3 лютого, 2023
Міжнародні стандарти лікування коронавірусної хвороби. Молнупіравір – досвід застосування в реальній практиці
У грудні 2021 р. пероральний противірусний препарат молнупіравір отримав від Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) дозвіл на екстрене застосування для лікування негоспіталізованих пацієнтів із легким і помірно тяжким перебігом COVID-19, які мають ризик прогресування до тяжкого захворювання [1, 2]. Дозвіл ґрунтується на даних рандомізованого контрольованого дослідження MOVe-OUT: у невакцинованих негоспіталізованих дорослих пацієнтів із високим ризиком прогресування COVID-19 молнупіравір знизив на 30% частоту первинної кінцевої точки, яка включала госпіталізацію або смерть від будь-якої причини [3].
Молнупіравір є проліками з активністю проти вірусу SARS-CoV-2. Механізм дії, відомий як «летальний мутагенез вірусу», полягає у накопиченні шкідливих помилок у вірусному геномі, що зрештою робить вірус неінфекційним і нездатним до реплікації [4]. Основна перевага молнупіравіру над іншим противірусним препаратом, схваленим для екстреного застосування при COVID-19 (ритонавіром/нірматрелвіром), полягає у тому, що ані молнупіравір, ані його активні метаболіти не є інгібіторами або індукторами основних печінкових ферментів, що метаболізують ліки. Невдовзі після дозволу FDA молнупіравір був схвалений для застосування в багатьох інших країнах, зокрема і в Україні (наказ Міністерства охорони здоров’я України № 160 від 26.01.2022 р.). Розпочалося розширене вивчення молнупіравіру в рандомізованих дослідженнях, а також у спостережних (обсерваційних) випробуваннях, які надали цінну інформацію про ефективність та безпеку препарату в умовах реальної практики, в різних етнічних групах, у пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також в інфікованих новими варіантами вірусу SARS-CoV-2.
Молнупіравір є ефективним незалежно від статусу вакцинації та варіанта SARS-CoV-2
Британські науковці поставили за мету оцінити та порівняти вірусологічну ефективність молнупіравіру серед вакцинованих і невакцинованих осіб із різними варіантами коронавірусу. Із цією метою було проведено рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження AGILE CST-2 [5]. Учасників набирали в п’яти клінічних центрах Великої Британії. Залучали амбулаторних пацієнтів віком від 18 років із підтвердженою методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) інфекцією SARS-CoV-2 від легкого до середнього ступеня тяжкості (з насиченням периферичної крові киснем >94%), без неконтрольованих хронічних захворювань.
У період із 18 листопада 2020 р. по 16 березня 2022 р. було відібрано 180 пацієнтів, яких рандомно розподілили для прийому плацебо або молнупіравіру по 800 мг 2 р/день протягом 5 днів. У досліджуваній популяції визначалися різні варіанти інфекції SARS-CoV-2: дельта (B.1.617.2) – у 40% учасників, альфа (B.1.1.7) – у 21%, омікрон (B.1.1.529) – у 21%, а також представлено варіант EU1 (B.1.177) у 16% випадків. Половина хворих отримала щонайменше одну дозу вакцини проти COVID-19 до початку дослідження.
Первинним результатом був час від рандомізації до отримання негативного результату ПЛР на SARS-CoV-2 в зразках мазків із носоглотки. В учасників групи молнупіравіру в середньому на 3 дні швидше отримували негативний результат тесту (8 днів; 95% довірчий інтервал (ДІ) 8-9) порівняно з учасниками групи плацебо (11 днів; 95% ДІ 10-11). Крім того, було проведено додаткові аналізи часу до отримання негативної ПЛР у підгрупах із різним статусом вакцинації, варіантом SARS-CoV-2, статтю та етнічною приналежністю. Кількість учасників у кожній підгрупі виявилася занадто малою для статистичної оцінки, але коефіцієнти ризику були схожими серед вакцинованих та невакцинованих учасників із незначною перевагою в невакцинованих пацієнтів. У жодного з учасників не спостерігалося насичення периферичної крові киснем >92%; жодну особу із групи молнупіравіру не госпіталізували.
Молнупіравір добре переносився під час лікування і протягом 29 днів спостереження. У 81% учасників групи молнупіравіру і 76% осіб групи плацебо з’явилося щонайменше одне побічне явище ≥1 ступеня. Проте більшість побічних явищ була легкою (1-2 ступеня) і, ймовірно, пов’язана з COVID-19. У групі молнупіравіру в жодного пацієнта не спостерігалося серйозних побічних ефектів.
