розвитку. Зауважимо, що щільний зв’язок між острівцями та ацинусами, розвинута капілярна сітка, яка їх зв’язує, забезпечують суттєвий вплив одне на одного [3].

До факторів ризику формування ЦД3с після перенесеного гострого панкреатиту належать порушення ендокринної функції ПЗ, що в таких випадках може бути результатом стресу (зокрема на клітинному рівні), порушення мікроциркуляції ПЗ, надлишкової секреції катехоламінів. Усе це сприяє зростанню рівня глюкози в крові. Здебільшого після лікування гострого панкреатиту рівень глюкози повертається до нормальних показників. Але десь у 30-32% випадків у хворих, які перенесли гострий панкреатит легкого перебігу, та у 42% із тяжким перебігом реєструється тривале підвищення показників глюкози (при цьому виникає необхідність у консультації ендокринолога, гастроентеролога та хірурга для визначення тактики ведення хворого). Відомо, що панкреонекроз, його об’єм понад 50%, некроз та інсулінорезистентність можуть бути незалежними факторами ризику розвитку ЦД3с після гострого панкреатиту [4]. У таких пацієнтів необхідно кожні три місяці проводити обстеження стану гіперглікемії, оскільки після перенесеного гострого панкреатиту майже у третини хворих розвивається зовнішньосекреторна недостатність ПЗ легкого і помірного ступеня тяжкості. Лікарям амбулаторної практики необхідно під час проведення відновлювальних заходів (зокрема після хірургічного втручання) звертати увагу на визначення основного механізму розвитку ендокринної й екзокринної недостатності. Це важливо не тільки для тактики, але й стратегії реабілітаційних заходів. У таких пацієнтів механізмами розвитку екзокринної недостатності є зменшення об’єму ПЗ, порушення змішування хімусу, травних соків у дванадцятипалій кишці та зниження рН у дуоденальному вмісті (зокрема за наявності гастриноми). Згідно з європейськими рекомендаціями, замісну терапію після перенесення гострого процесу слід призначати вже при легкому перебігу ферментної недостатності (принаймні впродовж трьох місяців або пожиттєво, якщо до цього схиляють певні обставини після операцій) [5].

Морфологічні зміни ПЗ у таких випадках можуть виникати завдяки дисбалансу гормонів, які стимулюють або інгібують панкреатичну секрецію (зниження інсуліну, підвищення соматостатину, глюкагону) завдяки формуванню аутоімунних механізмів. Структурні зміни впливають на стан автономної нейропатії (яка порушує ентеропанкреатичні рефлекси). Стосовно морфологічних змін в ацинарних клітинах, які розташовані біля острівців: вони атрофуються (мабуть, завдяки зниженню трофічної функції інсуліну, що частіше характерно для ЦД 2-го типу). Крім змін у протоках, при ЦД 2-го типу встановлено фіброз та жирову інфільтрацію тканини ПЗ. Надалі при прогресуванні структурних змін у хворих порушується синтез панкреатичного поліпептиду, кишкового гормону мотиліну, що впливає на екзокринну діяльність ПЗ (вважається, що на зниження панкреатичной функції можуть впливати кишковий пептид YY та глюкагоноподібний пептид). За таких змін у морфологічній структурі й функціональному стані залози виникає достатньо виражений дисбаланс і в екзокринній, і в ендокринній тканині органа. Зазначене дає підстави припустити, що дисбаланс між гормонами острівців ПЗ є однією з причин панкреатичної недостатності при ЦД3с (тобто виникає недостатня здатність ендокринних острівців впливати на діяльність екзокринної паренхіми залози). Водночас приділяється увага ролі механізмів впливу через мембранні контакти сусідніх клітин, паракринні механізми взаємодії неконтактуючих клітин і мікроваскулярних портальних взаємовідносин. Деякі автори вважають, що існують ще спеціальні сигнальні шляхи між панкреатичними клітинами, які діють через міжклітинну речовину [6]. Не виключається значення локальної взаємодії кінцевих продуктів метаболізму ендо- та екзокринної паренхіми ПЗ. Вважають, що завдяки цій взаємодії забезпечується утилізація глюкози через інсулінозалежний (у м’язовій та жировій тканині) та амілазозалежний (у кишечнику за участі мікробіоти) механізм. Тобто цей механізм пояснює існування здатності інсуліну та інших гормонів ПЗ суттєво впливати на функціонування ацинарних клітин, а саме на синтез амілази. Ця особливість отримала назву «гало-феномен». Припускається, що зниження ферментної активності ПЗ на тлі наявності аутоантитіл засвідчує зменшення вираженості гало-ефекту. Зі свого боку, підвищення ферментів у крові поряд із високим титром аутоантитіл до острівцевих клітин може свідчити про ушкодження ацинарних клітин.

