25 березня, 2021
Вплив пандемії COVID-19 на підходи до ведення пацієнтів зі спадковим ангіонабряком
10-11 грудня 2020 р. відбулася науково-практична конференція «Міжнародні Різдвяні читання у Львові» на тему «Виклики сьогодення: COVID‑19 та імунокомпрометовані пацієнти». Серед обговорюваних під час конференції актуальних питань особливу увагу привернув виступ доцента кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кандидата медичних наук Христини Олександрівни Ліщук-Якимович, який стосувався впливу пандемії на підходи до ведення пацієнтів зі спадковим ангіонабряком (САН).
Перед виступом Христини Олександрівни слухачам продемонстрували нетривалий відеоролик, присвячений ключовим моментам теми САН.
САН уражає приблизно 1 особу на кожні 50 тис. популяції планети та з однаковою частотою трапляється в чоловіків і жінок, хоча вираженість загострень є більшою серед жіночого населення. Основна патогенетична ланка САН – дефіцит або порушення функції інгібітора С1-естерази (С1-інгібітора), на тлі якого відбувається надмірна продукція брадикініну, що й спричиняє набряк. САН розподіляється на два типи: 1 тип спостерігається приблизно у 85% хворих і характеризується низьким рівнем С1-інгібітора, а 2 типу (15% випадків) притаманна дисфункція цього білка. Обидва типи САН зумовлені мутацією гена SERPING1.
Клінічно в пацієнтів із САН спостерігаються непередбачувані набряки шкіри та слизових оболонок, які найчастіше уражають обличчя, кінцівки, живіт, гортань і статеві органи. Тригерами таких загострень є стреси, травми, інфекційні процеси та гормональні розлади, але в багатьох випадках визначити тригер неможливо.
У зв’язку з неспецифічністю симптомів САН і рідкісністю цієї хвороби в більшості випадків діагноз ставиться зі значною затримкою після появи перших симптомів. Поширеними хибними діагнозами за САН є синдром подразненого кишечнику, кишкова непрохідність, колька, апендицит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, виразка шлунка, алергічний чи неалергічний ангіоневротичний набряк, лейкоз, кропив’янка тощо.
Виснажливий вплив нападів САН, їхній неочікуваний характер і виражений больовий синдром можуть мати чіткий негативний вплив на якість життя хворого та членів його родини. Через загострення пацієнти із САН нерідко змушені пропускати роботу чи навчання. Крім того, набряк може бути настільки потужним, що хворий потребуватиме госпіталізації. Через ризик загострень САН лікарі часто рекомендують таким хворим уникати фізичних навантажень і тих видів діяльності, що можуть спричинити стрес.
Пацієнти із САН часто повідомляють про наявність у них тривожності чи страху, зумовлених думками про майбутнє загострення та про можливість успадкування хвороби їхніми дітьми. У значної кількості пацієнтів із САН також спостерігається депресія.
Доповідачка зауважила, що в період пандемії коронавірусної хвороби всі пацієнти імунологічно-алергічного профілю потребують особливої уваги.
Вірусу SARS-CoV‑2 притаманні сферична форма та тонкий нуклеокапсид нерівномірної структури і середнього розміру. Оболонка цього вірусу містить чотири основні білки: спайк-білок S, нуклеокапсидний білок N, мембранний білок M і білок оболонки E. Головним учасником процесу інфікування вірусом клітин організму-господаря є спайк-білок S, який відповідає за взаємодію вірусу з рецепторами на поверхні клітин.
Потрапляння будь-якого вірусу в клітину організму-господаря розподіляється на три етапи: зв’язування вірусу з рецепторами цієї клітини, злиття ліпідних оболонок і мембран вірусу з плазматичною мембраною клітини та вивільнення геному вірусу всередині клітини з подальшою активною реплікацією. Від перебігу цих етапів залежить те, наскільки інтенсивно вірус уражатиме макроорганізм.
