10 серпня, 2026
Діагностика і терапія зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози при гострому та хронічному панкреатиті
Христич Т.М.
Жигульова Е.О.
Гонцарюк Д.О.
Огляд Європейської настанови – 2024
Значна кількість випадків гострого панкреатиту (ГП) зумовлює детальне вивчення поширеності, етіології, механізмів розвитку (крім алкогольного та гепатобіліарного генезу), з’ясування причин виникнення хронічного панкреатиту (ХП). Поряд із аналізом ефективності хірургічного та консервативного лікуваня оцінюють значення реабілітаційних заходів та ведення пацієнтів у післяопераційному періоді. Актуальним є вивчення розвитку зовнішньосекреторної недостатності (ЗН) і при ГП, і ХП, оскільки кожен рецидив або загострення захворювання посилює процес фіброзу, через що розвивається екзо- й ендокринна недостатність. А це призводить до ускладнень і погіршення якості життя (ЯЖ), що мають не тільки локальний, а й системний характер. Вирішення цих питань турбує клініцистів, зокрема на рівні первинної ланки спостереження. Сучасний погляд і загальні положення щодо визначення первинної та вторинної ЗН підшлункової залози (ПЗ), її патогенезу, діагностики та лікування при ГП, ХП та раку ПЗ викладено в Європейській настанові з діагностики та терапії ЗНПЗ. Ці рекомендації мають важливе значення для практичної діяльності медичних працівників.
У розробленні цього документа взяла участь ціла низка наукових організацій – Об’єднана європейська гастроентерологічна асоціація (UEG), Європейський клуб панкреатологів (EPC), Європейське товариство хірургії органів травлення (EDS), Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN), Європейське товариство онкології органів травлення (ESDO) та Європейське товариство первинної гастроентерологічної допомоги (ESCPG).
У положенні 5.1 розділу 5 зазначено про значну поширеність ЗНПЗ при алкогольному ГП. Це може бути пов’язано з попереднім ураженням ПЗ, спричиненим вживанням алкоголю [1]. При некротичному ГП поширеність ЗНПЗ вища, ніж при інтерстиціальному (18,9-24% проти 24,8-47,0%). У хворих, яким робили некректомію, фіксують вищу поширеність ЗНПЗ після ГП (відносний ризик (ВР) 1,62; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77-3,44). Легкі випадки ГП пов’язані з нижчою поширеністю ЗНПЗ (від 19,4 до 22,7%). На думку експертів, з огляду на обмежену чутливість аналізу на фекальну еластазу (ФЕ-1), у разі легкого та помірного зниження секреції ПЗ істинна частота ЗНПЗ після ГП може бути недооцінена [2] (рівень доказовості: 4; рівень згоди: 98,44%).
Для клініцистів становить інтерес питання про специфічний патогенез ЗНПЗ у пацієнтів із ГП. Патогенез ЗНПЗ у таких пацієнтів остаточно не вивчений, але втрата ацинарної тканини залози внаслідок некрозу, а також стеноз або дефект стінки панкреатичної протоки з витіканням через неї секрету можуть бути пов’язані з розвитком ЗНПЗ (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 96,92%). У коментарі наголошено, що розвиток ЗНПЗ після ГП виникає внаслідок втрати тканини екзокринної частини ПЗ через запалення, некроз, хірургічне втручанню або тривале вживання алкоголю [3, 4] та інвазивні методи лікування, такі як некросеквестректомія. Крім того, ЗНПЗ частіше виявляють, коли головна панкреатична протока не візуалізується або лише частково візуалізується [6]. Тобто ускладнення, пов’язані з протоками, такі як стриктури або дефект стінки панкреатичної протоки з витіканням через неї секрету, перешкоджають нормальному відтоку панкреатичного соку і спричиняють виникнення ЗНПЗ поряд із загостренням або атакою на паренхіму залози протелітичних ферментів ПЗ.
Діагностика ГП не є простою, особливо у разі супутніх захворювань жовчного міхура і жовчовивідних шляхів (надто за наявності ЗНПЗ), тому це питання також опрацьовують експерти. Вони пропонують під час діагностики ЗНПЗ у пацієнтів після ГП дотримуватися загальних рекомендацій (положення 5.3). У документі уточнено, що секрецію ПЗ можна оцінити за допомогою прямих інвазивних методів, які дають змогу виміряти стимульовану секрецію ПЗ в дуоденальному вмісті, або неінвазивних методів, що кількісно визначають панкреатичні ферменти в калі. Непрямі неінвазивні методи можна використати для оцінювання впливу нестачі панкреатичних ферментів на травлення (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 98,51%). У коментарі зазначено, що секрецію ПЗ можна точно оцінити за допомогою кількісного визначення бікарбонатів і ферментів у дуоденальному вмісті після внутрішньовенного введення секретину і холецистокініну. Вміст дванадцятипалої кишки можна отримати за допомогою назодуоденального зонда або ендоскопа [7, 8]. Такий метод дослідження є інвазивним, громіздким, його рідко використовують у клінічній практиці. Дослідження травлення, зокрема кількісне визначення коефіцієнта абсорбції жиру (coefficient of fat absorp tion – CFA) після 72-годинного збору калу та дихальний тест із використанням 13С – змішаних тригліцеридів (13СMTG), використовують для оцінювання травної функції ПЗ. Але хибно позитивні результати можуть спостерігатися в пацієнтів з іншими причинами мальдигестії та мальабсорбції жирів [10, 11], що потребує уточнення. Альтернативним способом кількісного визначення секреції ПЗ є вимірювання ФЕ-1. Цей метод часто використовують у клінічній практиці, але його точність для діагностики ЗНПЗ є малою, переважно через низьку специфічність [10]. Однак у клінічній практиці його широко використовують як неінвазивний і зручний для пацієнтів. Відтак, для вибору правильної тактики лікування необхідний комплексний підхід з урахувнням етіологічних, клінічних і додаткових даних.