Отже, AGILE CST-2 – перше клінічне дослідження, яке показало, що в результаті лікування молнупіравіром пацієнти швидше позбувалися вірусу; цей результат поширювався на різні варіанти SARS-CoV-2, а також на вакцинованих хворих.
Молнупіравір швидко полегшує перебіг СOVID-19
Метою ретроспективного когортного дослідження, проведеного в клініці інфекційних захворювань університетської лікарні К’єті в Абруццо (Італія), була перевірка ефективності та переносимості терапії молнупіравіром у пацієнтів із раннім діагнозом СOVID-19 у реальному житті [6]. Первинні кінцеві точки: госпіталізації та смертність після лікування; вторинні: біологічна відповідь на терапію та час до негативного результату аналізу на інфекцію SARS-CoV-2. Залучали пацієнтів із COVID-19, госпіталізованих із 8 січня по 24 квітня 2022 р., та котрі мали супутні захворювання і були кандидатами на противірусну терапію. Епідеміологічні, демографічні, клінічні, лабораторні дані, дані про лікування та його результати вилучили з медичної документації.
До когорти для аналізу було залучено 100 пацієнтів. Учасники мали легкий або помірний лабораторно підтверджений COVID-19. Середній вік становив 69±10,5 року. Імунізовано 85 пацієнтів досліджуваної вибірки, 68 з яких пройшли повний курс вакцинації. Найпоширенішими факторами ризику були серцево-судинні захворювання (62%), ожиріння (36%), хронічні захворювання легень (35%), первинний або вторинний імунодефіцит (27%), декомпенсований цукровий діабет (19%) і хронічне захворювання печінки (5%).
Усі пацієнти отримували молнупіравір у дозі 800 мг 2 р/день, з комплаєнсом 100%. Біохімічні аналізи крові проводили початково і через 7/10 днів після початку терапії. Жоден хворий не потребував госпіталізації через погіршення дихальної функції або появу серйозних побічних ефектів. Медіана часу до падіння вірусного навантаження становила 10 днів (міжквартильний розмах складав 8-13 днів) незалежно від типу отриманої вакцини.
Лікування молнупіравіром викликало швидке полегшення перебігу захворювання, а також було пов’язане зі значним покращенням показників кількості тромбоцитів, лейкоцитів, зокрема нейтрофілів і лімфоцитів, а також поліпшенням функції печінки та нирок. Окрім того, противірусна терапія супроводжувалася зниженням маркерів запального процесу, як-от С-реактивний білок і феритин. Автори дослідження вважають, що завдяки противірусній дії молнупіравір чинить вторинний протизапальний ефект.
У 18 пацієнтів розвинулися легкі побічні ефекти після противірусного лікування, найчастішим з яких була діарея (50%). Проте жодна із цих подій не потребувала медичної допомоги чи госпіталізації.
У висновку зазначається, що учасники, які отримували молнупіравір, хоча й належали до категорії високого ризику, продемонстрували раннє клінічне покращення, відсутність потреби в госпіталізації та низький рівень побічних ефектів.
Молнупіравір є безпечним для пацієнтів із супутніми захворюваннями
Cвій досвід застосування молнупіравіру опублікували фахівці з клініки університету Фоджіа в Італії [7]. У серії клінічних спостережень призначили молнупіравір загалом 74 хворим. Середній вік популяції становив 72,3 року. Найчастішими симптомами COVID-19 у цих осіб були гарячка, кашель і фарингодинія. 70 пацієнтів вакцинувалися за пів року до позитивного результату тесту на SARS-CoV-2. Всі учасники мали ті або інші супутні захворювання чи фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19. Так, у 17 хворих лікування молнупіравіром було призначене через тяжке захворювання легень (у 10 з них діагностували ідіопатичний легеневий фіброз). У 39 пацієнтів коронавірусна хвороба розвинулася на тлі серцево-судинних захворювань. Ще 9 осіб мали імунодефіцитні стани, 8 – неконтрольований цукровий діабет, 7 – ожиріння.
Найголовнішим результатом є те, що у всіх хворих, які приймали молнупіравір, спостерігали регрес симптомів під час спостереження. Середній час до негативного результату контрольного мазка з носоглотки становив 12 днів. Жоден пацієнт не був госпіталізований та не мав інших наслідків коронавірусної інфекції, навіть незважаючи на те, що обстежена популяція була старшою і мала більше супутніх захворювань, ніж інші хворі, котрі проходили лікування іншими доступними противірусними препаратами.