Групи ризику інфікування COVID‑19 можна розподілити на медичні (люди літнього віку; хворі на первинні імунодефіцити, артеріальну гіпертензію, рак, цукровий діабет, автоімунні хвороби та хвороби дихальних шляхів; пацієнти, котрі лікуються імуносупресивними методами (фармакотерапія, променева терапія); контактні особи в разі COVID‑19), а також соціальні (медичні працівники, освітяни). До пацієнтів, які потребують підвищеної уваги лікарів, належать і хворі на САН.
За визначенням, САН є рідкісним (орфанним) потенційно життєвонебезпечним генетично детермінованим автосомно-домінантним захворюванням, пов’язаним з дефіцитом або зниженням функції С1-інгібітора. За даними різних авторів, на САН страждає 1 людина на 10-150 тис. населення, отже, в Україні має бути не так і мало таких пацієнтів. Однак наразі офіційна статистика відсутня, хоча планується створення відповідного реєстру.
За даними онлайн-опитування 63 пацієнтів із САН, ці хворі звертаються до лікаря в середньому 4,7 р/рік. Це залежить насамперед від частоти нападів, яка варіює від <1 р/рік до >1 р/тиж, а також від локалізації набряку. 69,4% пацієнтів із САН не звертаються по медичну допомогу, що зумовлює високий ризик життєвонебезпечних нападів.
Через дисбаланс функціонування системи комплементу пацієнти із САН є уразливішими до COVID‑19. Окрім того, цим захворюванням притаманні певні спільні патофізіологічні ознаки, зокрема активація калікреїн-кінінової системи, підвищена коагуляційна активність та прозапальний стан.
Продромальні ознаки САН включають сильну втому, м’язовий біль, біль у животі, розлад шлунка, нудоту, здуття живота, надмірне газоутворення, головний біль, грипоподібні симптоми. Ці продромальні ознаки можуть слугувати для пацієнта попередженням про наближення нападу, що дає йому змогу вчасно звернутися по медичну допомогу. Однак слід зауважити, що частина цих продромальних симптомів схожа на симптоми початкового періоду COVID‑19.
Що стосується самого нападу САН, то близько половини набряків уражають кінцівки, 25-50% – живіт. Абдомінальні епізоди можуть супроводжуватися легким або вираженим больовим синдромом і спазмами, ознаками кишкової непрохідності. Особливо небезпечною є обструкція верхніх дихальних шляхів унаслідок нападу САН (близько 1% випадків), оскільки цей стан загрожує асфіксією та летальними наслідками. Комплемент-залежним набрякам притаманна повільна зворотна динаміка симптомів: набряки підшкірної клітковини регресують упродовж 2-5 днів, абдомінальні симптоми – впродовж 12-24 год. Набряк за САН є неболючим, блідим, щільним, напруженим, холодним на дотик, має чіткі межі та не супроводжується свербежем. Характерна особливість – відсутність ефекту від застосування глюкокортикоїдів та антигістамінних засобів. Ці особливості дають змогу відрізнити набряк за САН від набряку при алергічних і ревматологічних захворюваннях.
Як під час нападів, так і протягом періоду ремісії у пацієнтів із САН спостерігаються посилена коагуляція та фібринолітична активність. При функціональному дефіциті С1-інгібітора рівень протромбіну, тромбіну та D-димерів є вищим, аніж в осіб без САН, а під час нападу ці показники ще більше зростають. При інфікуванні COVID‑19 ці порушення посилюються, що обумовлює високу схильність до тромбозів.
