2 лютого, 2021
Цинк і COVID‑19: що відомо на початок 2021 року?
Минув понад рік від початку пандемії коронавірусної хвороби (COVID‑19), а ми й досі не маємо специфічних ліків із доведеною здатністю полегшувати клінічні наслідки інфекції. Чимало часу потрібно для того, щоб перші вакцини були належно випробувані та стали доступними для профілактики. Наразі в очікуванні добрих новин залишається дотримуватися правил безпеки та дбати про власний імунітет, для чого пропонуються різні загальнодоступні засоби, зокрема препарати цинку. Як виявилося, цинк є надзвичайно функціональним мікроелементом у людському організмі, бере участь у регуляції механізмів противірусного захисту та має доведену властивість пригнічувати реплікацію SARS-CoV‑2. Гіпотеза щодо користі цинку при COVID‑19 швидко просунулася від експериментів in vitro до підтвердження результатами клінічних досліджень.
Цинк є другим після заліза мікроелементом за концентрацією в клітинах; його загальний уміст в організмі людини становить 2 г. Цинк не депонується, тому людина потребує щоденного його надходження з їжею. Рекомендованою нормою споживання є 12 мг на добу для чоловіків і 10 мг для жінок. У різних тканинах цинк входить до складу каталітичного ядра близько 2000 ферментів усіх 6 класів [1]; він є необхідним для таких клітинних процесів, як ріст і розвиток, а також синтез ДНК і транскрипція РНК. Дефіцит цинку негативно позначається на численних метаболічних шляхах і порушує роботу імунної системи; симптоми помірної його недостатності включають затримку росту, гіпогонадизм у чоловіків, акне, погіршення апетиту, зниження розумових здібностей, сповільнене загоєння ран, порушення клітинного імунітету, нейросенсорні розлади [1].
Імуномодуляторний і противірусний ефекти цинку потрапили у фокус уваги науковців задовго до пандемії COVID‑19. 10 років тому виявилося, що додаткове вживання цинку може запобігати вірусній інфекції H1N1 («свинячий» грип) [2]. Наразі є всі підстави вважати цинк дієвим елементом профілактики та лікування коронавірусної інфекції, спричиненої вірусом SARS-CoV‑2.
Іонофори цинку як противірусні засоби прямої дії
Термін «іонофор» означає «переносник іонів»; так називають сполуки переважно ліпідної структури, що утворюють комплекси з різними іонами та полегшують їх проникнення крізь клітинні мембрани незалежно від стану мембранних білків-переносників [1]. Іонофори цинку, зокрема піритіон, відомі здатністю інгібувати реплікацію РНК різних вірусів [3]. Нещодавно підтвердилося, що піритіон інгібує РНК-полімеразу вірусу SARS за рахунок пригнічення її реплікації [4]. Важливо, що РНК-залежна РНК-полімераза (RdRp) є високоспецифічною для вірусних частинок; її пригнічення не впливає на фізіологічні процеси в клітинах хазяїна [5].
Іншими іонофорами цинку є нині широко відомі протималярійні ліки хлорохін і гідроксихлорохін. Хоча ці сполуки не підтвердили клінічної ефективності при COVID‑19, їхня противірусна дія щодо SARS-CoV‑2, показана в експериментах, принаймні частково пояснюється іонофорним ефектом, тобто насиченням клітин іонами цинку [1, 5].
Цинк і клітинний імунітет
Цинк має роль вторинного месенджера для імунних клітин [1, 5]; його іони критично необхідні для процесів формування та регуляції активності клітинних ферментів і факторів транскрипції. Крім того, цинк добре відомий як антиоксидант і стабілізатор клітинних мембран.
Дефіцит цинку негативно позначається на таких ланках імунної відповіді, як фагоцитоз, внутрішньоклітинне знищення патогенів, продукція цитокінів, активація Т-хелперів, що клінічно супроводжується атрофією тимуса, лімфоїдної тканини та підвищеним ризиком виникнення інфекцій [5, 6].
Цинк і ACE2
Тяжкий перебіг COVID‑19 переважно пов’язаний з ураженням легень, до котрих вірус SARS-CoV‑2 має особливу тропність; його точкою входу є ангіотензинперетворювальний фермент-2 (ACE2), який у великій кількості представлений на мембранах ендотеліоцитів й альвеолоцитів. Вірус зв’язується з ACE2 і проникає до клітини, скориставшись іще одним ферментом – трансмембранною сериновою протеазою-2 (TMPRSS2). З активацією TMPRSS2 можуть бути пов’язані фатальні наслідки інфекції. Крім того, АПФ є ключовим компонентом ренін-ангіотензинової системи, що відіграє провідну роль у патогенезі есенціальної гіпертензії та її серцево-судинних ускладнень [1, 5]. Цікаво, що АПФ за структурою є металопептидазою, що містить один атом цинку на один моль білка. Цинк у складі цього ферменту – критично необхідний компонент каталітичного центра. Отже, цинк має значення для підтримки функцій серцево-судинної системи; водночас науковці відзначають потенційну роль цього мікроелемента в профілактиці вірусних інфекцій [1, 5]. Знижений рівень цинку полегшує взаємодію шипового білка SARS-CoV‑2 з ACE2, а підвищений рівень цинку інгібує експресію ACE2, що протидіє зв’язуванню вірусу [7, 8].