Важливо всіх пацієнтів обстежити на наявність ЗНПЗ після епізоду ГП, особливо осіб із тяжким перебігом захворювання, панкреонекрозом або алкогольною етіологією захворювання. Навіть якщо раніше показники були нормальними, скринінг на ЗНПЗ рекомендовано повторити за наявності симптомів, пов’язаних із ЗНПЗ (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 87,50%). Така рекомендація ґрунтується на тому, що у 62% пацієнтів під час госпіталізації через ГП встановлено ЗНПЗ, а приблизно у третини хворих (до 35%) ЗНПЗ зберігається під час подальшого спостереження (наприклад, через п’ять років), причому найзначніше зниження відбувається впродовж першого року [12]. Ці дані підтверджують необхідність скринінгу на ЗНПЗ у пацієнтів після ГП, особливо з тяжким некротичним ускладненням. Отже, якщо ЗНПЗ розвивається, для її усунення потрібні місяці або навіть роки. Але дискутабельним і невизначеним досі залишається питання, чи є ураження ПЗ за таких обставин тимчасовим або постійним. Тобто воно потребує подальшого вивчення.
Зважаючи на ранні та відкладені (пізні) ускладнення ГП, для лікарів первинної ланки важливо проводити динамічне спостереження за станом ЗНПЗ у таких групах хворих. Для повторного оцінювання ЗНПЗ експерти рекомендують проводити повторне обстеження з інтервалом у три місяці після виписки з лікарні. Згідно із загальною рекомендацією Європейської настанови, у пацієнтів із ЗНПЗ внаслідок ГП клінічні симптоми, харчовий статус, неінвазивний метод виявлення ЗНПЗ (наприклад, визначення ФЕ-1) і прихильність до замісної ферментної терапії (ЗФТ) можна оцінювати через 3, 6 і 12 місяців після виписки зі стаціонару, а у разі персистувальної ЗНПЗ – через кожні 6-12 місяців. Експерти наголошують, що не повідомлялося про жодне проспективне рандомізоване випробування, у якому було б доведено користь індивідуалізованого моніторингу пацієнтів із ЗНПЗ після перенесеного епізоду ГП. Тому вони дійшли висновку, що, оскільки функція ПЗ може відновитися в перші кілька місяців після ГП, оцінювання стану ЗНПЗ можна проводити наприкінці гострого епізоду, а потім через 3, 6 і 12 місяців (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 92,07%).
Експерти розглянули й уточнили деякі деталі [12]. Так, наприклад, якщо за результатами обстеження встановлено відновлення зовнішньосекреторної функції ПЗ, подальших обстежень можна не проводити. Якщо ознаки ЗНПЗ зберігаються, моніторинг слід продовжувати з інтервалом у 6-12 місяців. Він включає оцінювання клінічних симптомів, вимірювання концентрації ФЕ-1, оцінювання прихильності до ЗФТ та нутритивного статусу [13].
Існує ймовірність, що ЗНПЗ може впливати на функціональне відновлення, тривалість перебування в стаціонарі та ЯЖ у ранній період після ГП (положення 5.8). Рекомендація заснована на результатах подвійного сліпого, рандомізованого клінічного дослідження (РКД), проведеного за участі пацієнтів з аномально низьким рівнем ФЕ-1 на ранній стадії ГП. У хворих, які застосовували ЗФТ, зберігалася тенденція до швидшого одужання з меншою кількістю днів перебування в лікарні, меншою втратою маси тіла і підвищенням ЯЖ, ніж у тих що приймали плацебо [14]. Тому експерти вважають, що на позитивний перебіг ГП із ЗНПЗ впливає раннє призначення ЗФТ, але зазначають про брак переконливіших доказів (якість доказів: помірна; рекомендація: слабка; клас: 2B; рівень згоди: 92,31%).
За даними багатьох досліджень, майже в 1/3 випадків встановлено розвиток ЗНПЗ після ГП (особливо рецидивного) та згодом формування ХП також із ЗНПЗ. Найчастіше до симптомів, які засвідчують ЗНПЗ, належить стеаторея, об’ємні випорожнення з неприємним запахом, діарея, метеоризм, флатуленція, дискомфорт у животі та втрата маси тіла. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із підтвердженою ЗНПЗ (внаслідок різних захворювань ПЗ) частота симптомів вираженої стеатореї коливається від 15 до 70%, а флатуленції – від 55 до 100% [15]. Тобто, як запевняють експерти, у разі вираженої стеатореї діагноз ЗНПЗ можна встановити, якщо про неї відомо або вона клінічно наявна у пацієнтів із захворюванням ПЗ чи зумовлена попередньою операцією на ПЗ [16].