Отже, ця теорія пояснює здатність і панкреатичних ферментів впливати на гомеостаз глюкози на рівні кишечника та системної мікроциркуляції. Водночас підкреслюється, що амілаза обмежує секрецію інсуліну, спрямовуючи глюкозу із системного кровоплину в кишечник, а кишкова амілаза знижує абсорбцію глюкози і зменшує вивільнення інсуліну, здійснюючи контролюючу або регулюючу дію. Крім того, завдяки їй можна пояснити нетравні властивості ферментів ПЗ на рівні кишечника і здатність впливати на абсорбцію глюкози та її метаболітів. Встановлено зниження рівня гіперглікемії через одну годину після прийому панкреатичних ферментів, а також повільну елімінацію глюкози зі зменшенням показників інсуліну після довенного введення глюкози на тлі дії ферментів ПЗ. Цю особливість дослідники пояснили дією амілази. Запропонована гіпотеза про роль ацинарно-інсулярно-ацинарної осі у розвитку інсулінорезистентності та ферментної недостатності при метаболічних порушеннях за ХП отримала визнання у лікарів [7].

Іншим механізмом панкреатичної недостатності ПЗ є діабетичний ацидоз, який може провокувати розвиток і прогресування панкреатиту.

! Слід зазначити, що діагностичними критеріями ЦД3с є зовнішньосекреторна недостатність ПЗ, відповідні ознаки ХП згідно з результатами ендоУЗД, МРТ, відсутність ЦД 1-го типу. До додаткових критеріїв зараховують зниження показників С-пептиду, відсутність інсулінової резистентності, порушення секреції інкретинів і панкреатичного поліпептиду.

Діагностувати зовнішньосекреторну недостатність при ЦД3с можна завдяки кількісному визначенню жиру в калі, тригліцеридному тесту та фекальному еластазному тесту. Проводити моніторинг ферментної недостатності ПЗ доцільно, оскільки вона вважається фактором ризику формування ЦД3с. У таких хворих зафіксовано статистично значимий зв’язок між рівнями фекальної еластази‑1 і глікованим гемоглобіном та розвитком ретинопатії. Крім того, у хворих на ЦД порівняно із практично здоровими особами встановлено різке зниження фекальної еластази‑1 поряд із показниками амілази та зниження С-пептиду (що може бути підтвердженням ендокринної недостатності).

Отже, розвиток ЦД, причиною якого є гострий або хронічний панкреатит і післяопераційний період, можна вважати первинним «панкреатогенним».

Відомо, що ЦД 1-го і 2-го типу супроводжується зниженою зовнішньосекреторною функцією, що є вторинним процесом (у таких випадках ураження ПЗ пов’язано із прогресуванням ЦД). Однією з ланок механізму розвитку зовнішньосекреторної недостатності при цьому вважається зміщення максимуму абсорбції нутрієнтів у дистальні відділи тонкої кишки, що характерно для екзокринної недостатності ПЗ і розвитку мальдигестії. Це сприяє збільшенню об’єму нутрієнтів, які поступають у клубову кишку, порушенню її моторики та секреції, спричиняючи симптоми кишкової диспепсії (зокрема в результаті порушення процесу гідролізу). Клінічні прояви (спастичні кишкові больові симптоми, метеоризм, бурчання, порушення властивостей калу) лікарі сприймають як діабетичну гастро-, ентеро-, колопатію, що негативно впливає на тактику лікування, оскільки запізнюється призначення замісної ферментної терапії [8], визначення ступеня дисбіозу тонкої і товстої кишки та його корекція.

