28 березня, 2021

Какие этиологические, патогенетические механизмы и клинические проявления следует учитывать в диагностике хронического панкреатита

Автори:

Т.М. Христич, д. мед. н., профессор, ВГУУ «Черновицкий национальный университет имени Юрия Федьковича»; Д.А. Гонцарюк, ВГУЗ «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы

Первичный этап диагностического поиска весьма важен как для врача (поскольку свидетельствует о его квалификации), так и для больного (поскольку определяет время назначения верного оптимального лечения, дальнейшую тактику поведения пациента и, соответственно, качество его жизни). Диагностика всей группы гастроэнтерологических заболеваний представляет определенные трудности в связи с наличием у большинства пациентов диспепсического и болевого синдромов. Исходя из этого, знание особенностей этиологических и патогенетических моментов, клинической картины (особенностей симптоматики, вплоть до так называемых малых симптомов), а также объективных методов исследования является важным в диагностике.

Общеизвестно, что в клиническом понимании хронический панкреатит (ХП) – это динамическая, плохо поддающаяся диагностике болезнь, эволюция которой обусловлена прогрессированием деструкции ткани поджелудочной железы (ПЖ) и возникновением локальных осложнений. Только динамическое наблюдение за больными позволяет определить факторы, темп прогрессирования, стадию, характер заболевания и интенсивность лечебных мероприятий. Однако существует и синдромный подход к определению ХП. ХП – это патологический фиброзно-воспалительный синдром у лиц с генетическими внешними или другими факторами риска, которые приводят к развитию персистирующего патологического ответа на повреждение паренхимы или стресс. Такое определение дает основание для понимания участия в развитии ХП системного хронического низкоинтенсивного воспаления как патогенетического и патофизиологического механизма.

При встрече с больным, страдающим ХП, необходимо тщательно выяснить этиологические и патогенетические моменты, приведшие к развитию заболевания, что поможет определиться с тактикой и стратегией лечебных и профилактических мероприятий.

Этиологические и патогенетические особенности хронического панкреатита

Прием алкоголя является наиболее частой причиной развития и рецидивов ХП. Несмотря на то что заболевание развивается только у 15% людей, употребляющих алкоголь, риск развития ХП возрастает по мере увеличения объема и длительности приема алкогольных напитков. У большинства начальные признаки ХП возникают через 10-15 лет употребления алкоголя в дозе 150 мл и более в день. Предрасполагающим фактором у данной категории лиц является прием пищи, богатой жирами, белком и бедной антиоксидантами и микроэлементами.

Одним из независимых факторов развития ХП является курение табака, которое снижает секрецию бикарбонатов панкреатического сока и предрасполагает к формированию кальцинатов в протоках.

В этиологии и патогенезе ХП определенное значение имеет повышение давления в главном панкреатическом протоке в результате его обструкции, стеноза фатерова сосочка или дуоденальной гипертензии. При панкреатической гипертензии нарушается целостность протоков, активируются интрапанкреатические протоки, повреждается паренхима и формируется воспалительный процесс выше места обструкции (обструктивный панкреатит). Ведущим фактором риска развития этой формы панкреатита является патология желчного пузыря и желчных путей.

Более редкими причинами развития ХП считаются муковисцидоз (чаще у детей), гиперпаратиреоз, гиперлипидемия, прием лекарственных препаратов (аспирина, гипотиазида и др.), токсические вещества, метаболический ацидоз, белковая недостаточность, уремия, гормональные и микроциркуляторные расстройства, инфекции, травмы (в том числе и послеоперационные).

Развитию ХП способствуют различные эндокринные расстройства. Расстройства углеводного обмена при хроническом панкреатите выявляются примерно у трети больных, у половины из них наблюдаются клинические признаки сахарного диабета (СД). Считается, что в основе развития этих нарушений лежит поражение всех клеток островкового аппарата ПЖ, в результате чего возникает дефицит не только инсулина, но и глюкагона. Это объясняет особенности течения «панкреатогенного» СД: склонность к гипогликемии, редкая потребность в инсулине, редкое развитие кетоацидоза, сосудистых и других осложнений. Возможными механизмами можно считать паракринные эффекты гормонов и активных пептидов, влияние гормонов гипоталамуса и гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, половых гормонов [1].

Так, тиреотропный гормон угнетает секрецию и выделение панкреатических ферментов. При значительном снижении внешнесекреторной функции ПЖ концентрация кальцитонина резко снижается. Часто повышение кальцитонина коррелирует с повышением показателей глюкагона в крови, что можно трактовать как адаптационную реакцию. Уровень паратгормона при этом повышается.

При длительном течении ХП развивается гипокальциемия, проявляющася жалобами на боль в костях при ходьбе и физических нагрузках, диагностируется остеопороз. Гиперкальциемия чаще возникает при гиперпаратиреозе. Существует определенная связь между выраженностью гиперкальциемии и степенью морфологических изменений в ПЖ, а именно: образование кальцификатов в ПЖ, возникновение очагов аутолиза ПЖ вследствие активации внешнесекреторной функции, трипсиногена.