Жоден пацієнт не скаржився на побічні ефекти, пов’язані з прийомом молнупіравіру. Крім того, досвід показує, що молнупіравір є прийнятнішим для хворих із супутніми захворюваннями порівняно з іншими схваленими противірусними препаратами через відсутність лікарських взаємодій та потреби в корекції дози.
Отже, автори зазначили, що молнупіравір є безпечним і добре переноситься особами з високим ризиком прогресування до тяжкої форми COVID-19. Згідно з результатами дослідження, молнупіравір може призвести до зниження ризику практично на 100%, особливо в поєднанні з вакцинацією.
Молнупіравір у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію
З 18 січня по 31 березня 2022 р. у клініці трансплантології та нефрології Варшавського медичного університету проводилося проспективне обсерваційне дослідження молнупіравіру [8]. Мета полягала в оцінці ризику госпіталізації та смерті серед пацієнтів із високим ризиком тяжкого перебігу COVID-19, які отримували лікування цим противірусним засобом. До дослідження залучали особливо уразливі групи пацієнтів – тих, котрі перенесли трансплантацію органів, а також із хронічною хворобою нирок. Згідно з місцевими джерелами, на момент проведення дослідження омікрон (B.1.1.529) був домінуючим варіантом SARS-CoV-2 з показником >70% інфікованих у всіх регіонах країни.
Негоспіталізовані пацієнти із симптомами COVID-19 тривалістю до 5 днів отримували молнупіравір за рішенням лікуючого лікаря після підтвердження інфекції SARS-CoV-2. Загалом було набрано 107 хворих, середній вік яких становив 53,7 року. Повний курс вакцинації проти SARS-CoV-2 пройшли 83 пацієнти (77,6%). У 43,9% учасників виявили два фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19, три фактори – у 26,1% пацієнтів, чотири фактори – у 18,7% хворих. Переважним фактором ризику було імуносупресивне лікування, яке отримували 67,3% учасників, 42,8% мали хронічну хворобу нирок. Серед 72 пацієнтів з ослабленим імунітетом 71 був реципієнтом солідних органів. Більшість реципієнтів (n=58) отримували потрійну імуносупресивну терапію – стероїди, мікофенолату мофетил і такролімус.
Лікування молнупіравіром розпочинали впродовж 5 днів (включно) після появи симптомів COVID-19 і продовжували протягом 5 днів поспіль у дозі 800 мг з інтервалом 12 год. Побічні ефекти спостерігалися у 28,0% пацієнтів, найчастіше це були нудота та біль у животі.
Жоден побічний ефект не призвів до припинення терапії. Загалом госпіталізації потребували 15 хворих (14%). Під час спостереження 3 особи померли. Всі смерті вважалися пов’язаними з ускладненнями COVID-19. Вік >65 років, серцева недостатність та ішемічна хвороба серця показали достовірну кореляцію з тяжким перебігом COVID-19. За результатами дослідження, молнупіравір є безпечним засобом лікування COVID-19 і може бути препаратом вибору для терапії, навіть для хворих з ослабленим імунітетом і тих, хто має пізні стадії хронічної хвороби нирок або печінки.
Отже, дослідження, проведені впродовж 2020-2022 рр. у різних європейських країнах, підтвердили ефективність та безпеку противірусної терапії молнупіравіром у широкого кола пацієнтів із різними факторами ризику тяжкого перебігу COVID-19, зокрема в хворих із супутніми серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом, легеневим фіброзом, імунодефіцитом. Клінічна користь терапії молнупіравіром відзначалася у вигляді швидкого полегшення симптомів та скорочення часу до елімінації вірусу з крові, при цьому частота і виразність побічних явищ були прийнятними навіть у найуразливіших пацієнтів похилого віку.
Застосування Молнупіравіру в Україні
Українські лікарі первинної ланки у 2022 р. також мали змогу оцінити ефективність лікування препаратом Молнупіравір в умовах реальної клінічної практики, адже МОЗ закупило 300 тис. упаковок іще на початку 2022 р. Препарат був розподілений по закладам надання первинної медичної допомоги. Для українських пацієнтів Молнупіравір доступний на безоплатній основі. Станом на 30.11.2022, за даними сайту https://bi.medzakupivli.com, уже призначено 159 тис. упаковок препарату, що свідчить про великий досвід застосування та високу довіру українських спеціалістів.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18-19 (535-536), 2022 р.