Рис. Механізми дії цинку проти COVID‑19 [12]
Примітки: ACE2 – ангіотензинперетворювальний фермент-2; AG – антиген; IFN – інтерферон; IFNR – рецептор інтерферону; ISRE – інтерферон-чутливий елемент відповіді; APC – антигенпрезентуюча клітина; IKK – IkB-кіназа; IL – інтерлейкін; iNOS – індуцибельна синтаза оксиду азоту; IRF3 – IFN-регуляторний фактор-3; MHC – головний комплекс гістосумісності; MEK1/2 – мітогенактивована протеїнкіназа ½; НАДФН – нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат; NFAT – ядерний фактор активованих Т-клітин; NFκB – ядерний фактор каппа В; NK – натуральний кілер; PKR – протеїнкіназа R; Akt – протеїнкіназа В; PI3K – фосфатидилінозитол‑3-кіназа; PMN – поліморфноядерний лейкоцит; SIRT1 – сиртуїн-1; STAT – передавач сигналу й активатор транскрипції; TCR – рецептор Т-клітини; Тс – цитотоксична Т-клітина; Th – Т-хелпер; TGF – трансформуючий фактор росту; TRAM – TRIF-пов’язана адаптерна молекула; TRIF – TIR-адаптер-індукуючий інтерферон-β; TLR – Toll-подібний рецептор; TNF – фактор некрозу пухлини; Zip – Zrt- та Irt-подібний білок; ZO‑1 – zonula occludens.
Дефіцит цинку пов’язаний із тяжчим перебігом COVID‑19
У ретроспективному обсерваційному дослідженні [9] проаналізували дані 249 пацієнтів, які були госпіталізовані до клініки третинного рівня в Іспанії з діагнозом COVID‑19 навесні 2020 року. Середній вік групи становив 65 років (від 54 до 75). Досліджували клінічні наслідки інфекції та їхній зв’язок із рівнем цинку в сироватці крові пацієнтів. Паралельно в досліді in vitro вивчали те, як змінюється процес реплікації SARS-CoV-2 у присутності різних концентрацій цинку. Дослідження виявило кореляцію між рівнем цинку в крові та перебігом COVID‑19. Рівень цинку <50 мкг/дл на момент госпіталізації корелював із тяжкими симптомами, довшим проміжком часу до стабілізації стану та з вищою смертністю, що становила 21% порівняно з 5% серед пацієнтів із рівнем цинку ≥50 мкг/дл (різниця статистично значима за p<0,001). Загалом рівень цинку був істотно вищим у пацієнтів, які вижили (в середньому 62 мкг/дл) порівняно з тими, хто помер (49 мкг/дл; p<0,001). Окрім того, результати експерименту in vitro вказували на те, що низький рівень цинку сприяє експансії вірусу SARS-CoV-2 в інфікованих клітинах. Автори пропонують визначати рівень цинку в крові як біомаркер для прогнозування перебігу COVID‑19 і закликають проводити рандомізовані клінічні дослідження цинку як перспективного засобу лікування та профілактики.
Схожі результати було отримано в індійському проспективному дослідженні [6] при вимірюванні рівнів цинку в госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19. Загалом уся група (n=47) на момент госпіталізації мала суттєво нижчі рівні цинку порівняно з групою здорових осіб (n=45): медіана концентрації 74,5 проти 105,8 мкг/дл відповідно (p<0,001). Дефіцит цинку виявили у 27 із 47 пацієнтів із COVID‑19 (57,4%) та в 5 із 45 здорових добровольців. Серед пацієнтів із дефіцитом цинку спостерігали вищу частоту ускладнень (p=0,009), зокрема тенденцію до переважання гострого респіраторного дистрес-синдрому (18,5 vs 0%; p=0,06), порівняно з пацієнтами без дефіциту цинку. У пацієнтів із дефіцитом цинку частіше з’являлася потреба в терапії кортикостероїдами (p=0,02) та була довшою тривалість перебування в стаціонарі (p=0,05). Найголовніше, що дефіцит цинку асоціювався з підвищеною смертністю (18,5 vs 0%; p=0,06). Підраховано, що нестача цинку в організмі збільшує ризик виникнення ускладнень COVID‑19 у 5,5 раза.
Чи може цинк бути засобом профілактики та лікування COVID‑19?
Це питання наразі вивчається в клінічних дослідженнях. Попередній досвід застосування цинку в боротьбі з іншими інфекціями є досить обнадійливим. Нещодавно колектив авторів із США й Австралії опублікував результати систематичного огляду та метааналізу рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) за критеріями застосування цинку в будь-яких формах із метою лікування чи профілактики COVID‑19 або інших респіраторних вірусних інфекцій [10].