При гиперкортицизме в результате поражения надпочечников наблюдается чрезмерная стимуляция панкреатической секреции, снижается использование тканевой глюкозы. К тому же адреналин и норадреналин угнетают секрецию инсулина. Определенная роль в этом процессе принадлежит адренокортикотропному гормону, кортикотропину.

Соматотропный гормон повышает глюкогенез и снижает усвоение глюкозы тканями, участвует в формировании гиперинсулинемии, жировой дистрофии ПЖ, стеатопанкреатита (особенно при СД типа 2), в нарушении липидного обмена (способствуя развитию дислипидемии и гипертриглицеридемии).

Необходимо учитывать, особенно при ХП у женщин, что эстрогены вызывают резистентность к инсулину.

C учетом того, что ХП развивается лишь у небольшой части лиц с наличием потенциальных факторов, большое значение придается генетическим исследованиям по выявлению панкреатитассоциированных генных мутаций, расшифровка которых позволит существенно изменить наши представления об этиологических и патогенетических механизмах заболевания.

В клинической практике следует учитывать, что конечным патогенетическим механизмом развития ХП является аутолиз ткани ПЖ в результате активации собственных протеолитических ферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы, щелочной фосфатазы и фосфолипазы А) с развитием в ней отека, некроза, инфильтрации и фиброза. Выход панкреатических ферментов в кровь приводит к деструктивным изменениям в органах и тканях (почках, легких, ЦНС) и к жировым некрозам. В то же время имеется ряд особенностей формирования ХП в зависимости от действия этиологических факторов и клинической формы заболевания. Так, под влиянием алкоголя секретируется панкреатический сок с избыточным содержанием белка и низкой концентрацией в нем бикарбонатов. В связи с этим создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде пробок, которые затем кальцифицируются и обтурируют внутрипанкреатические протоки. Обструкция протоков способствует их разрывам, активации ферментов и аутолизу ткани ПЖ. Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма снижают активность антиоксидантной системы, в результате чего образуются свободные радикалы, ответственные за развитие некроза и воспаления с последующим формированием фиброза и жирового перерождения ткани ПЖ, способствуя панкреатоксичности.

Большое значение в развитии ХП имеет внутрипанкреатическая активация ферментов сока ПЖ в результате регургитации желчи и содержимого двенадцатиперстной кишки (ДПК) в ее протоки, что чаще наблюдается при желчнокаменной болезни, билиарной и дуоденальной гипертензии. ХП довольно часто является исходом острого панкреатита, переход которого в хроническую стадию происходит в результате нарушения протоковой проходимости (стеноз, камни, псевдокисты) и фиброзирующего процесса в ПЖ.

Доказано, что многие экзогенные факторы, в том числе и некоторые лекарства, например аспирин, способны активизировать ферменты в протоках ПЖ одновременно с повреждением ее ткани.

Считается, что механизмами, вызывающими данный вид панкреатита, могут быть иммунносупрессивное, цитотоксическое, метаболическое и вазопрессорное воздействие препаратов, их прямое токсическое влияние [2, 3]. Прямым токсическим эффектом обладают препараты для лечения туберкулеза. При этом на хроническое течение панкреатита накладывается туберкулез, что создает определенные трудности в проведении антибактериальной терапии и снижает эффективность этиотропного лечения самого туберкулеза. В свою очередь изониазид, пиразинамид входят в перечень препаратов высокого риска рецидива ХП [4].

Медикаментозный панкреатит может возникнуть при передозировке таких препаратов, как витамин D, кальций, цинк. Риск развития заболевания часто обусловливается недостаточностью тех или иных ферментов, участвующих в метаболизме определенных веществ.

Одним из значимых механизмов может быть идиосинкразия. Она является негативным механизмом, поскольку способствует развитию побочного действия на фоне стандартного дозирования. Подобный еффект свойственен тиазидным препаратам, глюкокортикоидам, эстрогенам, ингибиторам АПФ, сульфаниламидам, метронидазолу, 6-меркаптопурину, азатиоприну, салицилатам.

Механизм возникновения идиосинкразии имеет несколько объяснений: рассматривается значение иммунно-опосредованной реакции гиперчувствительности; реакции индивидуальной повышенной чувствительности неиммунного типа (а не генетических особенностей метаболизма лекарственных средств); побочных воздействий на органы и системы, не имеющие отношения к цели лечебных мероприятий; ишемических процессов вследствие тромбоза сосудов ПЖ; эндокринных влияний (например, гиперкальциемии при гиперпаратиреоидите). Не исключается роль повышенной вязкости сока ПЖ.

Подчеркнем, что реакции гиперчувствительности могут развиваться в течение месяца с момента окончания лечения. А такие препараты, как ацетаминофен, могут вызвать медикаментозный панкреатит после одноразового использования [5].