У процесі реабілітації (відновлення) не варто відкладати діагностику ЗНПЗ (положення 5.5.1). У разі наявності ЗНПЗ рекомендовано (положення 5.5.2.) скринінг на ЗНПЗ для повторного оцінювання потреби в продовженні ЗФТ (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 90,32%). Отже, для повторного оцінювання наявності ЗНПЗ і можливого припинення ЗФТ рекомендовано повторне обстеження з інтервалом у три місяці після виписки з лікарні. Пацієнтам, які залишаються на ЗФТ, необхідно проводити моніторинг через 6 і 12 місяців [19].
Згідно з новою дефініцією ЗНПЗ, а також зважаючи на низьку специфічність симптомів, для діагностування ЗНПЗ рекомендовано ретельно розглянути можливість проведення оцінювання нутритивного статусу і функціональних досліджень ПЗ (положення 2.4.1). Воно може допомогти в діагностиці ЗНПЗ, виявити наявність дефіциту поживних речовин у осіб із захворюваннями ПЗ або після хірургічного втручання (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 97,01%, положення 2.4.2). Нутритивний статус пацієнтів із ЗНПЗ визначають насамперед за допомогою антропометричних параметрів. У разі підозри на неповноцінність нутритивного статусу слід оцінити показники крові, що свідчать про неї (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 95,53%). Експерти наголошують, що на сьогодні немає відповідного еталонного методу використання нутритивних маркерів для діагностики ЗНПЗ. Однак вже на першому етапі медичного спостереження слід виміряти масу тіла для з’ясування ступеня її втрати, вираховувати її індекс, визначати стан безжирової та м’язової маси. Вважають, що кориснішими є динамічні вимірювання. Визначення сироваткових рівнів жиророзчинних вітамінів, мікроелементів (таких як магній, селен і цинк) та білків плазми крові (серед них ретинолзв’язувального білка, альбуміну і преальбуміну) може мати діагностичну цінність при ЗНПЗ [18]. Однак через обмеженість доказової бази неможливо надати чіткі рекомендації (зауваження експертів).
Як відомо, первинна ЗНПЗ розвивається не тільки внаслідок ГП, але і при ХП та раку ПЗ. Вивчення етіології, патогенезу, клініки, ефективності лікування, профілактики і відновлення важливе для прогнозу перебігу захворювань, ЯЖ пацієнтів при ХП. Через неспецифічний характер симптомів у пацієнтів із недіагностованим захворюванням ПЗ чи ЗНПЗ, відсутність анамнестичних даних про панкреатит або перенесену операцію на ПЗ діагностика ЗНПЗ може бути складною. Труднощі полягають у диференційній діагностиці функціональної реакції зовнішньої секреції ПЗ (що експерти пропонують називати зовнішньосекреторною дисфункцією; колись М.М. Губергріц трактував це як «диспанкреатизм, що спостерігається при досить ранніх ураженнях підшлункової залози» [19]). Отже, цю тезу необхідно враховувати під час діагностики ЗНПЗ не тільки у клінічній практиці, а і в подальших клінічних дослідженнях. Тим більше що дисфункціональні прояви можуть фіксуватися при реактивному панкреатиті у загостренні захворювань органів гастродуоденальної зони. Водночас значення у диференційній діагностиці може мати і такий діагноз. як ранній панкреатит.
Вважають, що ранній панкреатит – це період між гострим/гострим рецидивним панкреатитом і визначеним ХП. Цей стан може мати зворотний перебіг. У 2018 р. був опублікований Міжнародний консенсус щодо раннього панкреатиту [19]. У ньому зазначено, що ранній панкреатит вказує на початкову стадію визначеного панкреатиту (оцінка якості рекомендації низька; рекомендація умовна, згода умовна). Тобто ці питання ще потрібно вивчати. Однак у консенсусі представлені критерії діагностики такого панкреатиту, які відповідають модифікованим критеріям Японського товариства панкреатологів [20]. У Міжнародному консенсусі щодо раннього панкреатиту представлені клінічні/функціональні критерії та критерії візуалізації. До клінічних критеріїв зараховано рецидивні атаки панкреатичного болю, підвищення показників ферментів у крові та сечі, зниження зовнішньосекреторної функції ПЗ, в анамнезі є вказівка на вживання алкоголю понад 80 г/добу. Провідна роль у діагностиці раннього панкреатиту належить ендоскопічній сонографії. Критерії поділені на дві групи. Група А містить часточкову будову із/без сітчастого малюнка, гіперехогенні вогнища без акустичної тіні, кістозні утворення, розширення бокових проток, гіперехогенність стінок головної протоки ПЗ. Діагнстичного значення набувають онаки перших чотирьох критеріїв. До критеріїв В зараховано нерівномірне розширення понад трьох гілок головної протоки за результатами ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографіі. Отже, (поки що гіпотетично) ми маємо перехідну стадію перебігу від ГП до ХП.
Необхідно зазначити, що на сьогодні медична наука і практика досягнули прогресу у вивченні патогенезу ХП, кращого розуміння генетичної основи розвитку і прогресування, особливо ролі панкреатичних зірчастих клітин у розвитку фіброзу ПЗ, а також у підвищенні ефективності ЗФТ при ЗНПЗ [23, 24]. Cтосовно генетичних механізмів встановлено роль мутації гену катіонічного трипсиногену, гену інгібітора Казаля І типу ((SPINK1, інакше панкреатичний секреторий інгібітор трипсину (PSTI)) [25], гену хімотрипсину (CTRC), трансмембранного гену кистозного фіброзу (CFTR). Ці механізми сприяють активації ферментів у ПЗ. Так, наприклад, CTRC, SPINK1 впливають на трипсинзалежний механізм. PRSS1, CPA1 можуть сприяти виникненню стресу на тканинному рівні (в ендоплазматичному ретикулумі) і впливати на активацію ферментів ПЗ, сприяти розвитку хронічного системного низькоінтенсивного запалення, фіброзу паренхіми ПЗ (саме фіброзу належить основна роль у прогресування захворювання).