Одним із важливих механізмів розвитку зовнішньосекреторної недостатності є фіброз залози та розвиток атрофії. На цей процес впливають зниження трофічної дії інсуліну на ацинарну тканину ПЗ при ЦД 2-го типу (завдяки зменшенню його надходження до ацинусів). З іншого боку, зменшенню об’єму органа сприяє інгібіція базальної та холецистокінінстимульованої секреції ферментів ПЗ за умови гіперглікемії. Водночас відбувається проліферація та активація зірчастих клітин залози, що призводить до утворення колагену і формування фіброзу ПЗ.

! Характерним є зниження секреції трипсину та ліпази при малих рівнях глюкагону, а при великих рівнях підвищується секреція амілази. Існує гіпотеза про вплив глюкагону на розвиток атрофії ПЗ. Соматостатин завдяки прямій пригнічувальній дії зменшує секрецію холецистокініну та базальну панкреатичну секрецію на 50%. Із іншого боку, при ЦД 2-го типу послаблюється синтез травних ферментів залозою, що можна пояснити тривалою гіперінсулінемією і дисбалансом інших гормонів острівців ПЗ.

Роль аутоімуних механізмів у формуванні та прогресуванні функціональної здатності ПЗ вивчена недостатньо. Однак відомо, що вірусні інфекції, генетичні зміни в гені карбоксилестерліпази можуть посилити одночасне пошкодження екзо- та ендокринної тканини залози і, відповідно, її функції. До того ж досі невстановлена роль вірусів як тригерних факторів аутоімунного процесу. Вважають, що ці механізми сприяють одночасному зниженню ендо- та екзокринної функції залози. Але цілком можливо, що аутоімунний процес може задіяти спочатку екзокринну паренхіму із подальшим переходом на ендокринну тканину. Крім того, припускають, що зниження зовнішньосекреторної функції прогресує при утворенні антитіл, які специфічні для ЦД 1-го типу. У пацієнтів із ЦД 1-го типу доведена наявність антитіл до клітин острівців і розвиток трофічних змін у системі проток. Водночас виявляється фіброз і жирова інфільтрація, частіше трапляється атрофія залози, ніж при ЦД 2-го типу. Особливою діагностичною ознакою є наявність антитіл у плазмі крові, що вважається провісником ЦД 1-го типу (антитіла до бета-клітин ПЗ, антитіла до глутаматдекарбоксилази та інсуліну). А зниження продукції панкреатичних ферментів може бути предиктором розвитку і прогресування ЦД 1-го типу. Зі свого боку, інсулінорезистентність часто пов’язана з ознаками ЦД 2-го типу.

Отже, при ЦД 1-го та 2-го типу поряд із ендокринними порушеннями може розвиватися зовнішньосекреторна недостатність ПЗ. Розвиток екзокринної недостатності у цієї групи хворих сприяє формуванню мальдигестії та мальабсорбції, порушенню секреції регуляторних інтестинальних гормонів, дисбіозу тонкої кишки (синдрому надлишкового бактеріального росту) [8]. Це засвідчує подальше прогресування зовнішньосекреторної недостатності ПЗ.

Розглядається можливість існування гіпотези про роль діабетичної ангіопатії у формуванні недостатності панкреатичної секреції. Діабетична мікроангіопатія бере участь у формуванні недостатності перфузії через локальне мікроциркуляторне русло, а відтак і у розвитку ішемії екзокринної частини, у фіброзі, атрофії ацинарної частини органа та формуванні і прогресуванні зовнішньосекреторної недостатності ПЗ у таких хворих. Більшість авторів бачать зв’язок між тривалістю ЦД і частотою зовнішньосекреторної недостатності ПЗ.

Автономна нейропатія при ЦД 2-го типу порушує реакцію панкреатичної секреції на холецистокінін та його аналоги. Так, при ЦД 2-го типу продукція ферментів знижується внаслідок стимуляції холецистокініном і амінокислотами. Відтак автономна нейропатія порушує ентеропанкреатичні рефлекси [9]. Механізми, які беруть участь у клінічному перебігу ЦД 2-го типу та ХП, продемонстровано на рис. 1.