На сегодняшний день детально изучены структурно-функциональные изменения поджелудочной железы – как в норме, так и при различных патологических состояниях. Меньше внимания, на наш взгляд, уделяется возрастным изменениям, хотя возрастная деструкция органа начинается уже после 40 лет. Сначала преобладают изменения со стороны сосудов – гиперплазия внутренней эластической мембраны, периваскулярный фиброз, что способствует сужению или облитерации части сосудов. Развивается склероз стенок протоков, их облитерация, пролиферация эпителия, кистозное перерождение и нарушение выделения секрета, уменьшается величина конечных секреторных отделов долек. В дальнейшем возникает атрофия ряда ацинарных клеток, их гибель и замещение соединительной тканью с развитием междолькового и внутридолькового фиброза. Увеличивается в объеме жировая ткань. В старческом возрасте паренхиматозные элементы остаются только в центральных отделах железы в виде разной величины очагов, расположенных около крупных выводных протоков. Соответственно, общее количество ацинарной ткани снижается до 30-40% от начального объема.

С возрастом развивается гипоферментный панкреатит: снижаются секреция и активность липазы, трипсина, амилазы, содержание бикарбонатов и объем сока. Кроме того, уменьшается количество и активность β-клеток островкового аппарата ПЖ и число рецепторов к инсулину, развивается инсулинорезистентность с последующим нарушением углеводного, жирового и белкового обмена. Возрастные морфофункциональные изменения в структуре ПЖ определенным образом влияют на клиническое течение ХП. Отмечено, что у молодых людей (до 35 лет) заболевание протекает тяжелее, с более выраженным болевым синдромом, снижением массы тела, частым рецидивированием, развитием функциональных нарушений других органов пищеварения, а также внешне- и внутрисекреторной недостаточностью ПЖ.

У пожилых людей снижается толерантность к пищевой нагрузке, возникают чувство тяжести, распирания в желудке, метеоризм, изменение консистенции каловых масс даже при скудном «диетическом» рационе. Значение в возникновении симптомов имеет также и объем потребляемой пищи;для насыщения достаточно небольшого объема (причиной могут быть нарушения не только секреторной, но и моторно-эвакуаторной функции желудка). У людей пожилого и старческого возраста течение заболевания характеризуется частыми явлениями желудочной и кишечной диспепсии, сочетанием с ишемической болезнью сердца (ИБС), гипертонической болезнью, патологией опорно-двигательного аппарата. Параллельно развивается ишемическая энтеропатия, которая обусловлена атрофией ворсинок, дистрофией слизистой оболочки тонкой кишки.

В последние годы в клинику внутренних болезней введен термин «липидный дистресс-синдром», изменения при котором носят системный характер и сопровождаются повреждениями со стороны органов-мишеней. Он складывается из следующих заболеваний: ИБС, абдоминальный ишемический синдром, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, холестероз желчного пузыря, желчекаменная болезнь, жировой гепатоз, липогенный панкреатит. В развитии этого состояния приобретает значение формирование «липидной триады»: активация липаз, фосфолипаз, затем активация детергентного действия избытка жирных кислот и фосфолипидов на мембраны и активация перекисного окисления липидов.

Структурные изменения в паренхиме ПЖ с ферментной и эндокринной недостаточностью развиваются вторично при заболеваниях сердца и сосудов (инфаркт миокарда, послеинфарктный кардиосклероз, фибрилляция предсердий, миокардит, кардиомиопатия, васкулит), поскольку формируются микроциркуляторные нарушения, развивается тканевая гипоксия. Чаще такое состояние соответствует степени развития атеросклеротического процесса при ИБС. Результаты национального ретроспективного когортного анализа, проведенного в Дании (2014), демонстрируют достоверное повышение смертности больных с ХП вследствие кардиоваскулярной патологии. Установлено, что больше 10% пациентов в течение 8 лет наблюдения имели кардиоваскулярные нарушения – артериальный тромбоз, перемежающая хромота. Они ассоциировались с ферментной недостаточностью железы, артериальной гипертензией, вредными привычками, СД, синдромом трофологической недостаточности. Ученые Болгарии выявили дислипидемию с повышенным уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности у 26,5% больных с ХП, из них у 46,3% пациентов установлен кардиоваскулярный риск, который был высоким у мужчин с раком ПЖ [6].

Следовательно, благодаря ряду общих механизмов развития ХП и ИБС их можно считать коморбидными заболеваниями. В качестве одного из общих механизмов рассматривается нарушение гемостазиологических процессов в пользу коагуляционного. При этом установлено, что интенсивность протеолиза повышается в 2 раза в сравнении с практически здоровыми лицами, что увеличивает апоптотическую активность в ткани ПЖ [7].

Развивающееся при этом снижение фибринолитической активности может спровоцировать образование микроскопических тромбоцитарных и фибриновых сгустков, способствовать внутрисосудистому микросвертыванию крови, а при прогрессировании патологического процесса в ПЖ – нарушение местного кровообращения с последующим нарастанием гипоксии, проницаемости клеточных мембран, деструкции ацинарных клеток и высвобождением ферментов в кровоток, обусловливая гипоферментию и интоксикацию. Это утяжеляет клиническое течение обоих заболеваний и ускоряет развитие фиброза, экзо- и эндокринной недостаточности вплоть до появления мальдигестии, мальабсорбции, гипо- или гипергликемии [8].

