23 листопада, 2022
Ефективність мефенамінової кислоти в комбінації зі стандартною терапією в лікуванні COVID-19 порівняно зі стандартною терапією: рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження
Коронавірусна хвороба (COVID‑19), спричинена коронавірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому‑2 (SARS-CoV‑2), стала безпрецедентним викликом системі охорони громадського здоров’я та призвела до загибелі значної кількості людей у всьому світі [1].
Згідно зі статистичними даними безсимптомний перебіг COVID‑19 спостерігається у 28-31,4% випадків [2]. Симптоматичний перебіг інфекції SARS-CoV‑2 коливається від легкого до надзвичайно тяжкого. Більшість пацієнтів переносять легку самообмежувальну інфекцію верхніх дихальних шляхів (≈80% симптоматичних пацієнтів) [3, 4], і лише в невеликої кількості хворих розвивається гострий респіраторний дистрес-синдром, який може призвести до поліорганної недостатності та смерті [5]. Дослідження, в яких аналізували час, потрібний хворим на COVID‑19 для досягнення нормального стану здоров’я (відповідно до стандарту медичної допомоги), повідомляють, що 50-65% пацієнтів повертаються до нормального стану здоров’я протягом 7 днів від дати встановлення діагнозу, тоді як 35% пацієнтів не відновлюють нормальний стан здоров’я навіть через 12-14 діб після отримання позитивного результату тесту [4, 7].
COVID‑19 являє собою гостре вірусне захворювання, тяжкість якого пов’язана з дисрегуляцією запальної імунної відповіді, що своєю чергою гальмує розвиток захисного імунітету проти інфекції [8]. Найтяжчими ускладненнями COVID‑19 є сепсисоподібне запалення, коагулопатія, респіраторні та серцево-судинні ускладнення. Терапевтичні стратегії нівелювання тяжких симптомів спрямовані на контроль вірусемії та/або запалення разом із забезпеченням оптимальної підтримки органів [8-14]. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у лікуванні COVID‑19 на початку пандемії вважалося суперечливим через занепокоєння, що ця група ліків може збільшити ризик інфікування або тяжкість SARS-CoV‑2 [15]. Проте Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), а також нещодавній метааналіз не виявили жодного негативного зв’язку між використанням НПЗП й інфекцією SARS-CoV‑2, її наслідками [15]. НПЗП, як-от ібупрофен, можуть бути корисними для лікування ранньої стадії COVID‑19 завдяки зменшенню інтенсивності запального процесу, який спричиняє розвиток лімфопенії й імуносупресії, асоційованих із тяжким перебігом захворювання [16].
Мефенамінова кислота являє собою НПЗП, який має широкий спектр дії та характеризується протизапальним, жарознижувальним і знеболювальним ефектами [17]. Ранній початок лікування мефенаміновою кислотою сприяє симптоматичному полегшенню у вигляді зниження у хворих без гіпоксії температури тіла та рівня С-реактивного білка, що може запобігти цитокіновому шторму, доводячи значну протизапальну активність мефенамінової кислоти при COVID‑19 [18]. Мефенамінова кислота чинить інгібувальний вплив на серинові протеази РНК вірусу денге [19]. Деякі члени індійської експертної групи наводять власний досвід щодо ефективності мефенамінової кислоти в лікуванні COVID‑19 як жарознижувального, болезаспокійливого та протизапального засобу [20]. Згідно з рекомендаціями експертної групи мефенамінова кислота (500 мг 3 р/добу протягом 7 днів) може використовуватися для лікування COVID‑19 у дорослих; однак експерти підкреслюють доцільність подальших масштабних клінічних досліджень із метою підтвердження цих даних у разі лікування COVID‑19 [20].
Дизайн цього дослідження передбачав випадковий відбір амбулаторних хворих на COVID‑19 із метою порівняння безпеки й ефективності стандартної терапії з додаванням мефенамінової кислоти та стандартного лікування (що передбачає переважне призначення парацетамолу’) [14] з плацебо.