Рис. 1. Взаємозв’язок метаболічного синдрому і панкреатиту (за Х.У. Клером, 2003)

Відомо, що при ХП із ЦД (як одним із складників метаболічного синдрому) панкреатична ферментна недостатність визначає характер абдомінального болю, диспепсичного синдрому тощо. У таких пацієнтів певну роль у виникненні панкреатиту відіграють і папілостеноз, і жовчнокам’яна хвороба (яка часто асоційована з ожирінням). Механізми розвитку зовнішньосекреторної недостатності при ЦД 2-го типу представлено на рис. 2.

Рис. 2. Патогенез зовнішньосекреторної недостатності ПЗ при ЦД (за R. Talukdar et al., 2017)

Нині у патогенезі хронічного системного запалення і при ХП, і ЦД 2-го типу більше уваги приділяється значенню сигнальної функції білків. Вони беруть участь у формуванні та прогресуванні недостатності зовнішньої секреції ПЗ завдяки розвитку фібротичних процесів у ній [7]. Отримано дані, що водночас рівень протеїнкінази В (загальної РКВ), білків р70S6K, 4E-BP1, Erk1/2 та NF-kB у ПЗ знижується. Тому припускають, що сигнальні білки відповідальні за зниження синтезу ферментів і розвиток атрофії ПЗ. У літературі на сьогодні описано декілька молекулярних сигнальних шляхів, які відіграють ключову роль в активації панкреатичних зірчастих клітин. До них зараховують Rh0-кіназний, мітогенактивуючий протеїнкіназний (MAPk), трансформуючий фактор росту b, асоційований з білком, який кодується у людини геном SMAD (TGF-b/SMAD), фосфатидилінозитол‑3-кіназний (PISK), JAK-STAT-кіназний сигнальний шлях (JAK – Янус-кіназа; STAT – сигнальний трансдуктор та активатор транскрипції).

Білки сімейства Rh0 включають Rh0A, Rac та Cdc42, вони належать до молекул ядра і спричиняють стресіндуковане утворення фіброзних волокон, регулюють клітинну адгезію, ремодулюють цитоскелет панкреатичних зірчастих клітин, регулюють активацію та виділення трипсиногену з ацинусів із подальшим формуванням хронічного системного запалення, кінцевим результатом якого є розвиток фіброзу ПЗ. Тобто вони мають здатність регулювати ці процеси.

JAK-STAT-кіназний сигнальний шлях бере участь у регуляції проліферації, диференціації клітин, у формуванні хронічного та гострого запалення у ПЗ (за участі ІЛ‑6). Вважається, що JAK‑1-STAT‑1 бере участь у патогенезі ранніх змін у тканині ПЗ при формуванні панкреатиту [80].

Мітогенактивуючий шлях було продемонстровано при використанні алкогольного тесту, де сам етанол та його метаболіт ацетальдегід активували протеїн‑1 і мітогенактивуючий протеїнкіназний шлях у зірчастих клітинах ПЗ. Фосфатидилінозитол‑3-кіназний шлях (PI3K) відповідальний за зниження активації трипсиногену та активності прозапальних цитокінів при гострому панкреатиті. Трансформуючий фактор росту бере участь у патогенезі гострого та хронічного панкреатиту і розвитку фіброзних змін у ПЗ. Таке може відбуватися і при ЦД 2-го типу.

Отже, механізм розвитку недостатності зовнішньої секреції ПЗ при ЦД 1-го і 2-го типу є багатофакторним.

У розвитку ферментної недостатності ПЗ та ХП значення надається не тільки ЦД, але й іншим складникам метаболічного синдрому. Особливістю перебігу метаболічного синдрому можна вважати формування неалкогольної жирової хвороби ПЗ поряд із неалкогольною жировою хворобою печінки (стеатотичною хворобою печінки), що частіше спостерігається при ожирінні, ЦД 2-го типу [10]. Це підтверджує дослідження чеських авторів. Вивчаючи стан зовнішньосекреторної функціїї ПЗ при метаболічному синдромі, вони майже у 60% випадків діагностували неалкогольну жирову хворобу ПЗ (гіперехогенність, гіпертригліцеридемія) [12]. Отже, ожиріння як компонент метаболічного синдрому сприяє зниженню зовнішньої секреції залози (мабуть, завдяки жировій, адипоцитарній дистрофії ацинозних клітин та/або ліпоїдозу ПЗ).

