10 жовтня, 2020
Хронічні захворювання печінки: особливості перебігу та сучасні можливості комплексного лікування
Попри складну ситуацію з поширенням у світі коронавірусної хвороби (COVID-19), клініцисти продовжують своє безперервне професійне навчання – наразі воно відбувається за допомогою сучасних онлайн-технологій. У червні за підтримки відомої міжнародної фармацевтичної компанії Abbott лікарі з України та ще 10 інших країн близького й далекого зарубіжжя отримали змогу поглибити свої знання щодо сучасного ведення пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки (ХЗП), взявши участь у роботі відразу двох міжнародних вебінарів із цієї тематики.
14 липня відбувся вебінар «Якість життя в пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки», в рамках якого з програмною доповіддю, присвяченою проблемі патологічної втоми в пацієнтів із ХЗП та її впливу на пов’язану зі здоров’ям якість життя, виступив член Aмериканської асоціації гастроентерологів і терапевтів, голова медичного департаменту клініки Inova Fairfax, доктор медицини, професор Зобаїр Януссі (США).
– Втома – це неспецифічна симптоматика, що суб’єктивно сприймається як нестача сил і пов’язана зі зниженням продуктивності (як фізичної, так і психологічної). Серед пацієнтів із ХЗП поширеність цього симптому набагато перевищує таку в загальній популяції: згідно з оцінками, його відзначають 50-85% пацієнтів.
За тривалістю втому класифікують на короткотривалу (<1 міс), тривалу (від 1 до 6 міс) і хронічну (>6 міс), а залежно від генезу – на втому центрального та периферичного походження.
Для об’єктивної оцінки вираженості втоми розроблені спеціальні суб’єктивні опитувальники та шкали (шкала оцінки втоми, шкала функціональної оцінки лікування хронічних захворювань і втоми, розділ про втому в опитувальнику для пацієнтів із ХЗП тощо), а також об’єктивні інструментальні кількісні вимірювання (індуковані виконанням фізичних вправ або незалежні від них). Золотим стандартом виявлення втоми є тест на витривалість, під час якого оцінюється максимальне споживання кисню (VO2 max). Також використовується тест із 6-хвилинною ходьбою, котрий дає змогу оцінити фізичну продуктивність на підставі оцінки показників функціонування серцево-судинної системи (частота серцевих скорочень, артеріальний тиск, сатурація кисню) у вихідному стані та після навантаження.
Наразі проведено низку клінічних досліджень, у яких було оцінено поширеність утоми в пацієнтів із ХЗП різної етіології та підтверджено її істотний негативний вплив на якість життя. Так, у 2019 р. нами (Younossi Z.М. et al.) були представлені результати масштабного дослідження за участю 9292 пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С, яке засвідчило вкрай високу поширеність утоми в цих хворих (при цьому у 12,3% із них вона була визначена як тяжка та клінічно значуща), а також істотно нижчі показники оцінки якості життя порівняно з хворими без цього симптому. Вплив утоми на повсякденну активність (включаючи фізичні, когнітивні та психосоціальні функції) та продуктивність праці також нещодавно вивчався французькими вченими під час перехресного неінтервенційного багатоцентрового дослідження за участю 1269 пацієнтів із вірусним гепатитом С (de Ledinghen V. et al., 2019), під час якого як інструмент оцінки застосовували шкалу впливу втоми. Було встановлено, що вплив утоми був вираженішим у жінок, пацієнтів старшого віку, пацієнтів із пізніми стадіями захворювання печінки, як-от прогресуючий фіброз / цироз печінки (ЦП).
Про те, що втома є важливим фактором, який спричиняє порушення робочого процесу та впливає на статус зайнятості, раніше засвідчили й надруковані нами у 2015 р. (Younossi Z.М. et al.) результати дослідження за участю 4121 пацієнта з гепатитом С. Лише 60,2% учасників випробування мали роботу, при цьому у 23,7% працівників відзначалися тяжкі порушення продуктивності праці. При проведенні мультиваріантного аналізу було підтверджено, що втома є незалежним прогностичним фактором втрати зайнятості: чим вираженіша втома, тим менша ймовірність збереження робочого місця та продовження пацієнтом трудової діяльності. При цьому виліковування від гепатиту С (досягнення стійкої вірусологічної відповіді) забезпечує істотне зменшення втоми, покращення якості життя та зростання продуктивності праці (Younossi Z.М. et al., 2015, 2016, 2019).