Фіброгенез – це розвиток або новоутворення фіброзної тканини. Цей процес у здоровій ПЗ контролює та регулює баланс обміну (синтез – деградація) в ендоплазматичному ретикулумі (позаклітинному матриксі). Водночас підтримується нормальна структура залози. Однак під час нефізіологічних змін порушується баланс між розвитком і руйнуванням фіброзної тканини, виникає надлишкове накопичення білків позаклітинного матриксу в органі. Так починається патологічний шлях фіброзування ПЗ (припускають, що подібні процеси відбуваються при ранньому панкреатиті і впливають на формування ЗНПЗ).
У патогенезі фібротичних процесів у ПЗ панкреатичні зірчасті клітини вважають ключовими. Це резидентні клітини ПЗ, що розташовуються біля базолатеральної частини ациноцитів, кровоносних судин і малих проток ПЗ. А також не лише у самих острівцях Лангерганса, але й навкруги їх [27]. Слід додати, що ці клітини мають значення не тільки у патологічному процесі фіброзування, а також беруть участь у регенарації/відновленні ПЗ після ГП [28].
Роль клітин у патологічному процесі в ПЗ вивчена при ГП, ХП та раку ПЗ. Під час пошкодження ПЗ панкреатичні зірчасті клітини активуються, переходять зі стану спокою у міофібробластоподібний фенотип. Він характеризується втратою крапель, де наявний вітамін А. Крім того, ці клітини активують маркер альфа-актину гладких м’язів і володіють підвищеною міграцією, проліферацією і синтезом білків позаклітинного матриксу [24].
Отже, завдяки розвитку процесів фіброзу майже у 30% випадків при ГП (особливо рецидивному) або у післяопераційному періоді необхідно контролювати стан екзокринної функції ПЗ для попередження негативних наслідків. Згідно з Європейською настановою з діагностики та терапії ЗНПЗ, саме стану ЗН слід приділяти увагу під час ведення пацієнтів із ХП (гіпотетично слід починати з раннього панкреатиту).
У настанові з’явилася відповідна дефініція ЗНПЗ: це зниження екзокринної секреції ПЗ та/або внутрішньопросвітної активності ферментів ПЗ нижче за рівень, що забезпечує нормальне перетравлення поживних речовин. ЗНПЗ асоціюється з мальабсорбцією таких речовин і може призвести до кишкових симптомів та/або дефіциту поживних речовин. На думку експертів, основним фактором, який визначає ЗНПЗ, є неспроможність екзокринної частини ПЗ доставити необхідну кількість ферментів у просвіт кишечника для нормального перетравлення поживних речовин [28]. Тобто наголошено, що в розвитку ЗНПЗ, клінічному оцінюванні її тяжкості необхідно враховувати і стан асоціації з мальдигестією і мальабсорбцією. У зв’язку з цим важливо звертати увагу на диференційно-діагностичні ознаки порушення рівня асиміляції поживних речовин. Так, при діареї пристінкове перетравлення може не страждати. Частіше це стосується всмоктування. Про це свідчить якісне порушення трофіки. Слід зазначити, що за такої умови розвивається ентеральна ексудаця білків (виникають гіпопротеїнемічні набряки), зниження рівня заліза в сироватці крові, вмісту фолієвої кислоти, вітаміну В12. До того ж виникає гіпохолестеринемія, знижується синтез не тільки ферментів ПЗ, а й тонкої кишки. Кашкоподібний характер калу свідчить про лімфатичну обструкцію. Її характерною ознакою, крім діареї та стеатореї, є ентеральна ексудація білка (що часто резистентна до терапії), виражена гіпохолестеринемія та ознаки лімфостазу, лімфоектазій (під час дослідження гістологічної картини слизової тонкої кишки). На порушення пристінкового, мембранного травлення та лімфатичну обструкцію можуть вказувати поліфекалія, стеаторея.
Для клініцистів важливими є рекомендаціїї щодо ведення пацієнтів із ЗНПЗ при ХП. У Європейській настанові з діагностики та терапії ЗНПЗ експерти дають поради з ведення таких пацієнтів. Вони пропонують параметри довгострокового подальшого спостереження за пацієнтами із ЗНПЗ та ХП (згідно з настановами, ухваленими у Великій Британії, ESPEN, DGVS та UEG). Зазначено, що такі нутритивні/функціональні показники, як окружність м’язів в середній частині плеча, кількісне визначення м’язової маси (біоімпедансний метод, КТ) необхідно призначати що два роки, як і двоенергетичну рентгенівську абсорбціометрію кісткової тканини та складу тіла. Під час кожного звертання потрібно вимірювати силу захвату (як тест, що засвідчує саркопенію, що є самостійним фактором ризику летальності). Тест із 6-хвилинною ходьбою та СРБ рекомендовано використовувати, щоб визначити стан серцево-судинної системи, органів дихання та ЯЖ. Обов’язково слід впроваджувати рекомендації про зміни способу життя (відмова від куріння і вживання алкоголю, виконання фізичних вправ з обтяженням, щодо правильного перебування на сонці).
