10 листопада, 2022

Діарея при COVID-19 та екзокринна недостатність підшлункової залози

На сьогодні відомо, що, крім респіраторних симптомів, COVID‑19 може мати різноманітні позалегеневі прояви і чи не найчастіше такими проявами є ознаки ураження гастроінтестинального тракту, такі як нудота, блювання, біль у животі, діарея тощо. З’являється все більше доказів, що в значної частки пацієнтів абдомінальні симптоми можуть бути пов’язані з ураженням підшлункової залози (ПЗ) і розвитком екзокринної недостатності ПЗ (ЕНПЗ) – зменшенням кількості та/або активності панкреатичних ферментів до рівня, який є недостатнім для підтримання нормального процесу травлення.

Механізми ураження ПЗ при COVID‑19

Імовірні механізми ураження підшлункової залози вірусом SARS-CoV‑2 представлені на рисунку. На клітинах екзокринних залоз й острівців ПЗ експресуються ферменти АПФ‑2 та TMPRSS2 – «вхідні ворота» вірусу SARS-CoV‑2. Є дослідження, які свідчать, що в ПЗ рівні інформаційної РНК АПФ‑2 зіставні або навіть вищі, ніж у легенях. Іншими імовірними механізмами ураження ПЗ при COVID‑19 є активація каскаду коагуляції, спричиненого активним інфекційно-запальним процесом, та ліпотоксичність SARS-CoV‑2, яка призводить до підвищення рівнів прозапальних цитокінів. У результаті залежно від ступеня пошкодження структур ПЗ може виникати ЕНПЗ та, в тяжких випадках, гострий панкреатит із потенційним розвитком панкреатогенного діабету (типу 3с) й інших ускладнень. Також слід зазначити, що ураження ПЗ можуть індукувати препарати, які використовують при інфекції SARS-CoV‑2, зокрема глюкокортикоїди, противірусні (лопінавір, ритонавір, ремедесивір, інфтерферон-β1), антибіотики (азитроміцин) тощо. Важливим фактором ризику пошкодження ПЗ при COVID‑19 вважають цукровий діабет внаслідок підвищеного утворення кінцевих продуктів глікування, що супроводжує гіперглікемію.

Рис. Механізми ураження підшлункової залози вірусом SARS-CoV‑2: експресія патернів рецепторів SARS-CoV‑2 у панкреатичних клітинах дозволяє вірусу потрапляти всередину клітин ПЗ і спричиняти гострий панкреатит або загострювати хронічний (А); ліпотоксичність SARS-CoV‑2 може ініціювати цитокіновий шторм із потенційним розвитком ГРДС (Б)

На думку дослідників, найчастішим проявом ураження ПЗ при COVID‑19 є саме ЕНПЗ, яка зазвичай проявляється неспецифічними симптомами, як-от здуття живота, абдомінальний дискомфорт, стеаторея, діарея, надмірне газоутворення в кишечнику та зниження маси тіла. Водночас, за даними літератури, цим проявам можна запобігти або швидко їх усунути завдяки адекватній замісній ферментній терапії (ЗФТ) препаратами панкреатину.

Нижче представлені кілька клінічних випадків ковід-асоційованої діареї, найімовірніше пов’язаної з ЕНПЗ. На підставі наявності стеатореї, низької фекальної еластази та ознак ураження ПЗ американські лікарі призначили цим пацієнтам ЗФТ, яка швидко покращила стан хворих.

Обговорення і висновки

Наведені клінічні випадки мають такі спільні характеристики: підтверджена інфекція SARS-CoV‑2, середньотяжкий перебіг (на підставі рівнів ЛДГ та СРБ), домінування респіраторних симптомів на момент звернення, відсутність суттєвих факторів ризику хронічного панкреатиту, виключення інфекції C. difficile. Діарея починалася в різні часові проміжки, хоча в усіх випадках спостерігали позитивний тест на фекальний жир і підвищення сироваткової ліпази у 2-3 рази за верхню межу норми, що вказує на ЕНПЖ. Усі пацієнти відзначили повне зникнення абдомінальних симптомів вже після першого дня ЗФТ, у двох випадках відзначено рецидив діареї після припинення ЗФТ, що також свідчить на користь ЕНПЖ.

Клінічний випадок 1

Чоловік, 38 років, звернувся до відділення невідкладної допомоги зі скаргами на кашель, нудоту, втрату апетиту і суб’єктивну лихоманку. Захворів 3 дні тому, причиною звернення було суттєве погіршення кашлю.

На момент звернення задишка відсутня, сатурація кисню – 92%. Значимих супутніх захворювань немає. На рентгенограмі органів грудної порожнини (ОГП) – двобічні інтерстиційні інфільтрати. Пацієнта госпіталізували для спостереження за респіраторним статусом. ПЦР мазка з носоглотки виявилася позитивною на SARS-CoV‑2, призначено азитроміцин і гідроксихлорохін.

Лабораторні дослідження: аспартатамінотрансфераза (АСТ) 44 од./дл, лактатдегідрогеназа (ЛДГ) 410 од./л, С‑реактивний білок (СРБ) 32 мг/дл, феритин 900 нг/дл, глюкоза крові натще 116 мг/дл.

Пацієнт залишався клінічно стабільним, на 6-й день його виписали. Через два дні в пацієнта з’явилися діарея (5-6 випорожнень рідкої консистенції на день) і легкий біль у животі, який не був пов’язаний із їжею, ірадіював у спину і зменшувався при нахилі вперед. Нудоти чи блювання не було.

Аналіз випорожнень: токсин та ГДГ‑антиген Clostridium difficile, лейкоцити не виявлено; позитивна реакція на фекальний жир.