Не исключается, что ИБС с проявлениями оксидативного, карбонильного и нитрозольного стресса, гипоксии, эндотоксикоза может стать причиной развития как локального хронического воспаления в ткани ПЖ, так и системной низкоинтенсивной реакции при ИБС через активацию цитокинового звена, белков острой фазы воспаления, нарушение гемостазиологических процессов, которые формируют хронический латентно протекающий синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Все вышеперечисленные механизмы играют важную роль как в патогенезе ХП, так и ИБС, определяя скорость развития ангиогенеза, апоптоза и заключительной стадии воспалительной реакции – фиброза у пациентов с ХП и ИБС. Однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, возрастные инволюционные и биохимические изменения со стороны различных органов и систем способствуют полиморбидности течения и при отсутствии у врача соответствующих знаний могут ошибочно расцениваться как проявление той или иной патологии в отдельности, в результате чего проводятся все новые и новые обследования, а в ряде случаев назначается неоправданное лечение.

Надо отметить, что в последнее время панкреатологи с пристальным вниманием изучают клинику и патогенез аутоиммунного панкреатита, поскольку часто его диагностика затруднена в связи с ультразвуковой картиной, напоминающей рак ПЖ. Считается, что это особая форма ХП, которая клинически характеризуется желтухой, обструктивного генеза (склерозирование холедоха), протекающей с увеличением размеров ПЖ. Гистологически характеризуется перидуктальной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией или муароформным фиброзом. Особенностью лечения считается быстрый и достаточный эффект от использования кортикостероидов. Заболевание впервые описано у больной с ревматоидным артритом и синдромом Шегрена. Ранее это заболевание имело ряд других определений: неалкогольный панкреатит с деструкцией панкреатических протоков; лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит; псевдотуморозный ХП; ХП с сужением главного панкреатического протока; идиопатический протоковый ХП.

На современном этапе считается, что механизм развития этого вида панкреатита связан с диффузной или очаговой воспалительной лимфоцитарной инфильтрацией ПЖ плазматическими клетками. Клетки экспрессируют иммуноглобулин (Ig) G4 с последующим развитием облитерирующего флебита и фибросклероза железы и повышенным содержанием IgG4 в сыворотке крови. Аутоиммунный панкреатит на современном этапе относят к группе IgG4-ассоциированных болезней (IgG4- АХ).

Заболевание протекает с разной степенью агрессивности, поражением только ПЖ или с мультисистемными патологическими изменениями в холедохе и синдромом Шегрена, ревматоидным артритом. Характерным диагностическим симптомом при ультрасонографии считается диффузное увеличение ПЖ, ее «колбасовидная» форма и периферический отек [9].

Клиническая характеристика течения ХП

Клиническая картина ХП состоит из трех основных синдромов: абдоминальная боль, нарушение процесса пищеварения и нарушение углеводного обмена. Болевой синдром является ведущим в клинике ХП, определяющим клиническую форму заболевания, качество жизни больного и тактику терапии. Причины и механизмы развития абдоминальной боли при ХП многообразны, что следует учитывать в дифференциальной диагностике и при подборе адекватной симптоматической терапии.

Наиболее частым проявлением считается абдоминальная боль, обусловленная воспалительным процессом в ПЖ и связанная с отеком, инфильтрацией паренхимы и повышением внутритканевого давления, а также с поражением нервных окончаний. Она носит постоянный характер, локализуется в центре эпигастральной области, иррадиирует в спину, не зависит от приема пищи, спонтанно затихает или значительно уменьшается через 5-7 дней после начала обострения, лучше купируется аналгетиками (спазмолитики менее эффективны).

Боль при обструкции панкреатических протоков (камни, рубцы, белковые преципитаты), а также при развитии псевдокист и кист обусловлена повышением давления в них. Как правило, она опоясывающая, приступообразная, возникает во время или сразу после приема пищи, нередко сопровождается тошнотой и рвотой, не приносящей облегчения. Боль уменьшается после приема спазмолитиков и препаратов, снижающих панкреатическую секрецию.

Патогенетически абдоминальная боль обусловлена (в том числе) развитием панкреатического неврита, при котором в воспалительный и фибротический процесс вовлекаются внутрипанкреатические нервные образования и увеличивается количество сенсорных нервных окончаний в зоне воспаления. Часто в таких случаях боль носит интенсивный, постоянный характер, иррадиирует в спину, продолжается более недели, заставляет больного принимать вынужденное положение сидя, обхватив руками колени, с наклоном вперед, чтобы снизить давление на нервные окончания, уступает только мощной аналгезирующей терапии.

У некоторых пациентов болевой синдром может быть обусловлен повышением давления в протоках гепатобилиарной системы в результате сдавливания общего желчного протока (отек и фиброз, киста или псевдокиста головки ПЖ) или стеноза большого дуоденального сосочка. Боль характеризуется локализацией в правом верхнем квадранте живота с иррадиацией в правую лопатку, усилением после еды. Иногда она сочетается с симптомами рецидивирующего холангита (лихорадка, озноб, желтуха, лейкоцитоз, увеличение СОЭ).