Експерти наголошують на особливостях дієтичних рекомендацій. Якщо пацієнти зі ЗНПЗ отримують належну ЗФТ, вони переважно не потребують обмеження споживання жирів у раціоні. Але через відсутність доказових даних щодо впливу такого обмеження на трофологічні або клінічні результати в осіб із ЗНПЗ необхідні подальші дослідження для остаточного з’ясування цього питання.
Важлива думка експертів щодо неповноцінного харчування, надмірного обмеження дієти (воно може бути контрпродуктивним). Тому пацієнтам із ЗНПЗ при ХП слід рекомендувати споживати різноманітну здорову їжу і приймати достатню дозу ЗФТ. У міру прогресування ЗНПЗ та ускладнення клінічних симптомів обмеження споживання жирів може бути корисним за умови виключення інших причин їх непереносимості, таких як мальабсорбція жовчних кислот [29]. Споживання менших порцій і частіші прийоми їжі впродовж дня можуть підвищити ефективність ЗФТ (але експерти нагадують про брак доказів). У пацієнтів із ЗНПЗ обмеження споживання харчових волокон може полегшити симптоми мальабсорбції завдяки тому, що клітковина за такої умови не може зв’язуватися з ліпазою. У цьому разі зменшується доступність клітковини для перетравлення, що позитивно позначається на симптоматиці [28].
Пацієнти із ЗНПЗ повинні мати можливість звернутися до спеціаліста-дієтолога, який здобув спеціальну освіту з питань харчових розладів ПЗ [30]. Унаслідок дотримання порад щодо дієти покращуються антропометричні показники, зменшується вираженість болю і підвищується абсорбція жирів у пацієнтів із ЗНПЗ. Крім того, експерти згідні, що за умови правильного призначення і відповідного виконання ЗФТ немає потреби у штучних дієтичних добавках [30]. Для підтвердження такого висновку використовувалася інформація про покращення харчового статусу, ЯЖ і виживаності у пацієнтів із раком ПЗ та ЗНПЗ [31].
Даних щодо ентерального втручання при ЗНПЗ недостатньо. Докази свідчать, що ентеральне харчування на основі пептидів або середньоланцюгових тригліцеридів може забезпечити переваги щодо підтримання маси тіла та коротшого часу перебування в лікарні порівняно зі стандартним полімерним харчуванням для пацієнтів із тяжким ГП [31,32].
Оскільки використання ЗФТ є основним засобом лікування ЗНПЗ і панкреатичного травлення, лікарі наголошують на потребі знати про переваги і недоліки такої терапії. Як йдеться у положенні 4.6.2, ЗФТ покращує ЯЖ пацієнтів із ЗНПЗ, яка сформувалася внаслідок ХП (рівень доказовості: 4; рівень згоди: 98,50%). Але, на думку експертів, незрозуміло, якою мірою ЗФТ може знизити смертність. Припускають, що ЗФТ знижує довгострокову захворюваність у пацієнтів із ЗНПЗ внаслідок ХП (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 93,94%). Непрямі докази були отримані під час обсерваційного дослідження, в якому відсутність призначення ЗФТ під час виписки зі стаціонару (після операції у зв’язку із ХП) була пов’язана з підвищеним ризиком смерті протягом періоду спостереження впродовж 5,3 року [33].
Рекомендацію стосовно невеликої кількості побічних реакцій і доброї переносимості ЗФТ пацієнтами експерти оцінили як сувору за високої якості доказів (клас 1A; рівень згоди: 100%). Однак у деяких пацієнтів із ХП та ЗНПЗ абсорбція жирів не повністю нормалізується під час застосування стандартних доз ЗФТ, а екскреція жирів із калом коливається від 13 до 25 г/добу [34, 35]. Побічні реакції характеризуються переважно легкими симптомами, пов’язаними з органами травного тракту, такими як порушення випорожнення, здуття живота, біль у животі та блювання, на що вказували всі дослідження [36-38].
У РКД 2001 р. було виявлено значні проблеми з контролем глікемії, які пов’язували з початком або припиненням ЗФТ у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) [149]. Останні дослідження вказують, що такі порушення сироваткового рівня глюкози трапляються не частіше, ніж у осіб, які не приймають ЗФТ (тобто в учасників контрольної групи) [39].
Коментар експертів щодо моніторингу пацієнтів із ЗНПЗ при ХП завершує рекомендація про попередження значного клінічного і харчового погіршення. Щоб цього не сталося, рекомендовано оцінювати стан ЗНПЗ раз на 6 місяців, приділяючи особливу увагу правильному призначенню ЗФТ і проводячи протибольову терапію за показаннями.
У настанові є окремий розділ, присвячений розгляду значення ЗНПЗ у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання (розділ 8). Розгляд цього питання зумовлений насамперед поширеністю ЗНПЗ (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 98,34%). Поширеність ЗНПЗ після операцій на ПЗ дуже відрізняється і коливається від 100% після тотальної панкреатектомії, в деяких повідомленнях – до 10% після дистальної або центральної панкреатектомії (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 98,34%). Це залежить від типу хірургічного втручання, стану ПЗ до операції, методів, які використовують для діагностики ЗНПЗ, і часу оцінювання функції ПЗ після втручання. Поширеність ЗНПЗ становить 100% після тотальної панкреатектомії, хоча більш ніж у половини пацієнтів симптоми, пов’язані із ЗНПЗ, не розвиваються [40]. За даними систематичного огляду, поширеність ЗНПЗ після панкреатодуоденектомії становить 92% [36]. Після дистальної та центральної панкреатектомії поширеність ЗНПЗ коливається в межах від 10 до 80% [38, 228, 230, 231]. ЗНПЗ після дистальної та центральної панкреатектомії залежить від об’єму залишкової ПЗ [235-239], який вважається прогностичним [41].
