1 лютого, 2021
Пацієнт із підозрою на COVID-19 лікується вдома: роль німесуліду
.jpg)
Глобальна пандемія, спричинена інфекцією SARS-CoV-2, є надзвичайною ситуацією в галузі охорони здоров’я, що потребує негайного вирішення. Міжнародна наукова спільнота, дотримуючись вказівок Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), розпочала різні випробування препаратів, які, можливо, можуть блокувати інфекцію SARS-CoV-2 або усувати симптоми коронавірусної хвороби (COVID-19). Паралельно проводяться дослідження, присвячені кращому розумінню молекулярної біології SARS-CoV-2, для розроблення ефективної вакцини.
Клінічна картина гострого респіраторного захворювання, зумовленого SARS-CoV‑2, включає підвищення температури тіла, виражену слабкість, ломоту в тілі (особливо головні болі та болі в суглобах), тому на ранніх етапах рекомендованою є симптоматична терапія з використанням нестероїдних протизапальних засобів (Little P., 2020, клінічні рекомендації ВООЗ).
Італія першою з країн західного світу зіткнулася з епідемією нової коронавірусної інфекції та є однією з країн ЄС, яка найбільше постраждала від неї. З іншого боку, італійські лікарі отримали цінний практичний досвід, що є дуже важливим для всього світу.
Сьогодні пандемія продовжує швидко поширюватися світом, лікарні переповнені пацієнтами та працюють на межі можливостей. Нещодавно група італійських експертів на чолі з Джузеппе Ремуцці (професор Інституту фармакологічних досліджень Маріо Негрі, м. Мілан) опублікували оновлений протокол лікування COVID‑19 у домашніх умовах – рекомендації для сімейних лікарів, розроблені задля того, щоб розвантажити стаціонари й водночас покращити результати терапії.
Лікування амбулаторних пацієнтів із підозрою на COVID‑19 італійські експерти рекомендують розпочинати з німесуліду (оригінальний препарат Німесил®, в Італії відомий під назвою Aulin®), який оториноларингологи широко застосовують при гострих риносинуситах. Пропонуємо ознайомитися зі стислим оглядом цього протоколу та сподіваємося, що зазначені рекомендації стануть у пригоді в боротьбі з COVID‑19 і в нашій країні.
Лікування COVID‑19 удома: італійський протокол
За появи ранніх симптомів амбулаторний пацієнт звертається до сімейного лікаря, котрий здійснює візит додому чи проводить віддалену консультацію (бажано за допомогою відеозв’язку – Skype, Zoom тощо) та призначає діагностичний назофарингеальний мазок.
У пацієнта з підозрою на COVID‑19 спостерігаються міалгії, артралгії, головний біль або інші больові синдроми; ще до отримання результатів тестування першою рекомендацією є призначення німесуліду – нестероїдного протизапального препарату (НПЗП), який переважно інгібує циклооксигеназу‑2 (ЦОГ‑2); його застосовують перорально дозою 100 мг 2 р/день (після їди) протягом 15 діб (не довше). Альтернатива – селективний інгібітор ЦОГ‑2 целекоксиб: початкова доза 400 мг із подальшим прийомом 200 мг у 1-й день; згодом – до 400 мг/день (200 мг 2 р/день) за потреби.
Якщо в пацієнта підвищується температура тіла (≥38,6 °C) або з’являються лабораторні ознаки гепатотоксичності, німесулід потрібно замінити на ацетилсаліцилову кислоту (АСК) – 500 мг перорально 2 р/день після їди. Експерти зазначають, що німесулід може асоціюватися з незначним ризиком гострого ушкодження печінки, проте за умови призначення в рекомендованих добових дозах і впродовж рекомендованого періоду цей ризик є дуже низьким. Водночас наголошується, що німесулід має потужний антипіретичний ефект.
Лікування НПЗП варто доповнювати прийомом інгібіторів протонної помпи (наприклад, лансопразол 30 мг/день, омепразол 20 мг/день або пантопразол 20 мг/день).
Парацетамол не слід застосовувати, оскільки він має низьку протизапальну активність.
Приблизно через 3 дні після появи симптомів (або якщо минуло більше днів і лікар консультує пацієнта вперше) рекомендовано провести низку гематохімічних тестів (загальний аналіз крові, D-димер, С-реактивний білок – СРБ (кількісний показник), креатинін, глюкоза натще, аланінамінотрансфераза – АЛТ). Якщо запальні маркери (СРБ, кількість нейтрофілів), АЛТ і D-димер у межах норми, лікування німесулідом/целекоксибом (або АСК) у монотерапії слід продовжувати.
Німесулід – НПЗП групи метансульфонанілідів і перший із синтезованих селективних інгібіторів ЦОГ‑2, який має протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну дії. Терапевтичний ефект німесуліду зумовлений впливом на метаболізм арахідонової кислоти, зниженням біосинтезу простагландинів шляхом пригнічення ЦОГ. За рахунок вибіркової дії на ЦОГ‑2 синтез простагландинів, які мають цитопротекторну дію на клітини слизової оболонки шлунка, не змінений, а отже, знижений ризик розвитку побічних ефектів. Окрім того, німесулід зменшує утворення супероксидних аніонів нейтрофільними гранулоцитами та пригнічує продукування вільних радикалів, які генеруються при запаленні. Показаннями до застосування препарату є гострий больовий синдром, симптоматична терапія остеоартрозу з больовим синдромом, а також первинна дисменорея.