Причиной абдоминальной боли может явиться переход воспалительного процесса на ткань ДПК с развитием фиброза, дуоденального стеноза, связанного не только со сдавливанием ДПК увеличенной головкой или псевдокистой ПЖ, а и с воспалительным процессом слизистой, рубцеванием язвенных дефектов ДПК. Боль усиливается после еды и/или ассоциируется с симптомами частичной кишечной непроходимости.

У значительной части больных болевой синдром может быть связан с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, которая приводит к развитию избыточного бактериального роста в тонкой кишке и в конечном итоге – к повышению давления в ДПК. Болевой синдром возникает сразу после еды, локализуется по ходу ДПК, уменьшается после отрыжки, отхождения газов и рвоты, нередко сопровождается горечью и неприятным привкусом во рту. Для дуоденальной гипертензии характерно урчание в животе и болезненность, а также появление тошноты при пальпации по ходу ДПК.

Мы привыкли считать, что под внешнесекреторной недостаточностью понимается в основном ферментная недостаточность, забывая о нарушениях бикарбонатного соотношения и объема сока. Тем не менее, исходя из современных позиций, длительное закисление желудочного содержимого и ДПК также вызывает нарушения экболической деятельности ПЖ. Однако у больных ХП имеется определенный разброс значений интрагастрального уровня рН и некоторая зависимость его симптоматики от этого показателя. Так, с помощью экспресс-рН-метрии у 35,2% пациентов с ХП установлена гиперацидность, у 46,2% – гипоацидность. Оказалось, что при гиперацидности интенсивность болевого синдрома достоверно выражена (в сравнении с другими группами больных). Болевой синдром приступообразный, с локализацией в эпигастрии или подреберьях, возникает чаще во второй половине дня или ночи, сочетается с хеликобактериозом (в молодом возрасте). При гипоацидности чаще доминирует диспепсический синдром, проявляющийся тошнотой, гиперсаливацией.

У больных ХП выделен феномен спонтанного ночного ощелачивания, который при гиперацидном состоянии менее длительный по времени, но больший по глубине, и феномен постпрандиального (после приема пищи) ощелачивания. Феномен спонтанного ночного ощелачивания может быть объяснен отсутствием у больных достаточной стимуляции желудочного сока пищей (в результате диеты или ситофобии), а также компенсаторной реакцией на секретиновый механизм возникновения боли. Феномен постпрандиального (после приема пищи) ощелачивания позволяет приоткрыть особенности процесса пищеварения у больного ХП, особенно при внешнесекреторной недостаточности. В таких случаях в постпрандиальном периоде могут образоваться «ножницы» – выделение хлористоводородной кислоты в желудке повышается вследствие стимулирующего влияния пищи, а уровень рН снижается (обусловлено буферными свойствами пищи), что позволяет дифференцированно подойти к назначению антисекреторной терапии [10].

Примечательно, что одной из причин болевого синдрома может быть наличие регионарного мезаденита (тупая, сверлящая боль слева выше пупка, часто возникающая или усиливающаяся во время ходьбы и при физических нагрузках, болезненность по ходу брыжейки тонкой кишки), сочетающегося с той или иной стадией дисбактериоза.

Если в патологический процесс вовлекается только паренхима ПЖ при сохранной проходимости протока и нервных окончаний, болевой синдром в течение длительного времени может отсутствовать.

Имеются особенности болевого синдрома при хроническом алкогольном панкреатите, о которых следует помнить. Выделяют 2 типа боли (A и B).

Тип A соответствует коротким (рецидивирующим) панкреатическим атакам продолжительностью менее 7 дней, с длительными периодами между ними (несколько месяцев и более). Боль интенсивная (требует госпитализации) и характеризует чаще всего атаку острого панкреатита.

Тип B характеризируется длительными периодами болевого синдрома (более 2 месяцев) или монотонностью, боль постепенно нарастает, периодически возникает необходимость в госпитализации. Причиной такой боли могут быть псевдокисты ПЖ, холестаз и гипертензия протока ПЖ.

Внешнесекреторная недостаточность ПЖ характеризуется нарушением процессов пищеварения и всасывания, развитием избыточного микробного роста в тонкой кишке. Экзокринная панкреатическая недостаточность может быть первичной, когда снижается продукция панкреатических ферментов, и вторичной, при которой продукция ферментов сохраняется, однако они или не поступают в кишечник, или не функционируют в нем.

У большинства больных ХП эти механизмы необходимо учитывать при назначении ферментных препаратов с целью коррекции внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Следует отметить, что для повышения эффективности ферментной терапии необходимо включать соответствующий комплекс лечебных мероприятий, направленных на коррекцию моторики, микрофлоры и уровня рН тонкой кишки, а также проходимости панкреатобилиарных путей.