У положенні 8.2 перераховано ланки патогенезу ЗНПЗ після операцій на ПЗ. Патогенез є багатофакторним. Стан ПЗ до операції, видалення паренхіми органа, порушення фізіологічної постпрандіальної стимуляції секреції залози при резекції дванадцятипалої кишки та неналежне змішування панкреатичних ферментів із поживними речовинами після реконструкції шлунково-кишкового тракту є основними факторами, що спричиняють розвиток ЗНПЗ (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 98,36%). Експерти зазначають про два основних фактори, які спричиняють виникнення ЗНПЗ після панкреатодуоденектомії. Це видалення дванадцятипалої кишки і втрата паренхіми ПЗ. Наявність першого фактора призводить до порушення вегетативного контролю та неналежної активації панкреатичних травних ферментів, другого – зумовлює загальне зниження зовнішньосекреторної функції ПЗ. Крім того, пряма інактивація ферментів ПЗ шлунковим соком може бути сприятливим фактором формування ЗНПЗ під час виконання панкреатогастростомії після панкреатодуоденектомії або центральної панкреатектомії [41, 42].
Стосовно принципів лікування ЗНПЗ у пацієнтів після операції на залозі, то терапію проводять за загальними правилами. Застосування ЗФТ показане пацієнтам із ЗНПЗ внаслідок ХП, після ГП, операцій на ПЗ та, ймовірно, при інших метаболічних або гастроентерологічних станах (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 90,25%). У коментарі експерти зазначають, що ЗНПЗ призводить до виникнення симптомів і дефіциту поживних речовин через мальдигестію, мальабсорбцію та порушення обміну поживних речовин [42].
Абсорбція жирів і білків значно збільшується під час застосування ЗФТ порівняно з початковим рівнем або плацебо. ЗФТ покращує абсорбцію жирів і білків у пацієнтів із ЗНПЗ (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 96,39%). ЗФТ позитивно впливає на масу тіла, трофологічний статус, симптоми та ЯЖ у пацієнтів із ЗНПЗ (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 98,80%). Рішення експертів зумовлене дослідженнями, згідно з якими ЗФТ зменшує втрату маси тіла після ГП, трофологічний статус та ЯЖ при ХП, а при раку ПЗ збільшує масу тіла і зменшує вираженість симптомів мальдигестії [34, 43].
ЗФТ може знизити захворюваність і смертність у пацієнтів із ЗНПЗ (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 90,36%). На сьогодні не проведено РКД із достатньою тривалістю, щоб оцінити вплив ЗФТ на захворюваність і смертність пацієнтів із ЗНПЗ. Однак, оскільки мальнутриція є основним клінічним наслідком ЗНПЗ і пов’язана з несприятливими результатами перебігу захворювань (зокрема через ЗНПЗ), на думку групи експертів, доцільно розглядати ЗФТ як лікування, спрямоване на запобігання захворюваності та смертності, пов’язаних із ЗНПЗ [44]. Експертний висновок стосується необхідності подальших досліджень для оцінювання довгострокового впливу ЗФТ на захворюваність і смертність у пацієнтів із ЗНПЗ.
У настанові детально розглядають питання призначення ЗФТ, характеристику препаратів, які рекомендовано використовувати. Зазначено, що найчастіше використовують лікарські засоби ЗФТ свинячого походження, про що варто поінформувати пацієнтів перед початком лікування (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 95,18%). Наголошено, що ЗФТ доступна у вигляді різних препаратів, які відрізняються за вмістом ліпаз, амілаз і протеаз. Ці лікарські засоби класифіковано відповідно до їхньої ліпазної активності [45]. Зазначено, що препарати ЗФТ мають добре змішуватися з хімусом, протистояти інактивації шлунковим соком, виводитися зі шлунка разом із поживними речовинами і швидко вивільняти ферменти в проксимальному відділі тонкої кишки [46]. Такі характеристики, як розмір частинок і розподіл за розміром часточок панкреатичних ферментів, впливають на клінічну ефективність. Частинки розміром менше ніж 2 мм можуть сприяти кращому диспергуванню та одночасному переходу з хімусом зі шлунка в дванадцятипалу кишку. Важливо, що препарати панкреатичних ферментів є чутливими до рН. Тому ферменти захищаються від шлункової кислоти кишковорозчинною оболонкою, яка швидко руйнується при рН 5,5 або вище в дванадцятипалій кишці, вивільняючи їх.
Експерти зазначили, що пацієнти, які дотримуються спеціальної дієти, наприклад, веганської чи вегетаріанської, або з релігійних міркувань, можуть потребувати лікарських засобів нетваринного походження. Хоча препарати на рослинній основі або фунгальні ліки перебувають на стадії розроблення (або наявні в деяких країнах), їхня ефективність ще належно не доведена. Було розроблено препарат ЗФТ несвинячого походження, але він не досяг своєї первинної кінцевої точки в клінічному випробуванні ІІІ фази [47]. З огляду на це експерти зазначають:
а) препарати панкреатичних ферментів, зокрема панкреатин, є рекомендованими лікарськими засобами першої лінії для лікування пацієнтів із ЗНПЗ (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 98,8%);
б) гранули препарату мають бути невеликого розміру, вкриті кишковорозчинною оболонкою. Тоді препарати панкреатину є бажаними у використанні при ЗНПЗ (рівень доказовості: 2; рівень згоди: 98,79%).