Одним з ефектів німесуліду є сприяння активації глюкокортикоїдних рецепторів, що забезпечує підвищення клітинної активності ендогенних глюкокортикоїдів. З огляду на користь від застосування системних глюкокортикоїдів у лікуванні тяжкого перебігу COVID‑19 стає актуальним використання в терапії засобів, які мали би протизапальний, антипіретичний ефекти, а також підвищували б ефективність дії інших патогенетичних препаратів. Окрім того, фармакодинамічні ефекти препарату зумовлені зниженням синтезу супероксидних аніонів нейтрофільними гранулоцитами, пригніченням утворення вільних радикалів, які з’являються при запаленні. Останнє є особливо актуальним для терапії коронавірусної інфекції, що характеризується лімфопенією та відносним нейтрофільозом.
Ефективність і переносимість німесуліду 100 мг (2 р/добу) порівняно з диклофенаком 75 мг (2 р/добу) оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні, в якому взяли участь 122 пацієнти (Wober W., 1998). Німесулід і диклофенак продемонстрували однакову ефективність за підсумками 14 днів терапії з невеликою перевагою німесуліду. Переносимість німесуліду була кращою, ніж диклофенаку. Отже, співвідношення користь/ризик було кращим для німесуліду.
Чому слід застосовувати саме німесулід при лікуванні COVID‑19 удома?
- Німесулід – НПЗП із потужною знеболювальною, протизапальною й антипіретичною активністю, підтвердженою експериментально та доведеною в клінічних дослідженнях.
- Німесулід є потужним інгібітором субодиниці B0AT1 рецептора ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (ACE2) – вхідних воріт для SARS-CoV‑2. Нещодавно була отримана 3D-структура ACE2, а також установлено, що саме B0AT1 є «містком», необхідним для зв’язування вірусу ACE2 і його транспортування всередину клітини. Німесулід «скасовує» транспортну функцію B0AT1, завдяки чому розглядається як ад’ювантна терапія COVID‑19.
- Німесулід чинить вплив на обидві ізоформи ЦОГ із переважним інгібуванням ЦОГ‑2. У терапевтичних концентраціях німесулід пригнічує 88% активності ЦОГ‑2 і 45% активності ЦОГ‑1. Якщо вплив на ЦОГ‑1 припиняється через 24 год, то дія на ЦОГ‑2 триває; ця різниця зберігається при тривалому застосуванні. Така збалансована дія німесуліду на ізоформи ЦОГ пояснює знижений ризик ускладнень із боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) порівняно з традиційними НПЗП, а також відсутність вираженої кардіоваскулярної токсичності (на відміну від високоселективних інгібіторів ЦОГ‑2 – коксибів).
- Німесулід має низку фармакологічних ефектів, які не залежать від клас-специфічного впливу на ЦОГ‑2 і можуть зменшувати цитокіновий шторм при COVID‑19. Зокрема, препарат пригнічує гіперпродукцію головних прозапальних цитокінів (інтерлейкіну‑6, фактора некрозу пухлини), знижує активність металопротеїназ, чинить антигістамінну дію. До не-ЦОГ‑2-асоційованих ефектів німесуліду також належить його здатність пригнічувати фермент фосфодіестеразу‑4, завдяки чому знижувати активність макрофагів і нейтрофілів, які мають визначну роль у патогенезі гострої запальної реакції.
- Німесулід зазвичай добре переноситься, зокрема пацієнтами похилого віку, котрі часто приймають кілька препаратів різних груп і є вразливою щодо COVID‑19 популяцією.
Якого лікування, крім НПЗП, може потребувати пацієнт?
Дексаметазон (за збереження гарячки / болю в м’язах, навіть легкого підвищення запальних маркерів – СРБ, кількості нейтрофілів, появи кашлю чи зниження сатурації кисню SpO2 <92%) 8 мг перорально 3 дні, згодом – 4 мг 3 дні та 2 мг 3 дні – загалом 42 мг протягом 9 днів (тривалість лікування також залежить від клінічного перебігу захворювання).
Низькомолекулярний гепарин (якщо гематохімічні тести свідчать про навіть легке підвищення D-димеру чи з метою тромбопрофілактики в лежачих пацієнтів), наприклад еноксапарин у профілактичній дозі 4000 МО (40 мг) підшкірно протягом 6-14 днів, незалежно від покращення рухового стану пацієнта, за відсутності протипоказань (наприклад, активна кровотеча чи тромбоцити <25×109/л).