До огляду увійшли результати 28 РКД; жодне з них не планувалося спеціально для вивчення ефектів цинку при COVID‑19 або інших коронавірусних інфекціях, оскільки вони проводилися ще до пандемії. Проте ці РКД за участю 3597 дорослих демонструють позитивний досвід застосування пероральних (15-45 мг/добу), сублінгвальних (45-300 мг/добу) та топічних назальних (0,09-2,6 мг/добу) форм цинку в профілактиці та лікуванні неспецифічних респіраторних вірусних інфекцій. Порівняно з плацебо цинк запобігав 5 випадкам ГРВІ на 100 пацієнто-місяців, у т. ч. серед осіб старшого віку (95% довірчий інтервал (ДІ) від 1 до 9). Показник NTT (кількість пацієнтів, яким необхідно призначити цинк, аби запобігти одному випадку ГРВІ) становив 20, при цьому між групами цинку та плацебо не відзначено суттєвої різниці за частотою побічних ефектів. При лікуванні ГРВІ цинком спостерігали клінічно значиме полегшення симптомів порівняно з групами плацебо (середня різниця 1,2 бала, від 0,7 до 1,7). На 19 осіб менше на кожних 100 пацієнтів залишалися симптомними на 7-й день захворювання (від 2 до 38; NNT=5). Загальна тривалість симптомного перебігу ГРВІ скорочувалася на 2 дні під впливом додаткового вживання цинку. Автори огляду дійшли висновку, що цинк є потенційним кандидатом для профілактики та лікування інфекції SARS-CoV‑2, зокрема в дорослих без дефіциту цинку, а також може бути корисним у профілактиці інших ГРВІ протягом пандемії, сприяє зменшенню тяжкості та тривалості симптомів. Наразі тривають дослідження цинку при COVID‑19.
Лікування цинком та іонофором зменшує госпітальну летальність у пацієнтів із COVID‑19
Когортне дослідження проводилося на базі чотирьох лікарень Нью-Йорка за участю 3473 дорослих пацієнтів, які були госпіталізовані з позитивним результатом ПЛР-тесту на SARS-CoV‑2 між 10 березня та 20 травня 2020 року [11]. Порівнювали перебіг COVID‑19 між двома когортами: тих, хто отримував препарати цинку в поєднанні з іонофором, і тих, хто не отримував. Іонофором слугував гідроксихлорохін, який призначали для лікування COVID‑19 відповідно до чинного на той час клінічного протоколу. Для порівняльного аналізу госпітальної смертності застосовували модель пропорційних ризиків Кокса з поправками на вік, стать, расу, індекс маси тіла, коморбідні стани, лікування кортикостероїдами, азитроміцином, лопінавіром/ритонавіром й інші чинники, що могли вплинути на результат. З аналізу виключали пацієнтів із легким перебігом, тих, які отримували терапію інгібітором IL‑6 або ремдесивіром.
Із загальної вибірки 3473 пацієнтів (медіана віку – 64 роки) 522 (15%) потребували вентиляційної підтримки, 545 (16%) померли. Препарати цинку в поєднанні з іонофором отримували 1006 (29%) хворих. Лікування асоціювалося зі зниженням ризику смерті в лікарні на 24% (померло 12% пацієнтів, які отримували цинк + іонофор, порівняно із 17% хворих, які його не отримували); скореговане відношення ризиків 0,76; 95% ДІ від 0,60 до 0,96; p=0,023. Окрім того, з когорти цинк + іонофор більше пацієнтів було виписано (72 проти 67%; p=0,003). Цікаво, що окремо цинк або іонофор не впливали на смертність. Не відзначалося значимих взаємодій цинку й іонофора з іншими препаратами, що застосовували для лікування пацієнтів із COVID‑19. Отже, в цьому дослідженні застосування цинку з іонофором сприяло ранній виписці пацієнтів із COVID‑19 та асоціювалося зі зниженням госпітальної смертності на 24%.
Висновки
Цинк є базовим мікроелементом людського організму з доведеними протизапальними, противірусними, антиоксидантними й імуномодуляторними ефектами. Пряма противірусна дія зумовлена здатністю інгібувати РНК-полімеразу, що запобігає поширенню вірусу, інфікуванню інших клітин і тканин. Зважаючи на попередній досвід застосування цинку при респіраторних вірусних інфекціях, а також на результати досліджень 2020 року, можна вважати додаткове вживання цинку корисним доповненням до лікування пацієнтів із COVID‑19.
На українському ринку цинк представлений засобом Цинкіт («Вьорваг Фарма», Німеччина), що виготовляється у формі шипучих розчинних таблеток зі смаком маракуйї. Цинкіт містить 44 мг цинку сульфату (відповідає 10 мг цинку), рекомендований як дієтична добавка, що є додатковим джерелом цинку, з метою корекції раціону харчування.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (494), 2021 р.