При снижении объема продуцируемых ферментов более чем на 90% возникают клинические признаки экзокринной недостаточности ПЖ: диарея, стеаторея, снижение массы тела. Панкреатическая недостаточность легкой и средней степени тяжести, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. При выраженной панкреатической недостаточности возникает понос от 3 до 6 раз в сутки, кал кашицеобразный, зловонный с жирным блеском. Однако если больной уменьшает прием жирной пищи или принимает панкреатические ферменты, стеаторея в ряде случаев уменьшается и даже может исчезнуть. Значительно реже у больных с ХП наблюдается водянистый понос, возникновение которого обусловлено несколькими механизмами. Главным можно считать нарушение секреции бикарбонатов, что влечет за собой снижение интрадуоденального уровня рН (согласно данным рН-метрии), преципитацию и деконъюгацию желчных кислот, нарушение всасывания жирных кислот и их микробное гидроксилирование, что способствует развитию секреторной диареи за счет активации циклическим аденозинмонофосфатом энтероцитов. Определенную роль играет нарушение гидролиза углеводов в результате дефицита амилазы, что создает соответствующие условия для бактериального расщепления углеводов с образованием осмотически активных компонентов и развитием осмотической диареи, которая может быть обусловлена также сопутствующими заболеваниями.

У многих больных отмечается снижение массы тела, что может быть связано не только с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, нарушением процессов пищеварения и всасывания в кишечнике (синдром мальассимиляции), но и с ограничением объема принимаемой пищи из-за боли, а в некоторых случаях – с саркопенией (что составляет симптоматику трофологического синдрома).

Дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, Е, K) наблюдается преимущественно у больных с тяжелой и продолжительной стеатореей. Клинические проявления гиповитаминозов полиморфны: у больных появляется склонность к кровоточивости, ухудшается адаптация зрения к темноте, развивается остеопороз и т.п. У части больных ХП развивается дефицит витамина В₁₂ из-за нарушения панкреатическими протеазами отщепления последнего от внутреннего фактора Кастла. Однако клинические признаки недостаточности витамина В₁₂ очень быстро компенсируются при назначении ферментных препаратов и продуктов, богатых этим витамином.

Установлено, что при развитии ХП с длительностью до 3 лет развивается гликемия, от 3 до 5 лет – толерантость к глюкозе. После 5 лет течения ХП в ряде случаев может сформироваться панкреатогенный СД. Значение в патогенезе панкреатогенного СД типа 3с либо СД 2 типа может иметь и трофологическая недостаточность вследствие нарушения взаимодействия между гидролизом нутриентов, их абсорбцией, что вызывает тяжелые последствия в обмене веществ.

Следовательно, рассматривая этиологические и патогенетические вопросы развития экзокринных нарушений при ХП, мы должны оценить, каким образом изменяется связь между экзокринной и эндокринной частями ПЖ, существующая в норме; каким образом центральные и периферические органы внутренней секреции реагируют на другие механизмы развития ХП, количественно и качественно изменяя свою обычную секрецию; как при данном заболевании организм адаптируется к условиям изменчивости внутренней и внешней среды; какую роль играют эндокринные органы в возникновении, прогрессировании и рецидивировании ХП; какое место занимает ПЖ в цепи эндокринной регуляции при ХП в каждой конкретной ситуации.

Кроме перечисленных болевого, диспепсического синдромов, синдрома внешнесекреторной недостаточности, эндокринных нарушений (касающихся в основном углеводного обмена), ХП может сопровождаться аллергическим синдромом. Патогенез заключается в уменьшении степени ферментативной обработки химуса в результате гельминтозной интоксикации и медикаментозных вмешательств, причиной может выступать и пищевая непереносимость. Аллергия усугубляет течение заболевания, провоцирует острые атаки.

Следует помнить и о синдроме воспалительной и ферментной интоксикации, который наблюдается при гиперферментных острых атаках панкреатита и характеризуется общей слабостью, гипотензией, лихорадкой, тахикардией, лейкоцитозом и повышением скорости оседания эритроцитов. Параллельно очень часто может развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, проявляющийся нарушением сердечного ритма, тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии, а также геморрагическим синдромом.

И наконец, синдром сдавливания соседних с ПЖ органов, который чаще всего характерен для отека головки, при кистах и раке ПЖ. При этом возникают желтуха, дуоденостаз или кишечная непроходимость. Редко выявляется спленомегалия (при тромбозе или сдавливании селезеночной вены) и синдром подпеченочной портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и панкреатический асцит).

Результаты объективного исследования имеют большое значение в верификации диагноза на первом этапе диагностического поиска, но часто недооцениваются врачами (значительно чаще врачи полагаются на данные лабораторных и инструментальных методов диагностики).

Имеется достаточно обширная симптоматика, позволяющая заподозрить панкреатит уже при осмотре пациента. Так, при осмотре больных с гиперферментным панкреатитом важно выявить симптомы, связанные с «уклонением» ферментов в кровь, отеком ПЖ и раздражением брюшины. Что касается больных, страдающих гипоферментным панкреатитом, то следует обратить внимание на симптомы атрофии, гиповитаминоза (ангулит, глоссит, сухость кожи) и обменно-дистрофические изменения кожи в проекции ПЖ.