Оксигенотерапія може бути доцільною за частоти дихання >14/хв і SpO2 <92%, але є необхідною за SpO2 <90% при диханні кімнатним повітрям. Рідкий кисень: розпочати з 8-10 л/хв, моніторувати SpO2 кожні 3-4 год; титрувати швидкість подання кисню до досягнення цільового SpO2 >92%, після чого її можна зменшити до 4-5 л/хв (але продовжувати моніторинг SpO2 кожні 3-4 год). Газоподібний кисень: розпочати з 2,5-3 л/хв; моніторувати SpO2 частіше, ніж у разі використання рідкого кисню; титрувати подання до досягнення цільового SpO2 >92%. Якщо пацієнт погано відповідає на високі дози кисню, рекомендована госпіталізація.
Антибіотики (за підозри на бактеріальну пневмонію чи вторинну бактеріальну інфекцію верхніх дихальних шляхів, або в пацієнтів із загальним поганим здоров’ям, або за значного підвищення рівнів запальних маркерів – СРБ, кількості нейтрофілів) – доксициклін 200 мг/день перорально впродовж 7 днів (азитроміцин не рекомендований).
Безпека застосування
Вивчення профілю безпеки німесуліду довело, що основні його особливості збігаються з такими, характерними для всього класу НПЗП (European Medicines Agency – EMA). Найпоширенішими побічними ефектами від застосування НПЗП є реакції з боку ШКТ, у т. ч. диспепсія. На цьому тлі німесулід має переваги, оскільки краще переноситься, особливо в контексті утворення виразок, кровотечі чи перфорацій кишечнику. Контрольовані клінічні дослідження продемонстрували, що при застосуванні німесуліду кровотечі у верхніх відділах ШКТ розвиваються дуже рідко (Bjarnason I., 2005). Результати клінічних досліджень, які свідчать про сприятливий профіль безпеки німесуліду, підтверджуються даними досліджень на клітинному та молекулярному рівнях.
Поява занепокоєння у 2002 р. стосовно впливу німесуліду на функцію печінки стала причиною розгляду Комітетом із лікарських засобів для застосування в людини (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) ЕМА питання про подальше використання цього препарату.
CHMP було прийнято рішення про застосування німесуліду в пацієнтів із раніше діагностованими ураженнями печінки, в осіб, які мають алкогольну/наркотичну залежність.
Згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України від 27.09.2007 № 596, відповідно до рекомендацій ЕМА та на підставі рішення науково-експертної ради Державного експертного центру МОЗ України внесено відповідні зміни до інструкцій стосовно обмеження (Вікторов О. П., 2008):
- тривалість прийому препарату – до 15 днів;
- вікові обмеження (призначається лише дітям віком >12 років і дорослим);
- заборонений одночасний прийом з іншими гепатотоксичними лікарськими засобами, алкогольними та наркотичними речовинами.
Перспективи використання німесуліду як противірусного засобу
Оскільки геном SARS-CoV‑2 на 70% схожий на геном збудника коронавірусної інфекції 2002-2003 рр., на перших етапах упровадження протоколів лікування використовувалися дані щодо вже відомого захворювання. Попередні дослідження продемонстрували, що SARS-CoV переважно інфікує дихальні шляхи та клітини альвеолярного епітелію, ендотеліальні клітини судин і макрофаги. Крім того, вірусні частинки SARS-CoV і вірусний геном були виявлені в моноцитах і лімфоцитах (Gu et al., 2005). Збудник нової коронавірусної інфекції (SARS-CoV‑2) використовує для зараження той самий вхідний рецептор (ангіотензинперетворювальний фермент‑2 – ACE2), що й SARS-CoV; це свідчить про високу ймовірність того, що «мішенню» для інфекції будуть одні й ті самі клітини (Zhao et al., 2020; Zhou et al., 2020).
АСЕ2 – один із білків людської мембрани, що контактує з вірусом; відповідає за його проникнення до клітин-мішеней. Нещодавно отримано тривимірну структуру ACE2, яка демонструє його фізичну взаємодію з B0AT1 (SLC6A19) – транспортером плазматичної мембрани, що бере участь в обміні амінокислот у клітинах. Рецептор, націлений на SARS-CoV‑2, є суперкомплексом, утвореним димером ACE2-B0AT1, у якому ACE2 зв’язує вірусний білок, а B0AT1 стабілізує гетеродимер. Ці висновки дають важливе уявлення про молекулярні основи розпізнавання та зараження коронавірусом (Renhong Y. et al., 2020).
Було продемонстровано, що німесулід блокує транспортну функцію B0AT1, тому проводяться дослідження в Італії та Пакистані з метою вивчення можливості використання німесуліду як противірусної терапії нової коронавірусної інфекції – COVID‑19 (Scalise M., Indiveri C., 2020).
Отже, протягом ранньої фази COVID‑19 пацієнти зазвичай мають легкий/субклінічний перебіг за типом гострого респіраторного захворювання. Водночас спостерігаються різноманітні симптоми, як-от гарячка, кашель, загальна слабкість, біль у горлі, головний і м’язовий біль, іноді – втрата смаку чи нюху. Амбулаторним пацієнтам з одним або декількома з цих симптомів рекомендовано просте лікування, що розпочинається з призначення німесуліду чи целекоксибу як альтернативи.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (494), 2021 р.