Питання про значення гормонального дисбалансу (зокрема інтестинального) у діяльності ПЗ на тлі розвитку метаболічного синдрому ми розглядали раніше [11, 13]. Водночас Х.У. Клер (Німеччина) запропонував концепцію механізмів розвитку зовнішньосекреторної недостатності при метаболічному синдромі (де ЦД є його складником). Він виклав і розвинув цю концепцію у своїй лекції під час V Національної школи гастроентерологів, гепатологів України у 2003 р.

Відомо, що при розвитку метаболічного синдрому порушується гормональний профіль із підвищенням у крові естрогенів або андрогенів. Залежно від підвищення тих або інших гормонів розвиток метаболічних процесів може формуватися по-різному. Водночас (як вважає автор) формується антиатерогенний ліпідний профіль крові, а екзогенний холестерин (переважно) виділяється у жовч. Вона перенасичується холестерином, утворюються мікроліти, конкременти, спричиняючи травмування великого дуоденального сосочка, папілостеноз. При довготривалому травмуванні розвивається внутрішньопротокова панкреатична гіпертензія, хронічний обструктивний панкреатит, прогресує панкреатична недостатність (зокрема ендокринна). Вона відіграє роль певної ланки патогенезу метаболічного синдрому, погіршуючи прояви ЦД.

При підвищенні рівня андрогенів у крові виникає атерогенна дисліпідемія, прогресує атеросклероз, погіршується трофіка ПЗ (завдяки порушенню мікроциркуляції та гіпоксії тканини органа й інших органів черевної порожнини), прискорюється фіброзування і прогресує панкреатична недостатність. У цьому разі сформований діабет (цілком можливо, панкреатогенний) погіршує прояви метаболічного синдрому.

Відтак ХП (який у такому разі може бути і первинним, і вторинним) бере участь у формуванні не тільки ЦД 2-го типу самостійно, але й у складі метаболічного синдрому завдяки розвитку зовнішньосекреторної недостатності ПЗ, впливаючи на характер абдомінального болю, диспепсичного синдрому, ступінь зовнішньосекреторної недостатності у хворих на ЦД (рис. 3).

Рис. 3. Патогенез клінічних проявів з боку органів травлення у хворих на ЦД (за J. Keller et al., 2004)

¹ХС – холестерин; ²ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності; ³ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності.

Проте ця концепція не враховує ролі хронічного системного запалення у формуванні ХП, ЦД як механізму, який визначає коморбідність цих захворювань у складі метаболічного синдрому. Крім того, ожиріння як компонент метаболічного синдрому само собою сприяє зниженню зовнішньої секреції ПЗ, про що свідчить розвиток панкреатичної недостатності у третини пацієнтів з ожирінням. Вона при метаболічному синдромі з ожирінням і ЦД визначатиме характер абдомінального болю, диспепсичного синдрому з порушенням структури калу.

В умовах ожиріння надлишок вживання простих цукрів, які стимулюють секрецію інсуліну, спричиняє гіперінсулінемію із подальшою гіперсекрецією панкреатичних ферментів. Водночас захисний механізм утилізації глюкози завдяки кишковій амілазі не перекриває рівень «вільного» інсуліну в крові. Це сприяє формуванню інсулінорезистентності, яка прогресує при підвищенні протеїназ у крові. Подальша гіперстимуляція ферментів ПЗ, виснаження ацинарно-інсулярно-ацинарної осі супроводжується різким зниженням продукції травних ферментів і бікарбонатів у ПЗ та відсутністю реакції ацинусів на інсулін. Усе це може спровокувати порушення функції ацинусів і вплинути на чутливість рецепторів до інсуліну, що сприятиме розвиткові ендо- та екзокринної недостатності (можливо, за зменшення секреції ферментів ПЗ). Такий механізм розвитку ХП, стеатозу ПЗ, стеатопанкреатиту разом із накопиченням, інфільтрацією клітин ПЗ ліпідами, адипоцитами можливий за наявності інсулінорезистентності, яка є одним із головних механізмів розвитку метаболічного синдрому і, можливо, неалкогольної жирової хвороби ПЗ при ЦД, ожирінні [13].