К симптомам, связанным с «уклонением» ферментов в кровь, относят:

общий цианоз;
симптом Холстеда (область цианоза на передней брюшной стенке);
симптом Грея – Турнера (цианоз боковых поверхностей живота);
симптом Куллена (цианоз в области пупка);
симптом Мондора (фиолетовые пятна на лице и туловище);
симптом Лагерлефа (цианоз лица);
симптом Гюльзова (покраснение лица с цианотическим оттенком; врачи редко ориентируются на него, хотя встречается он часто);
жировые некрозы подкожной клетчатки, которые напоминают узловатую эритему (возникают вследствие липаземии);
симптом Тужилина (симптом «красных капелек», представляющий собой сосудистые аневризмы, не исчезающие при надавливании).

Об отеке ПЖ могут свидетельствовать следующие симптомы:

субиктеричность или иктеричность кожи и слизистых («ранняя» желтуха), которая уменьшается параллельно с уменьшением болевого синдрома;
уменьшение давления на солнечное сплетение в коленно-локтевом положении;
симптом Фитца, указывающий на выбухание эпигастральной области и возникающий как результат дуоденостаза;
икота вследствие раздражения диафрагмального нерва.

Симптомы раздражения брюшины (Щеткина – Блюмберга) указывают на панкреонекроз геморрагического характера или на наличие экссудата в сальниковой сумке, а возможно, и в свободной брюшной полости.

Хотелось бы выделить симптом Грота (атрофия подкожной клетчатки в проекции железы), синдром Эдельмана (кахексия, фолликулярный гиперкератоз, истончение кожи, диффузная сероватая пигментация, паралич глазных мышц, вестибулярные расстройства, полиневриты и изменения психики). Эти симптомы свидетельствует об экзокринной недостаточности ПЖ.

Кроме осмотра, имеют значение метод пальпации передней брюшной стенки, глубокая методическая скользящая пальпация по Образцову – Стражеско. Обычно выявляются болезненность в эпигастральной области, в проекции ПЖ или в левом подреберье, раздутые кишечные петли, а также ряд болевых точек.

Диагностическое значение имеет пальпация зон Шоффара, М. Губергрица – Скульского, точки Дежардена и А. Губергрица. Болезненность в точке Дежардена и зоне Шоффара указывает на патологию со стороны головки железы, болезненность в точке А. Губергрица и зоне М. Губергрица – Скульского – на поражение тела ПЖ.

Клинико-диагностическое значение имеет и выявление следующих симптомов:

болезненность в точке Мейо – Робсона, которая может указывать на поражение хвоста ПЖ;
гиперестезия в зонах Захарина – Геда;
симптом Кача, указывающий на кожную гиперестезию в зоне иннервации VIII грудного сегмента слева;
левосторонний френикус-симптом;
симптом Ниднера, когда при пальпации всей ладонью хорошо определяется пульсация аорты в левом подреберье вследствие давления ПЖ на нее;
симптом Воскресенского;
симптом Чухриенко появление боли при толчкообразных движениях снизу вверх кистью руки, поставленной поперек живота ниже пупка;
симптом Малле – Ги, когда появляется болезненность ниже реберной дуги вдоль внешнего края прямой мышцы живота.

Аускультация может оказаться полезной с целью выявления пареза кишечника при тяжелой панкреатической атаке, а также определения систолического шума в месте проекции чревного ствола, указывающего на возможное наличие хронической ишемической болезни органов пищеварения (в том числе ишемического панкреатита или инфаркта ПЖ) [11].

Диагностика ХП затруднена в связи с тем, что приходится проводить дифференциальный диагноз с большим количеством заболеваний. Так, к примеру, ХП в первую очередь дифференцируют с такими заболеваниями органов пищеварения, как острый панкреатит, острый холецистит, обструкция протоков желчного пузыря, острый апендицит, дивертикулярный абсцесс, парез желудка, обструкция кишечника, синдром раздраженного кишечника, мальабсорбция другой этиологии, болезнь Крона, пептическая язва, неспецифический язвенный колит.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с ИБС, особенно абдоминальной формой инфаркта миокарда, острой ишемией или инфарктом тонкого кишечника, воспалением аневризмы брюшной аорты, тромбозом мезентериальных сосудов.

У женщин обязательно проводится дифференциальный диагноз с заболеваниями половой системы: с острым сальпингитом (воспаление маточных труб), внематочной беременностью, эндометриозом, кистой яичника, раком яичника.

Не следует забывать, что грудная радикулопатия и мочекаменная болезнь (особенно у мужчин) искажают клиническую картину ХП.

В целях своевременной и правильной диагностики не следует забывать о социально-психологической дезадаптации больных, проявляющейся тревожными состояниями, депрессией, ипохондрическим синдромом, маскирующим клинику основного заболевания, особенно начальных его проявлений. Социальный статус играет значительную роль у пожилых пациентов. Это может быть связано с выходом на пенсию, утратой близких и друзей, ограничением возможности общения, трудностями самообслуживания, а также с различными психопатологическими синдромами позднего возраста, такими как ажитация, тревога, депрессия, мания, бред, нарушение когнитивных функций. Однако эти расстройства встречаются также в молодом и зрелом возрасте.