За даними клінічної практики, втома також часто (приблизно 30% випадків) трапляється в пацієнтів із вірусним гепатитом В (Younossi Z.М. et al., 2019). Низький рівень віремії, що досягається на тлі медикаментозної супресії вірусу гепатиту В, також сприяє достовірному покращенню стану хворих і поліпшенню показників оцінки за опитувальниками якості життя, зокрема зменшенню частоти та вираженості втоми (Younossi Z.М. et al., 2018, 2019).
Високою є частота виявлення втоми й у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) і неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ); за останніми даними, такий симптом спостерігається приблизно в 35-71% осіб із цією патологією (Younossi Z.М. et al., 2019; Cook N. et al., 2019). Отже, наразі втома може розглядатись як один із частих клінічних симптомів НАЖХП. У пацієнтів із гістологічно підтвердженим НАСГ і вираженим фіброзом печінки втома, низький рівень вітальності за шкалою SF‑36 і зниження якості життя були достовірно вираженішими, ніж у популяції (Younossi Z.М. et al., 2019).
Що стосується можливостей медикаментозної корекції втоми в пацієнтів із ХЗП, то хоча на сьогодні її конкретні схеми ще не схвалені, є певні наукові дані про потенційний позитивний вплив таких препаратів, як пентоксифілін та адеметіонін. Пентоксифілін інгібує продукцію фактора некрозу пухлини (ФНП) і може покращувати перебіг НАЖХП (Satapathy S.K. et al., 2004; Zein C.O. et al., 2011), але доказова база щодо його впливу на втому при ХЗП поки що є досить обмеженою. Адеметіонін являє собою есенціальну метаболічну плейотропну молекулу, що має два основні фокуси впливу: на печінку та центральну нервову систему (Hao X. et al., 2016; Anstee Q.M. et al., 2012; Mato J.M. et al., 2007). Як відомо, адеметіонін характеризується широким спектром біологічної дії, що потенційно корисна при втомі: покращує синтез дофаміну, серотоніну, норадреналіну в головному мозку (Miller A.L., 2008), а також чинить протизапальний ефект, знижуючи експресію ФНП і підвищуючи експресію протизапального цитокіну ІЛ‑10 (Veal N. et al., 2004; Pfalzer A.C. et al., 2014).
Механізм впливу адеметіоніну на низку клітинних функцій пов’язаний із його участю в 3 типах реакцій:
- трансметилювання – адеметіонін є основним донатором метильної групи в організмі людини, необхідний для метилювання нуклеїнових кислот, гістонів, біогенних амінів і білків (Anstee Q.M. et al., 2012; Mato J.M. et al., 2007);
- транссульфурування – адеметіонін є попередником для синтезу глутатіону, що є найпотужнішим антиоксидантом в організмі людини та необхідний для процесу детоксикації в печінці (Hao X. et al., 2016; Anstee Q.M. et al., 2012);
- амінопропілірування – адеметіонін використовується в синтезі сперміну чи спермідину, що вкрай важливі для клітинного росту, диференціювання, стабільності РНК і ДНК, а також синтезу 5-метилтіоаденозину, котрий є знеболювальним і протизапальним агентом (Hao X. et al., 2016).
Наразі в літературі наявні дані про щонайменше 14 клінічних досліджень, під час яких вивчався вплив адеметіоніну на втому в пацієнтів із ХЗП. Зокрема, вплив перорального прийому адеметіоніну (1600 мг/добу протягом 2 тиж) при холестатичних захворюваннях печінки оцінювався в рамках проспективного багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження (РКД) у паралельних групах за участю загалом 220 пацієнтів (26% – хронічний активний гепатит, 68% – ЦП, 6% – первинний біліарний цироз) (Frezza M. et al., 1990). Результати цього випробування продемонстрували покращення за такими клінічними критеріями, як зменшення вираженості втоми, а також шкірного свербіння та відчуття нездужання. Було зроблено висновок про те, що навіть короткочасне застосування адеметіоніну значно покращило клінічні та лабораторні показники внутрішньопечінкового холестазу (ВПХ) і суб’єктивні симптоми, як-от утома, шкірне свербіння та загальне нездужання. Отже, адеметіонін варто застосовувати в комплексному лікуванні пацієнтів із ХЗП.