У літературі обговорюється питання про формування неалкогольної жирової хвороби ПЗ поряд із стеатотичною хворобою печінки (неалкогольною жировою хворобою печінки) у третини (а згідно з даними деяких джерел – у двох третин) пацієнтів із метаболічним синдромом, ЦД 2-го типу [14]. Але питання досі дискусійне щодо відсотка стеатозу ПЗ, стеатопанкреатиту і РПЗ при стеатотичній хворобі печінки, що потребує подальших досліджень.

Наразі немає єдиного підходу до термінології і критеріїв діагностики станів, які характеризуються підвищеним вмістом жирової тканини у ПЗ (зокрема при ЦД). Найчастіше цитується номенклатурна класифікація M.M. Smits [15, 16]. Термін «стеатоз» означає накопичення внутрішньоклітинного жиру в паренхімі органа. Цей стан вважається таким, що може бути ліквідованим. Синонімами можуть бути такі терміни, як «ліпоматоз», «жирова хвороба ПЗ». Неалкогольна жирова хвороба ПЗ визначається як накопичення жирової тканини у ПЗ, пов’язане з ожирінням або метаболічним синдромом без ознак запалення. Неалкогольний жировий стеатопанкреатит розвивається на тлі накопичення жирової тканини у ПЗ, пов’язаний з ожирінням, ЦД або метаболічним синдромом за відсутності інших етіологічних факторів і характеризується розвитком і прогресуванням хронічного системного запалення із формуванням у низці випадків аденокарциноми ПЗ [17, 18].

Відтак, поки метаболічний стеатогепатит визнається ризиком канцерогенезу в печінці (зокрема при ЦД 2-го типу), слід звернути увагу і на значення стеатозу ПЗ у цьому процесі, а також на його зв’язок із канцерогенезом ПЗ, що трапляється в клінічній практиці. Тобто стеатоз ПЗ на сучасному етапі розглядається в контексті неалкогольного стеатогепатиту, оскільки він пов’язаний з різними метаболічними функціями, які також сприяють формуванню РПЗ.

Відомо, що прозапальний стан є механізмом розвитку не тільки ХП, ЦД 2-го типу, ожиріння, але і сам може бути канцерогеном. ХП постійно пов’язують із підвищеним ризиком РПЗ через хронічне системне запалення та відповідні генетичні мутації [1]. Цієї проблеми стосується дослідження Чіа-Хао Чан із співавт. (2023), що намагалися з’ясувати зв’язок між стеатозом ПЗ і розвитком РПЗ, визначити клінічне значення стеатозу ПЗ при раку залози. Автори провели ретроспективне дослідження, зібравши 101 новий випадок РПЗ. Дослідження з доступних наборів даних було проведене у період із січня 2022-го по грудень 2022 р. До бази потрапили і згодом були проаналізовані дані, отримані завдяки КТ і МРТ черевної порожнини. Критеріями включення були пацієнти, які мали доступні базові дані візуалізації, що дало змогу оцінити вміст і локалізацію жиру в ПЗ. Вміст жиру в залозі був кількісно визначений за допомогою валідованих радіологічних методів. Водночас були зібрані демографічні, клінічні та гістопатологічні дані. Клінічні дані та характеристики пацієнтів були зібрані з медичної документації і проаналізовані. Такий підхід відповідав прискіпливому вивченню клінічного значення стеатозу ПЗ при РПЗ. Згідно з отриманими даними, автори встановили, що приблизно 30% (30/101) пацієнтів із РПЗ мали стеатоз ПЗ. Водночас ХП виявився основним фактором, що сприяє стеатозу у цих пацієнтів. Автори не встановили істотного впливу стеатозу ПЗ на прогноз РПЗ.