Важно обращать внимание на состояние психологического статуса пациентов, поскольку любая болезнь – это хронический стресс (дистресс). Часто у пациентов отмечается подавленное настроение, в этот момент они могут испытывать чувство тоски, неполноценности (депрессия), тревоги и безысходности, что провоцирует соматические заболевания и утяжеляет их течение. Поэтому при наличии признаков депрессивно-ипохондрического синдрома (склонность к депрессивным реакциям, плохое настроение, пессимизм, раздражительность, сужение зоны жизненного контроля, погружение в болезнь, требовательность к лечению, капризность, снижение реакции на внутренние раздражители) необходима консультация специалиста.

Значение имеет депрессивная триада. Ее клиническими симптомами считаются поникшее усталое расположение духа (гипотимия) – от чувства печали до глубокой подавленности, иногда гнетущей; безысходная тоска; замедленное мышление, которое характеризуется жалобами на резкое снижение памяти, трудность сосредоточения, обедненность ассоциаций. Заторможенность движений проявляется тихой речью, скорбной или застывшей мимикой, отсутствием стремления к деятельности. Имеется интересная гендерная особенность: если депрессивная триада часто встречается у женщин различного возраста, то пессимизм и раздражительность, чувство неудовлетворенности и требовательность с капризностью и желчностью чаще характеризуют поведение мужчин. Достаточно эффективным средством является физическая активность, наблюдение и контакт со специалистом.

Таким образом, первичный этап диагностического поиска дает возможность врачу предположить наличие у больного ХП, определить преобладающие синдромы и симптомы, свидетельствующие о гиперферментном, гипоферментном панкреатите, наличие экзо-, эндокринной, трофологической недостаточности, синдрома сдавливания соседних органов и синдрома социально-психологической дезадаптации (в том числе у пациентов пожилого и старческого возраста). Все это дает возможность сформировать принципиальные подходы к дальнейшей врачебной тактике, в том числе верификации диагноза, прогнозу и лечению, что свидетельствует о значимости детального опроса (включая анамнестические данные) и тщательно проведенных объективных методов исследования не только в практике врачей первичного звена, но и во врачебной практике в целом.

Литература

Христич Т.М. Метаболічний синдром: які механізми задіяні у процесах порушення вуглеводного та ліпідного обміну / Т.М. Христич // Сучасна гастроентерологія. – 2017. – № 2 (94). – С. 126-132.
Гриднев А.Е. Лекарственный панкреатит / А.Е. Гриднев, Л.В. Богун // Ліки України . – 2011. – № 7 (153). – С. 56-60.
Тодоріко Л.Д. Поширеність хронічного панкреатиту у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень / Л.Д. Тодоріко, І.О. Сем’янів // Вестник клуба панкреатологов. – 2017. – № 2 (35). – С. 49-52.
Пархоменко Л.К. Нейрогуморальная регуляция внешнесекреторной функции печени и поджелудочной железы у детей с сахарным диабетом 1-го типа / Л.К. Пархоменко, А.В. Рылова, Е.А. Будрейко // Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. – 2011. – С. 132-140.
Христич Т.М. Етіологічні фактори, що формують хронічний панкреатит / Т.М. Христич, Д.О. Гонцарюк //Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2018. – № 3 (35). – С. 20-27. doi 10.11603/1811-2471.2018.v0.i3.9221.
Kiral F. Lipid peroxidation and antioxidanten zymesinrats exposed to cigarette smoke / F. Kiral, P.A. Ulutas, U.R. Fidanci // Ancara Univvet Fac Derg. – 2008. – P. 145-148.
Гонцарюк Д.О. Індекс деформабельності еритроцитів та відносна в’язкість еритроцитарної суспензії у хворих на хронічний панкреатит за супутньої серцевої недостатності / Д.О. Гонцарюк, О.Я. Дорундяк / Хист. – 2011. – Вип. 13. – С. 61.
Гонцарюк Д.О. Особливості стану фібринолітичної активності крові за коморбідності хронічного панкреатиту з ішемічною хворобою серця / Д.О. Гонцарюк // Вестник клуба панкреатологов. – 2018. – № 2 (39). – С. 36-40.
Христич Т.М. Питання, що визначають тактику та стратегію лікаря при веденні хворого на хронічний панкреатит / Т.М. Христич // Здоров’я України. – 2019. – № 17 (462), вересень 2019 р. – С. 54-56.
Христич Т.М. Хронічний панкреатит: сучасний погляд на етіологію, патогенез, клініку, лікування та медичну реабілітацію // Т.М. Христич, Т.Г. Темерівська, Д.О. Гонцарюк // Навчально-методичний посібник. – Чернівці, 2018. – 172 с.
Христич Т.М. Хронічний панкреатит: клінічно-патогенетичні особливості поєднання з захворюваннями внутрішніх органів та методи медикаментозної корекції: монографія. – Чернівці, 2017. – 248 с.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.