Пацієнти та методи
Дизайн дослідження
Проспективне рандомізоване подвійне сліпе в паралельних групах клінічне дослідження ІІ фази проведене протягом серпня – грудня 2020 року згідно з рекомендаціями CONSORT Statement для рандомізованих контрольованих досліджень. Мета цього випробування полягала у вивченні безпеки та здатності мефенамінової кислоти скорочувати час, потрібний для досягнення стану, прийнятного для пацієнта (СПП).
Суб’єкти дослідження
У дослідженні взяли участь чоловіки та невагітні жінки віком ≥18 років, які мали підтверджену полімеразною ланцюговою реакцією COVID‑19, звернулися по медичну консультацію та мали показання для проведення лікування в амбулаторних умовах.
Лікування
Всі пацієнти отримували стандартне лікування, призначене їхнім сімейним лікарем, яке передбачало пероральний прийом 500 мг парацетамолу що 6-8 год разом із будь-якими іншими ліками, призначеними лікарем, за наявності відповідних показань (івермектин, антибіотик, противірусний засіб, стероїди, вітаміни, муколітик). Пацієнти основної групи отримували мефенамінову кислоту (500 мг) що 8 год протягом 7 днів, тоді як хворі контрольної групи приймали плацебо за такою самою схемою. Всім хворим, як основної, так і контрольної групи, призначали 20 мг омепразолу 1 р/добу протягом усього дослідження.
Кінцеві точки та спостереження
Використовували дві первинні кінцеві точки. Першою з них був час до розвитку СПП, який визначали як вираженість симптому до досягнення доброго самопочуття крізь біль і порушення функції. Другою кінцевою точкою був останній день наявності в пацієнта кожного симптому COVID‑19. Наявність лихоманки, втоми, артралгії, міалгії, головного болю, болю в горлі, нудоти, блювання, діареї, запаморочення, кон’юнктивіту, ринореї, екзантеми, шкірного висипу, втрати нюху або смаку оцінювали щодня протягом дослідження. Спостереження тривало щонайменше 14 діб або до одужання/смерті пацієнта.
Статистичний аналіз
Отримані дані представлено у вигляді середнє ± стандартне відхилення (для даних із нормальним розподілом) або як медіана з міжквартильним діапазоном – МКД (для даних, розподіл яких відрізнявся від нормального). Дані узагальнювали за допомогою визначення відносного ризику (ВР) із розрахунком 95% довірчого інтервалу (ДІ), р-значення з поправкою на вік, стать, наявність ожиріння, діабету, артеріальної гіпертензії, часу прогресування та початкової тяжкості захворювання.
Результати
Для участі в дослідженні було рандомізовано 36 пацієнтів, 19 з яких становили основну групу, 17 – увійшли до складу контрольної групи.
Згідно з тимчасовими клінічними настановами ВООЗ перебіг інфекції SARS-CoV‑2 у всіх пацієнтів, які взяли участь у досліджені, відповідав легкій (n=32; 88,9%) та середній (n=4; 11,1%) тяжкості [22, 23]. Тяжкість симптомів у всіх пацієнтів відповідно до 10-бальної візуальної аналогової шкали становила 6,5±2,7 бала, тоді як середня кількість симптомів, подібних до таких у разі COVID‑19, становила 11,5 (МКД 5).
Рис. Криві Каплана –Меєра, що ілюструють поліпшення стану пацієнтів
Контрольна група досягла СПП на 8,0±1,3 добу, тоді як хворі основної групи констатували досягнення СПП на 4,4±0,8 добу (р=0,020; рис., табл. 1).
За результатами однофакторного та багатофакторного аналізів, пацієнти, які отримували мефенамінову кислоту одночасно зі стандартною терапією, мали майже в 16 разів більшу ймовірність досягнення СПП на 8-му добу (скорегований ВР 15,57; 95% ДІ 1,22-198,71; р=0,035) порівняно з хворими, яким призначали стандартне лікування з плацебо. Для виникнення СПП в 1 пацієнта на 8-му добу лікування або раніше потрібно було пролікувати 2 пацієнтів мефенаміновою кислотою (NNT 2,4; 95% ДІ 1,50-5,89; р=0,029; табл. 2). Лише 1 пацієнт потребував госпіталізації; в дослідженні не зафіксовано жодного летального випадку, тому статистичні вірогідні міжгрупові відмінності були відсутні.