Слід зазначити, що при неалкогольній жировій хворобі ПЗ скарги здебільшого не є специфічними. Характерним є абдомінальний біль низької та помірної інтенсивності, превалюють диспепсичні явища. Іноді фіксується зміна закрепів кашкоподібним характером калу. Стеаторея трапляється рідко [19].

! Із метою ранньої діагностики неалкогольної жирової хвороби ПЗ рекомендовано обстежити осіб із ожирінням, ЦД 2-го типу, ознаками метаболічного синдрому. У план обстеження необхідно включити біохімічний аналіз крові з визначенням відповідного ліпідного профілю, активність АсТ, АлТ, гамаглутамілтранспептидази, ліпази, рівня глюкози і проведення УЗД органів черевної порожнини.

У верифікації діагнозу мають значення такі ультразвукові критерії діагностики стеатозу ПЗ:

при нормі щільність ПЗ відповідає щільності кортикального шару нирки;
при легкому ступені щільність ПЗ вища за щільність кортикального шару нирки, але нижча за щільність заочеревинної клітковини;
при помірному ступені щільність ПЗ відповідає щільності заочеревинної клітковини;
при тяжкому ступені щільність ПЗ вища за щільність позаочеревинної клітковини.

Нині згідно з ультрасонографічним методом діагностики пропонується виділяти три ступені тяжкості стеатозу ПЗ (зокрема і при ЦД 2-го типу).

Для І ступеня властива рівномірна ехогенність жирової тканини в ділянці верхньої брижової артерії. Розміри ПЗ не збільшені, ехогенність рівномірно підвищена, контур гладкий, добре візуалізується селезінкова вена, верхня брижова артерія, панкреатична протока;

ІІ ступінь характеризується підвищеною ехогенністю на тлі послабленого сигналу у віддаленій, дорсальній частині ПЗ (зниженою провідністю акустичного сигналу, згасанням ультразвукового сигналу за задньою поверхнею ПЗ), нечіткістю краю селезінкової вени та протоки ПЗ із практичною відсутністю візуалізації ділянки брижової артерії;

Для ІІІ ступеня притаманне зниження ультразвукової провідності ПЗ, хвилеподібність, відсутність чіткого зображення контурів ПЗ, візуалізації селезінкової артерії, ділянки брижової артерії і проток ПЗ.

Для визначення стану ПЗ використовуються МРТ, КТ ПЗ. Сучасні методики МРТ дають змогу значно підвищити специфічність і чутливість діагностики стеатозу ПЗ (він діагностується, якщо вміст жирової тканини у залозі понад 6,4%).

Отже, хронічний та гострий панкреатит при певному терміні перебігу може викликати розвиток ЦД, який у такому разі буде кваліфікуватися як «панкреатогенний». Водночас підкреслюється значення хронічного системного запалення, яке призводить до пошкодження паренхіми ПЗ (зокрема острівцевого апарату ПЗ), печінкової інсулінорезистентності і, насамкінець, до формування ЦД3с. Варто зазначити, що ЦД, зі свого боку, сприяє формуванню зовнішньосекреторної недостатності, яка локально у ПЗ посилює активність хронічного системного запалення, тобто сприяє прогресуванню ХП. Патогенез такого стану є багатогранним (рис. 4).

Рис. 4. Механізм розвитку зовнішньосекреторної недостатності ПЗ при ЦД (за G. Zsori et al., 2017).

Отже, слід ураховувати і той факт, що у третини або у двох третин пацієнтів із метаболічним синдромом, ЦД 2-го типу, ЦД3с хронічне системне запалення низьких градацій, ожиріння відіграють певну роль у патогенезі і стеатотичної хвороби печінки, і неалкогольної жирової хвороби ПЗ. Водночас може розвиватися стеатопанкреатит, який в певних випадках ускладнюється розвитком аденокарциноми ПЗ. Механізм розвитку цих процесів потребує подальшого вивчення.