Другий вебінар – «НАЖХП у фокусі світових експертів» – відбувся 21 липня. Відкрив міжнародний телеміст модератор – директор ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (м. Дніпро), голова Асоціації з вивчення та лікування хвороб органів травлення в Україні, заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор Юрій Миронович Степанов. Оновлені дані щодо ведення пацієнтів із цією патологією представив академічний дослідник, директор Fatty Liver Program із вивчення НАЖХП/НАСГ Cedars Sinai Medical Center (США), доктор медицини Мазен Нуреддін.
– Згідно з даними нещодавнього метааналізу, виконаного Z.М. Younossi та співавт., поширеність НАЖХП у загальній світовій популяції сягає близько 25%, а поширеність НАСГ оцінюється в діапазоні від 1,5 до 6,45%. Нещодавно в США НАСГ посів перше місце серед причин трансплантації печінки в жінок і друге – в чоловіків, поступаючись лише алкогольній хворобі печінки (АХП) (Noureddin-Vipani M. et al., 2018). За прогнозами вчених, протягом наступного десятиріччя спостерігатиметься подальше істотне збільшення захворюваності на НАЖХП і НАСГ, а також смертності від них.
Відомо, що приблизно у 20% пацієнтів із НАЖХП згодом розвивається НАСГ, за наявності якого можуть спостерігатися прогресуючий фіброз печінки, ЦП і відповідна декомпенсація печінкової функції. Так, приблизно у 20% пацієнтів із мостоподібним фіброзом печінки вже через 2 роки формується ЦП, тобто це захворювання характеризується швидким прогресуванням. Окрім того, при НАСГ істотно збільшується ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Також, як засвідчили дослідження останніх років, наявність НАСГ (незалежно від наявності чи відсутності ожиріння) збільшує ймовірність розвитку колоректального раку, раку грудної залози, раку матки, раку шлунка та раку підшлункової залози (Kim et al., 2017; Allen et al., 2019).
Найважливішим прогностичним фактором, який погіршує перебіг НАСГ і збільшує рівень смертності, є фіброз печінки, починаючи зі стадії F2 (Hagstrom H. et al., 2017). Саме тому неінвазивна діагностика фіброзу печінки за допомогою різних серологічних маркерів (калькулятор розрахунку стадії фіброзу FIВ‑4, шкала NFS, Fibrospect, ELF, Pro-C3) та інструментальних методів (еластографія) є вкрай важливою.
В основі немедикаментозного лікування НАЖХП і НАСГ лежить зниження маси тіла (чим воно більше, тим вираженішим стає покращення). Продемонстровано, що зменшення маси тіла на ≥10% здатне навіть забезпечити регрес фіброзу печінки в істотної кількості пацієнтів (Vilar-Gomez et al., 2015).
У процесі розроблення нових підходів до фармакотерапії НАСГ ураховується патогенез цього захворювання; потенційні інноваційні препарати мають чинити вплив на інсулінорезистентність (ІР) і метаболізм ліпідів, ліпотоксичність та окисний стрес, запалення й імунну активацію, клітинну смерть (апоптоз і некроз), а також на фіброгенез та оновлення колагену. Сьогодні в клінічних дослідженнях ІІІ фази інтенсивно вивчаються ефективність і безпека таких інноваційних препаратів, як обетихолева кислота (антагоніст фарнезоїдного Х-рецептора в печінці), ценікривірок (антагоніст CCR2/CCR5), елафібранор (PPARα/γ), селонсертиніб (ASK‑1).
Водночас наразі на фармацевтичному ринку доступний добре відомий гепатопротектор адеметіонін (S-аденозил-L-метіонін (SAM), Гептрал®), який становить науковий інтерес для гепатологів, оскільки чинить низку позитивних ефектів при захворюваннях печінки. Встановлено, що при НАЖХП, ЦП й іншій патології цього органа відзначається дефіцит SAM, зумовлений зниженням активності ферментів МАТ I і MAT II, які відповідають за його синтез із метіоніну. При цьому виявлено, що в міру прогресування НАСГ відбувається неухильне зниження кількості й активності МАТ I (Murphy S.K. et al., 2013). Отже, екзогенне надходження SAM до організму розглядається фактично як замісна терапія. Додатково в дослідженні J. Mato та співавт. (1999) було встановлено, що тривалий прийом SAM дозою 1200 мг/добу достовірно знижує загальну смертність і частоту трансплантації печінки в пацієнтів із ЦП класу А/В за класифікацією Чайльда-П’ю. Позитивний вплив SAM на гістологічну картину НАЖХП і НАСГ (регрес стеатозу та запалення) також підтверджений у дослідженнях на тваринах (Alfonso et al., 2017).