У групі мефенамінової кислоти всі симптоми тривали менше, ніж у контрольній групі: статистично вірогідна міжгрупова різниця зафіксована щодо таких симптомів, як головний біль, ретроорбітальний біль, біль у горлі, тенденція щодо вірогідних змін – міалгія, запаморочення, ринорея.
Стосовно можливих побічних ефектів мефенамінової кислоти: 2 пацієнти (10,5%) скаржилися на абдомінальний біль / дискомфорт протягом динамічного спостереження, проте зазначені симптоми зникли після нагадування хворим про необхідність прийому препарату разом з їжею. Усі пацієнти отримували омепразол для запобігання гострому НПЗП-асоційованому ушкодженню гастродуоденальної зони.
Обговорення
У цьому дослідженні додаткове призначення мефенамінової кислоти амбулаторним хворим на COVID‑19, які отримували стандартну терапію, сприяло зменшенню тривалості патологічної симптоматики порівняно з пацієнтами, котрим призначали стандартне лікування разом із плацебо. Такі ознаки захворювання, як головний біль, біль у горлі та ретроорбітальний біль, зменшувалися значно швидше на тлі додавання мефенамінової кислоти до стандартної схеми, що також супроводжувалося скороченням часу до досягнення СПП (від 8,0±1,3 до 4,4±0,8 доби; р=0,020; табл. 1, 2).
Сприятливий вплив мефенамінової кислоти можна пояснити кількома механізмами. По-перше, зменшення вираженості симптомів досягається завдяки жарознижувальній і знеболювальній діям. Зменшення активності запального процесу є іншим важливим механізмом. З огляду на патогенез COVID‑19 припускають, що НПЗП є корисними для лікування COVID‑19 на ранньому етапі; можливо, зменшення інтенсивності запалення, що зумовлює виникнення лімфопенії й імуносупресії [10], запобігає прогресуванню захворювання або навіть нівелює лімфоцитопенію.
Прогресування COVID‑19 асоційовано з розвитком вірус-індукованого цитокінового шторму та гіперергічною імунною відповіддю. Одним із найважливіших прозапальних цитокінів уродженого імунітету є інтерлейкін‑6 (ІЛ‑6). Доведено, що мефенамінова кислота чинить інгібувальну дію на вміст ІЛ‑6 [27] і може сприяти зменшенню прогресування інфекції.
Переважна більшість НПЗП має власний протизапальний ефект у вигляді пригнічення синтезу простагландинів завдяки впливу на циклооксигеназу (ЦОГ). Мефенаміновій кислоті також притаманний інший протизапальний механізм: NLRP3-залежна активація інфламасоми індукує продукцію цитокіна у вигляді запальної відповіді на вірусну інфекцію [28]. Отже, інфламасома NLRP3 може бути потенційною мішенню для лікування COVID‑19. Вона відповідає за процесинг такого прозапального цитокіна, як ІЛ‑1β. Доведено, що мефенамінова кислота вибірково інгібує інфламасому NLRP3 і вивільнення IЛ‑1β, незалежно від її ЦОГ-опосередкованої протизапальної активності [20, 29].
Припускається, що мефенамінова кислота має противірусну активність.
Висновки
У дослідженні було доведено, що прийом мефенамінової кислоти істотно зменшує симптоматику та час досягнення СПП в амбулаторних хворих на COVID‑19. Терапія мефенаміновою кислотою добре переноситься та не супроводжується значними побічними ефектами. Зважаючи на ймовірну противірусну властивість і потужну протизапальну дію, призначення мефенамінової кислоти хворим на COVID‑19 може бути корисним.
Guzman-Esquivel J., Galvan-Salazar H.R., Guzman-Solorzano H.P., et al. Efficacy of the use of mefenamic acid combined with standard medical care vs. standard medical care alone for the treatment of COVID‑19: a randomized double-blind placebo-controlled trial. 2022. doi: 10.3892/ijmm.2022.5084.
Підготувала Тетяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13 (530), 2022 р.