Дозування ЗФТ базується на активності ліпази. Початкова доза ліпази в дванадцятипалій кишці має становити приблизно 10% від фізіологічно секретованої дози [4]. Рандомізованих випробувань, в яких порівнювали б різні дози ферментів, не проводили. Доведено, що в дорослих пацієнтів ефективним є застосування мінімальної дози 40 000-50 000 ОД ліпази під час основних прийомів їжі та половини цієї дози (20 000-25 000 ОД) під час перекусів [48]. У деяких настановах рекомендовано починати з нижчої дози, 25 000-40 000 ОД ліпази за один прийом їжі [49], але доказів щодо нижчих ніж 40 000 ОД доз недостатньо. Експерти зазначають, що початкові дози ЗФТ різняться здебільшого залежно від віку пацієнта (дорослий чи дитина), вмісту жирів у їжі та ступеня тяжкості ЗНПЗ (рівень доказовості: 3; рівень згоди: 93,97%). Такий висновок базується на даних, які засвідчують, що вища початкова доза ЗФТ є ефективною у пацієнтів із тяжчим перебігом ЗНПЗ, наприклад, після тотальної панкреатектомії та панкреатодуоденектомії. Важливим є положення експертів про застосування препаратів ЗФТ під час основних прийомів їжі та перекусів (рівень доказовості: 2; рівень згоди: 95,12%). Це потрібно для забезпечення ефективності препаратів панкреатичних ферментів. Необхідною умовою є змішування ферментів і хімусу для імітації дії ендогенних ферментів ПЗ [7]. Застосування ферментів з їжею виявилося так само ефективним для зменшення вираженості стеатореї, як і щогодинний прийом [1]. У недавньому рандомізованому перехресному дослідженні з трьома послідовностями порівнювали три схеми застосування панкреатичних ферментів: схема А (безпосередньо перед їдою), схема В (відразу після вживання їжі) або схема С (препарат розподіляють упродовж процесу) [13]. Відсоток пацієнтів, які досягли нормалізації перетравлення жирів під час терапії за схемами А, В і С, становив відповідно 50, 54 і 63%. Важливо зазначити, що оцінювання проводили на основі невеликого об’єму їжі (два тости з маслом і вода), і пацієнти приймали прокінетик. У жодному іншому дослідженні не розглядали конкретно графік застосування [43]. У двох попередніх настановах рекомендовано приймати панкреатичні ферменти під час вживання їжі та перекусів, які містять жири, білки та полісахариди (за винятком продуктів на основі дисахаридів, таких як цукрові кондитерські вироби та більшість фруктів) [13].
Зазвичай критерієм успіху ЗФТ є усунення дефіциту поживних речовин та полегшення симптомів і ознак, пов’язаних із ЗНПЗ (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 97,59%), про що зазначили експерти у положенні 3.6.1. Але у частини пацієнтів із ЗНПЗ не вдається досягти повного успіху, тоді навіть частковий ефект може бути обґрунтуванням для продовження ЗФТ. Частковий успіх можливий тоді, коли деякі симптоми/ознаки або дефіцит поживних речовин усувають або зменшують клінічно значною мірою (рівень доказовості: 5; рівень згоди: 97,59%). Наведене ґрунтується на експертному висновку, який припускає, що успішна ЗФТ усуває абдомінальні симптоми, спричинені ЗНПЗ, і що пацієнт досягає і підтримує нормальний нутритивний статус. Первинним параметром результату, що використовується в більшості РКД ефективності ЗФТ, є абсорбція жирів, але CFA не є придатним параметром для визначення успіху лікування в клінічній практиці [13]. ЗФТ підвищує сироваткові рівні поживних речовин і зменшує вираженість симптомів, пов’язаних з органами травного тракту, та покращує ЯЖ у відповідних пацієнтів [40]. Довгострокові дослідження ЗФТ демонструють клінічно і статистично значуще покращення параметрів трофологічного статусу, зокрема маси тіла та симптомів, пов’язаних із ЗНПЗ, через 6-12 місяців після початку лікування [50, 51]. У деяких пацієнтів можуть спостерігатися симптоми мальдигестії під час застосування ЗФТ, але водночас позитивним є значне зменшення вираженості діареї/стеатореї, втрати маси тіла, періодичного болю і покращення загальної ЯЖ (це також важливо щодо загального здоров’я). Частка хворих із дефіцитом мікроелементів під час застосування ЗФТ залишається невідомою [52].
Оскільки ефективність використання ЗФТ не є стовідсотковою, експерти рекомендують обстежити пацієнтів на наявність проблем із прихильністю до лікування та неправильним призначенням ЗФТ. Підвищення дози ферментів та/або додаткове лікування інгібітором протонної помпи (ІПП) слід застосовувати індивідуально, разом з обстеженням для виключення інших захворювань (рівень доказовості: 4; рівень згоди: 98,80%). Дозу ЗФТ слід поступово підвищувати до подвоєння або потроєння початкової дози (для досягнення відповідної терапевтичної відповіді). Максимальна доза ферментів не описана. Для оптимізації вивільнення ферментів і покращення їхньої активності у пацієнтів із кислим внутрішньошлунковим рН можна додавати ІПП [34]. Крім того, у пацієнтів з недостатньою відповіддю на ЗФТ та ІПП слід виключити супутні захворювання, пов’язані із симптомами, пов’язаними із шлунково-кишковим трактом, які можуть імітувати ЗНПЗ (надлишковий ріст кишкових бактерій, целіакія, харчова непереносимість, синдром подразненого кишечника (СПК), запальні захворювання кишечника (ЗЗК), лямбліоз, медикаментозна діарея, мальабсорбція жовчних кислот, мікроскопічний коліт і рак товстої кишки) [51, 53].