Підозра на САН має з’являтися в лікаря на основі анамнезу раптових набряків з типовою клінічною картиною, які не знімають антигістамінними препаратами чи глюкокортикоїдами, або періодичних непояснюваних болів у животі. Першочергове лабораторне обстеження передбачає визначення концентрації та функції С1-інгібітора, а також концентрації білка комплементу С4. Зниження всіх цих показників свідчить про САН І типу; цей результат слід підтвердити повторним аналізом. Якщо концентрація С1-інгібітора нормальна чи підвищена, а функція знижена, в пацієнта спостерігається САН ІІ типу. Такий результат також потребує підтвердження. При отриманні нормальних або суперечливих результатів доцільно повторити визначення вищезазначених показників під час набрякового нападу.
Під час ведення пацієнтів із САН велике значення має елімінація тригерів загострень: лікування інфекційних процесів; за можливості – відміна й уникнення вживання естрогенів, контрацептивів, замісної гормональної терапії, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, активаторів плазміногену; запобігання фізичному та емоційному стресу.
Стратегія фармакотерапії САН насамперед передбачає застосування концентрату С1-інгібітора, який здатен і попередити напад, і усунути його. Альтернативними варіантами профілактичного лікування є застосування атенуйованих андрогенів або транексамової кислоти. Вибір лікування та можливі побічні ефекти необхідно обговорити з пацієнтом.
Атенуйовані андрогени (даназол, оксандролон) можуть застосовуватися для короткострокової та тривалої профілактики нападів САН, однак у зв’язку з повільним розвитком ефекту ці препарати не підходять для усунення набряку, що вже розвинувся. Механізм дії андрогенів полягає у збільшенні продукції С1-інгібітора гепатоцитами. Типовими побічними ефектами цієї групи препаратів є збільшення маси тіла, аменорея, порушення менструального циклу, вірилізація в жінок, м’язові судоми та міалгії, слабкість, головний біль, артеріальна гіпертензія, некроз гепатоцитів, холестаз, гепатоцелюлярна аденома, гепатоцелюлярний рак. Саме велика кількість побічних дій атенуйованих андрогенів зазвичай стає причиною відмови пацієнтів від такого лікування. Крім того, ця група медикаментів протипоказана дітям і вагітним.
Своєю чергою, концентрат С1-інгібітора може застосовуватися як для профілактики (і короткострокової, і тривалої), так і для зняття нападу. Побічними ефектами цього препарату є поодинокі випадки анафілаксії. Існує також певний ризик передачі вірусів (як і для всіх препаратів плазмового походження). Єдиним протипоказанням до застосування концентрату С1-інгібітора є гіперчутливість до компонентів препарату.
Наразі в Україні зареєстрований лише один препарат С1-інгібітора, що ретельно вивчений у програмі клінічних досліджень як засіб для лікування гострих нападів (CHANGE-A, CHANGE‑2) та профілактики (CHANGE-B, CHANGE‑3) САН у пацієнтів віком ≥1 рік. Уведення цього засобу значно зменшує тривалість симптоматики нападу.
У світі для тривалої профілактики САН у дорослих і дітей віком >12 років застосовується також інгібітор калікреїну ланаделумаб, який в Україні не зареєстрований.
Доповідачка завершила свій виступ такими висновками:
- Пацієнтам із САН притаманний високий ризик тяжкого перебігу й ускладнень COVID‑19, а також розвитку нападів САН на тлі коронавірусної хвороби.
- У разі інфікування новим коронавірусом SARS-CoV‑2 пацієнти із САН потребують ретельної тривалої профілактики набрякових нападів. Загалом в умовах пандемії бажано проводити профілактику в постійному режимі.
- Під час обрання лікування слід урахувати потенційний несприятливий вплив андрогенів на перебіг COVID‑19.
- Для тривалої профілактики та лікування нападів САН варто віддавати перевагу замісній терапії препаратами С1-інгібітора.
- У разі доступності можна послуговуватися препаратами, спрямованими на модуляцію калікреїн-кінінової системи (ікатибант, екалантид, ланаделумаб).
- Члени сім’ї та опікуни людей із САН повинні дотримуватися додаткових заходів безпеки, щоб уникнути інфікування COVID‑19.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (497), 2021 р.