Література

Kirkegard J., Mortensen F.V., Cronin-Fenton D. Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2017;112:1366-1372.
Klimenko A. V., Klimenko V. M. Modern approaches to pancreatic cancer treatment (based on the 56th meeting of the European Pancreatic Club, Santiago de Compostela, Spain, June 26-29, 2024). Herald of pancreatic Club. 2024;4 (65):24-28.
Глушко Л.В, Романуха В.В. Особливості метаболічних порушень у хворих на хронічний панкреатит при його поєднанні з метаболічним синдромом // Матеріали ХІ з’їзду ВУЛТ. 2011. Вер. 28-30; Харків – Київ, 2011. С. 141.
Garip G., Sarand E., Kaya E. Effects diseases everity and necrosis on pancreatic dysfunction after acute pancreatitis. Word J. Gastroenterol. 2013;19(44):8065-70.doi:10.3748/wjg.v19.i44.8065
Petrov M.S. Fatty change of the pancreas: The Pandora’s box of pancreatology. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2023;8:671-682.
Гонцарюк Д.А., Христич Т.Н., Телеки Я.М. Хронический панкреатит в сочетании с ожирением, метаболическим синдромом: возможные общие механизмы. Сучасна гастроентерологія. 2016;1:123-128.
Blaho M., Machackova J., Ditе Р. et al. Use of Magnetic Resonance Imaging to Quantify Fat and Steatosis in the Pancreas in Patients after Bariatric Surgery: A Retrospective Study. Obes. Surg. 2022;32:3666-3674.
Miyake H., Sakagami J., Yasuda H. Association of fatty pancreas with pancreatic endocrine and exocrine function. PLoS ONE 2018, 13, e0209448.
Христич Т.М., Гонцарюк Д.О. Сучасні погляди на варіанти перебігу хронічного панкреатиту при цукровому діабеті // Вісник клубу панкреатологів. 2021;3(52): 21-27.
Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., Бондаренко О.А. Жировая болезнь поджелудочной железы. Донецк: Лебедь, 2013. С. 63.
Христич Т.М., Кендзерська Т.Б. Патогенетична роль підшлункової залози в розвитку і прогресуванні метаболічного синдрому (частина І). Інсулінорезистентність, порушення толерантності до глюкози, дисліпопротеїнемія, активація вільнорадикального окиснення // Досягнення біології та медицини. 2004;1:20-27.
Христич Т.Н., Кендзерская Т.Б. Поджелудочная железа при метаболическом синдроме // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010;8:83-91.
Христич Т.Н. Значимость гормонов жировой ткани в развитии коморбидности хронического панкреатита и ожирения // Вестник Клуба панкреатологов. 2018;1:4-9.
Dite P., Blaho M., Bojkova M. et al. Nonalcoholic Fatty Pancreas Disease: Clinical Consequences. Dig. Dis. 2020;38:143-149.
Smits M.M., van Geenen E.J.M. The clinical significance of pancreatic steatosis. Nat. Rev. Gastroenterol. and Hepatol. 2011;8(3):169-77.doi:10.1038/nrgastro.2011.4
Memon F., Chisti N., Ghazanfar S., Quraishy M.S. Frequency of Nonalcoholic fatty pancreatic disease in patients with carcinoma pancreas presenting for upper abdominal Endoscopic Ultrasound in a tertiary care center. J. Pak. Med. Assoc. 2022;72:2209-2212.
Qureshi S., Memon F., Chisti N. et al. Frequency of Nonalcoholic fatty pancreatic disease in patients with carcinoma pancreas presenting for upper abdominal Endoscopic Ultrasound in a tertiary care center. J. Pak. Med. Assoc. 2022;72:2209-2212.
Nakajima K., Nemoto T., Muneyuki T. et al. Low serum amylase in association with metabolic syndrome and diabetes: acommunity-based study. Cardiovasc.Diabetol [Internet]. 2011[cited 2020 Oct 10];10:34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3102610/pdf/1475-2840-10-34.pdf. doi:10.1186/1475-2840-10-34
Ферфецька К.В. Клініко-патогенетичні особливості та лікування хронічного панкреатиту, поєднаного з ожирінням та цукровим діабетом 2 типу з урахуванням поліморфізму генів [дисертація]. Чернівці, 2017. 201 с.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (75) 2025 р.