З огляду на персистуючий біль у животі проведено визначення ліпази сироватки, яка була втричі вищою за верхню межу норми (176 од./л). Від комп’ютерної томографії (КТ) пацієнт відмовився. За даними ультразвукового дослідження (УЗД), виконаного за 6 міс до поточної госпіталізації, діагностована жирова хвороба печінки. Фекальна еластаза – 110 мкг/г.

Призначено лікування: замісна терапія панкреатичними ферментами (панкреатин таблетки кишковорозчинні, 36 000 од. ліпази на кожний прийом їжі), омепразол 40 мг 1 р/день.

З початком ЗФТ панреатином діарея припинилася, зник біль у животі. Однак ці симптоми повернулися, коли пацієнт припинив приймати панкреатит. Після продовження ЗФТ стан знову покращився, пацієнту рекомендовано продовжувати ЗФТ.

Клінічний випадок 2

Чоловік, 53 роки, звернувся до сімейного лікаря зі скаргами на кашель, лихоманку та задишку тривалістю 4 дні, діарею останні 2 дні (5-6 епізодів некров’янистих рідких випорожнень на день). Причина звернення – погіршення задишки.

Серед значимих супутніх захворювань – артеріальна гіпертензія, ожиріння. Не курить, помірно вживає алкоголь.

На момент звернення спостерігається легка дихальна недостатність, сатурація кисню – 88%, частота серцевих скорочень – 112 уд./хв, артеріальний тиск – 164/92 мм рт. ст. На рентгенограмі ОГП прикореневі інфільтрати. Електрокардіограма – гіпертрофія лівого шлуночка, ехокардіограма – фракція викиду 62%.

Пацієнта госпіталізували для спостереження за респіраторним статусом, призначено азитроміцин і гідроксихлорохін перорально.

Лабораторні дослідження в перший день госпіталізації: ЛДГ 450 од./л, СРБ 42 мг/дл, феритин 870 нг/дл, d-димер 380 од./дл, АЛТ 88 од./дл, АСТ 65 од./дл.

Аналіз випорожнень: токсин А та В, ГДГ‑антиген Clostridium difficile, лейкоцити не виявлено; позитивна реакція на фекальний жир.

Ліпаза сироватки на 5-й день госпіталізації – 132 мг/дл. На біль у животі не скаржився, але КТ живота з контрастуванням свідчило про легкий гострий панкреатит.

Після клінічного одужання від пневмонії пацієнта виписали додому. Утім, діарея персистувала, тож він почав приймати панкреатичні ферменти. Після припинення ЗФТ діарея повернулася.

Клінічний випадок 3

Чоловік, 69 років, госпіталізований зі скаргами на кашель, задишку, лихоманку та виражений біль у м’язах тривалістю 5 днів.

Не курить і не вживає алкоголь, в анамнезі – артеріальна гіпертензія і компенсована діастолічна серцева недостатність. Сатурація кисню – 78%, на рентгенографії ОГП двобічні інфільтрати. Мазок із носоглотки позитивний на SARS-CoV‑2.

Лабораторні дослідження: ЛДГ 680 од./дл, феритин 972 нг/дл, СРБ 56 мг/дл, АЛТ, 68 од./дл, АСТ 82 од./л, глюкоза натще 172 мг/дл.

Пацієнта переведено до відділення інтенсивної терапії, призначено кисень, амоксицилін/клавуланат, азитроміцин, гідроксихлорохін.

На четвертий день госпіталізації з’явилися періумбілікальний біль у животі та некров’яниста водяниста діарея (5-6 випорожнень на добу). Спочатку діарею розцінили як прояв COVID‑19. Проведено аналіз випорожнень: токсинів C. difficile і лейкоцитів не виявлено, позитивний тест на фекальний жир. Ліпаза сироватки виявилися значно підвищеною (189 мг/дл).

Респіраторний статус пацієнта не дозволяв виконати КТ живота. Емпірично призначили ЗФТ панкреатином перорально (32 000 ліпази на кожний прийом їжі). Абдомінальні симптоми покращилися після першого дня ЗФТ, також спостерігалася позитивна динаміка респіраторних симптомів. Пацієнта виписали додому в задовільному стані; на контрольний візит він не з’явився.

Наявні дані літератури свідчать, що SARS-CoV‑2 є тропним до ПЗ і може зумовлювати ураження цього органа різної тяжкості, найчастіше ЕНПЗ, яка вже може бути присутньою на момент встановлення діагнозу COVID‑19, розвиватися під час госпіталізації або після одужання.

ЕНПЗ можна діагностувати на підставі позитивного якісного тесту на фекальний жир або за зниженрих рівнів фекальної еластази чи навіть без цих досліджень – лише за клінічними ознаками. Раціональним є емпіричне призначення ЗФТ, яка є дуже безпечною і дозволяє швидко позбутися діареї й інших проявів ЕНПЗ.

Загалом корекція ЕНПЗ потребує індивідуалізованого підходу із застосуванням сучасних ферментних препаратів, які відповідають певним вимогам, як-от достатня доза ферментів, кишковорозчинна оболонка, швидке вивільнення ферментів, їхнє раціональне співвідношення тощо. До таких препаратів належить Мезим^®, доступний у різних лікарських формах і дозуваннях: добре відомий українським лікарям і пацієнтам Мезим^® Форте 10 000 та 20 000 у формі кишковорозчинних таблеток, а також новий Мезим^® Капсули 10 000 та 25 000 у формі капсул із кишковорозчинними мінітаблетками. Для корекції ЕНПЗ замісну ферментну терапію зазвичай призначають по 40-50 тис. ОД ліпази на кожний основний прийом їжі та вдвічі менше на перекус; тривалість лікування обирають індивідуально залежно від перебігу захворювання.