Ефективність SAM (Гептрал®) дозою 800 або 1200 мг/добу протягом 4 міс у пацієнтів із НАСГ була підтверджена під час проспективного РКД (Baranovsky A.Y. et al., 2010): було відзначено зменшення вираженості стеатозу печінки за даними УЗД у динаміці та зниження рівнів печінкових ферментів у крові. При цьому обидва ці ефекти були вираженішими при застосуванні препарату Гептрал® дозою 1200 мг/добу, тобто вони є дозозалежними. Також цікаво, що лікування лікарським засобом Гептрал® зменшувало патологічну втому в пацієнтів із НАСГ; цей ефект зберігався й після завершення лікування. Аналогічні біохімічні позитивні ефекти SAM (зниження рівнів ліпідів і печінкових ферментів) були згодом відзначені під час обсерваційного дослідження L. Boming і співавт. (2011).
У 2020 р. нами (Noureddin M. et al.) на сторінках World Journal of Hepatology були надані результати систематичного огляду 9 клінічних досліджень за участю загалом 1791 пацієнта, в яких вивчалася ефективність раннього лікування SAM у пацієнтів із ВПХ різної етіології (НАЖХП, АХП, гострі та хронічні гепатити різної етіології, медикаментозне ураження печінки). Було зроблено висновок про те, що лікування SAM зумовлювало статистично значуще покращення біохімічних показників функціонального стану печінки (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ) і зменшення симптомів холестазу протягом 2 тиж, при цьому подальше покращення спостерігалося й після 4 і 8 тиж лікування. Отже, SAM (Гептрал®) вважається перспективним препаратом для комплексної терапії НАЖХП.
.jpg)
Про механізми формування НАЖХП та оптимізацію її лікування в сучасних умовах докладно розповів професор Юрій Миронович Степанов.
– НАЖХП характеризується надмірним накопиченням жиру в печінці, асоціюється з ІР і визначається за наявності стеатозу в >5% гепатоцитів за результатами гістологічного дослідження чи при протонній щільності жирової фракції >5,6% за даними протонної магнітно-резонансної спектроскопії чи кількісної оцінки співвідношення жиру та води при магнітно-резонансній томографії. Основними факторами прогресування НАЖХП є вік ≥50 років, ожиріння, ІР, цукровий діабет (ЦД) 2 типу та підвищення рівня феритину.
На сьогодні переконливо доведено, що НАЖХП є фактором ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і смерті від усіх причин. Наявність метаболічного синдрому (МС), сателітним симптомом якого є НАЖХП, підвищує чаcтоту розвитку ССЗ утричі (Isomaa B. et al., 2001). При МС частота НАЖХП становить 43-64% (McCullough A.J. et al., 2006). Також НАЖХП дуже часто поєднується із жовчнокам’яною хворобою (ЖКХ): 55% пацієнтів із ЖКХ мають морфологічні ознаки НАЖХП, а 10% – виражені фібротичні зміни печінки (de la Medina A.R. et al., 2008). Це зумовлено наявністю таких спільних факторів ризику, як ожиріння, гіпертригліцеридемія, ІР, ЦД 2 типу, МС.
У пацієнтів із НАЖХП важливо активно виявляти всі потенційні причини захворювань печінки (скринінг). Труднощі виникають через те, що пацієнти часто не звертають уваги на астеноневротичні прояви, патологічну втому, відчуття тяжкості та дискомфорту в правому підребер’ї та звертаються до лікарів надто пізно. При НАЖХП часто діагностується супутня патологія: хронічні вірусні інфекції HBV і HCV, зловживання алкоголем на тлі ожиріння, ЦД 2 типу, дисліпідемії. Захворювання потенціюють одне одного та прискорюють розвиток фіброзу печінки. Вкрай важливо виявити хворих, у яких можливий перехід фіброзу у ЦП протягом найближчих років, і сповільнити його розвиток.
Підвищення рівнів печінкових ферментів – вагома причина обстежити пацієнта на НАЖХП (при виключенні вірусної етіології). Проте дослідження показали, що приблизно в 30% пацієнтів, які вже мають фіброз і ЦП, рівні АЛТ можуть бути нормальними (Amarapurkar D.N., Patel N.D., 2004). Саме тому навіть за нормального рівня АЛТ пацієнти з факторами ризику потребують подальшого обстеження (УЗД, транзієнтна еластографія, біопсія тощо). Пацієнтів із ЦД 2 типу необхідно обстежувати на наявність НАЖХП незалежно від рівнів печінкових ферментів, оскільки вони мають високий ризик прогресування захворювання.