За недостатньої ефективності ЗФТ у прооперованих пацієнтів рекомендовано дослідити інші причини абдомінальних симптомів. Диференціальна діагностика ЗНПЗ після операції включає реваскуляризацію верхньої брижової артерії та синдром діареї, пов’язаної з розсіченням (SMARD), синдром надлишкового бактеріального росту і демпінг-синдром. Як і в разі інших причин ЗНПЗ, у пацієнтів із недостатньою клінічною відповіддю на ЗФТ слід враховувати онкологічні метаболічні фактори, що призводять до мальдигестії, мальабсорбцію жовчних кислот, інфекційну діарею (наприклад, C. difficile), дефіцит лактази, харчову непереносимість, целіакію, ЗЗК, СПК і діабетичну діарею.
Експерти розглянули питання побічних реакцій ЗФТ. Згідно з результатами нечисленних досліджень, високі дози можуть спричиняти такі симптоми, як нудота, закреп і діарея, пов’язані з транзиторним кишковим розладом [108]. Інші симптоми, такі як свербіж, кропив’янка, висип, нечіткість зору, міалгія, м’язові спазми та безсимптомне підвищення рівня печінкових ферментів, реєструвалися вкрай рідко. Вони можуть бути пов’язані з гіперчутливістю до лікарських засобів [52]. Існує також теоретичне занепокоєння щодо потенційного передавання вірусів під час застосування препаратів свинячого походження, але це не було підтверджено [52]. Ризик розвитку фіброзної колонопатії виникає із застосуванням високих доз препаратів панкреатичних ферментів попередніх поколінь [53].
У дітей із муковісцидозом (МВ) описано випадки дозозалежної гіперурикозурії у зв’язку з високим вмістом пуринів у препараті. Тому рекомендовано обережно застосовувати ЗФТ у пацієнтів із подагрою, гіперурикемією або нирковою недостатністю. Завдяки аналізові літературних даних експерти досягли висновку, що ЗФТ не пов’язана із серйозними побічними реакціями, а більшість зареєстрованих симптомів асоційовані з первинним захворюванням (рівень доказовості: 1; рівень згоди: 100%). Крім того, на сьогодні не виявлено жодних лікарських взаємодій [54], що у клінічній практиці дуже важливо, оскільки дає змогу призначати ЗФТ незалежно від використання іншої необхідної терапії під час мультиморбідного перебігу захворювань (положення 3.8.2).
Отже, у Європейській настанові з діагностики та терапії ЗНПЗ викладено сучасний погляд і загальні положення щодо визначення первинної та вторинної недостатності, патогенезу, діагностики і лікування, зокрема при ГП, ХП та раку ПЗ. Експерти детально опрацювали положення, висновки, рекомендації.
У клінічній практиці вперше застосовано дефініцію ЗНПЗ як зниження зовнішньосекреторної функції ПЗ та/або внутрішньопросвітної активності ферментів ПЗ нижче за рівень, який забезпечує нормальне перетравлення поживних речовин. ЗНПЗ асоціюється з мальабсорбцією поживних речовин і може привести до кишкових симптомів та/або дефіциту поживних речовин. З огляду на це визначення проведення скринінгу недоїдання і харчової підтримки на сучасному етапі стає вирішальним у діагностиці стану панкреатичного перетравлення у пацієнтів із захворюваннями ПЗ. Тому важливо більше уваги приділяти харчовому статусу таких пацієнтів.
Ця настанова складається з 11 розділів, які мають клінічну спрямованість (загальний підхід до діагностики ЗНПЗ, лікування пацієнтів із ЗНПЗ, ЗНПЗ унаслідок ХП, ЗНПЗ після ГП, ЗНПЗ, пов’язаної із раком ПЗ, ЗНПЗ при МВ та захворюваннях, асоційованих із регулятором трансмембранної провідності (CFTR-АЗ), ЗНПЗ після операції на ПЗ, ЗНПЗ після операцій на верхніх відділах травного тракту (стравохід, шлунок, баріатрична хірургія), ЗНПЗ та ЦД, ЗНПЗ при інших станах), що є важливим у розумінні етіології, патогенезу симптоматики, лікуванні в стаціонарних умовах та на амбулаторному етапі ведення пацієнтів. У цьому огляді висвітлено лише ту частину рекомендацій, яка стосувалася погляду на питання етіології, особливостей патогенезу, клінічного перебігу, лікування і ведення хворих на ЗНПЗ при ГП, ХП та після операцій на залозі. Це дієві положення та рекомендації, які сприятимуть правильному веденню хворих, щоб затримати прогресування ЗНПЗ. Але певні погляди на трактування перебігу захворювання і порядок ведення пацієнтів із цими захворюваннями потребують подальших досліджень.
Список літератури – у редакції.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (80) 2026 р.