Згідно з рекомендаціями EASL (2016), усіх пацієнтів зі стеатозом печінки необхідно обстежувати на наявність проявів МС незалежно від рівнів печінкових ферментів у сироватці крові. Хворим із постійним підвищеним рівнем ферментів слід проводити скринінг із метою виявлення НАЖХП. До стандартного плану обстеження пацієнтів з ожирінням або МС варто включати аналіз печінкових ферментів та/або УЗД для виявлення НАЖХП. У пацієнтів високого ризику (вік >50 років, ЦД 2 типу, МС) доцільним є активне виявлення тяжкої форми захворювання – НАСГ, ускладненого фіброзом.
Що стосується підходів до терапії НАЖХП, то недостатньо вивчений механізм ушкодження гепатоцитів при НАЖХП є основною причиною відсутності специфічної терапії цього захворювання. Проте добре відомо, що як основна мета лікування НАЖХП розглядаються зниження ІР, зменшення ураження гепатоцитів, пригнічення запалення в печінці та досягнення антифібротичного ефекту. З огляду на це провідними напрямами лікування закономірно є зниження маси тіла, застосування препаратів, здатних підвищувати чутливість до інсуліну, гепатопротекторна й антиоксидантна терапія. Наразі в реальній клінічній практиці в лікуванні НАЖХП застосовують метформін, піоглітазон, вітамін Е й урсодезоксихолеву кислоту, проте їх вплив на фіброз печінки не доведено.
Значний інтерес викликають можливості застосування в комплексній терапії НАЖХП адеметіоніну, адже попередні клінічні дослідження встановили, що його застосування сприяє достовірному зниженню рівнів загального та кон’югованого білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ, АЛТ і АСТ, а також покращення клінічної картини ВПХ у дорослих. Застосування препарату Гептрал® зменшує ознаки стеатозу печінки в пацієнтів із НАЖХП за даними УЗД, при цьому ефект терапії зберігався протягом 2 міс після її завершення (Барановский А.Ю. и соавт., 2010).
SAM є попередником у синтезі цистеїну, глутатіону, таурину, сульфатів, коензиму А; з огляду на це відіграє важливу роль у процесах антиоксидантного захисту та детоксикації, збільшенні розчинності жовчних кислот, синтезі стероїдів, мукополісахаридів, ацетилхоліну та жовчних кислот. SAM збільшує концентрацію глутатіону в печінці, що знижується при її хронічних захворюваннях, у т. ч. при НАЖХП.
В експериментальних дослідженнях було встановлено, що дефіцит SAM спричиняє прогресування НАЖХП: у мишей із «вимкненим» геном МАТ IА зниження активності процесів трансметилювання та транссульфурування зумовлює стеатогепатит і розвиток ГЦК (Lu S.C. et al., 2001; Martinez-Chantar M.L. et al., 2002). При цьому на тлі застосування SAM ученим вдалося зупинити прогресування НАСГ, досягти покращення гістологічної картини (зменшення стеатозу, запалення, некротичних і фібротичних змін), а також нормалізації рівня АЛТ, поліпшення β-окислення жирних кислот і відновлення метаболізму жовчних кислот (Mato J. et al., 2015).
В Україні оригінальний адеметіонін (Гептрал®) доступний як в ін’єкційній, так і в таблетованій лікарській формі. Вкрай важливо, що таблетки Гептрал® (500 мг) вкриті спеціальною гастрорезистентною оболонкою, котра захищає діючу речовину від агресивного середовища шлунка та забезпечує її вивільнення саме у дванадцятипалій кишці. Після перорального прийому та всмоктування адеметіонін надходить до печінки через систему ворітної вени, метаболізується та починає реалізовувати свою дію вже при першому надходженні до печінки, що забезпечує високий рівень терапевтичної активності препарату. У разі призначення препарату Гептрал® може успішно застосовуватися схема ступінчастої терапії: в перші 14 діб лікування лікарський засіб уводиться внутрішньовенно чи внутрішньом’язово, а потім відбувається перехід на пероральний прийом (2-3 таблетки на добу) протягом 8 тиж. При цьому в умовах амбулаторного лікування цілком можливо відразу розпочинати лікування із застосування таблетованої форми препарату Гептрал®.
Підготувала Інга Боброва
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (485), 2020 р.
