12 грудня, 2023

Противірусна терапія СОVID-19

Автори:

О.А. Голубовська, д.м.н., професор, завідувачка кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Стаття у форматі PDF

Від моменту появи перших випадків коронавірусної хвороби (COVID-19) у світі постійно змінювалися підходи до її лікування. Перші рекомендації з’явилися ще в Китаї за відсутності рандомізованих клінічних досліджень, що є цілком зрозумілим, адже для отримання їхніх результатів потрібен час, якого в умовах тотального та швидкого поширення хвороби просто не могло бути. Перші рекомендації ґрунтувалися на історичному досвіді застосування методів терапії хвороби, спричиненої 2002 року SARS-CoV-1 (гідроксихлорохін), вірусом Зіка (азитроміцин). Перші настанови Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) забороняли використання глюкокортикоїдів (ГК), окрім випадків септичного шоку. Проте надалі чимраз частіше з’являлися публікації щодо ефективності (або неефективності) тих чи інших методів лікування цієї хвороби.

Слід розуміти, що відсутність ефективності різних методів терапії в багатьох клінічних дослідженнях, які було проведено на початку пандемії в період справжнього колапсу систем охорони здоров’я, пов’язана з некоректним дизайном протоколів лікування та/або неможливістю здійснення коректних досліджень унаслідок надзвичайних навантажень на медичний персонал. Зокрема, перші дослідження щодо застосування противірусного засобу ремдесивір не показали зменшення летальності у хворих, і тому цей препарат, який був найдоступнішим на початку пандемії, не був рекомендований ВООЗ [1]. Після того як було змінено протокол дослідження й ремдесивір призначався на першому тижні від дебюту клінічних симптомів, результати показали зниження на 87% ризику госпіталізації та смерті від усіх причин протягом 28 днів від початку хвороби [2]. Незважаючи на заперечення ВООЗ, Управління з контролю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) затвердило цей препарат як перший у світі для лікування саме COVID-19 іще 2021 року, й тільки наприкінці квітня 2022 року він увійшов і в протоколи ВООЗ як ефективний препарат для раннього лікування нової коронавірусної інфекції. Згідно з оновленими рекомендаціями ВООЗ від 22 квітня 2022 року для пацієнтів із нетяжкою формою COVID-19 із найвищим ризиком госпіталізації рекомендовано лікування ремдесивіром якомога швидше після появи симптомів, в ідеалі впродовж 7 днів [3]. Надалі було отримано докази ефективності інших противірусних ліків – нірматрелвіру/ритонавіру (Паксловіду), молнупіравіру та моноклональних антитіл. Звісно, пероральні противірусні засоби є пріоритетними, оскільки не потребують госпіталізації, але стали вони доступними лише більш ніж за 2 роки після початку пандемії.

Вітчизняний протокол було створено відповідно до Закону України від 30 березня 2020 року № 539-ІХ «Про внесення змін до деяких законів України щодо забезпечення лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)», у якому, зокрема, зазначено, що «в інтересах лікування особи, хворої на COVID-19, підтверджену за результатами лабораторного тестування, можуть також застосовуватися методи лікування та/або профілактики COVID-19, якщо такі методи профілактики та/або лікування допущені офіційним органом Сполучених Штатів Америки, країн – членів Європейського Союзу, Великої Британії, Швейцарської Конфедерації, Японії, Австралії, Канади, Китайської Народної Республіки, Держави Ізраїль до застосування при лікуванні та/або профілактиці COVID-19 у відповідній країні або на території Європейського Союзу відповідно до рішення центрального органу виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику в галузі охорони здоров’я, за умови отримання згоди на медичне втручання відповідно до цих основ». Цей закон дав нам змогу створити нормативний документ (Наказ Міністерства охорони здоров’я № 722 від 28 березня 2020 року), який дозволяє (а не зобов’язує!) призначати хворим те лікування, котре призначають у світі. Особливостями цього документа є те, що в разі госпіталізації лікар має право призначати ті чи інші найефективніші методи терапії, зважаючи на динаміку розвитку клінічних симптомів і лабораторних показників, а на амбулаторному етапі акцент робиться на симптоматичній і противірусній терапії [4].

Відомо, що класичний перебіг COVID-19 має чітку стадійність і циклічність: інкубаційний період, початковий період, період розпалу захворювання, період реконвалесценції та постковідний період (відзначається не в усіх хворих). Клініцистам дуже важливо розрізняти ці стадії, тому що спрямованість терапії в різних фазах є діаметрально протилежною (рис.).

Рис. Основні стадії розвитку COVID-19 і методи їх лікування (адаптовано за FLCCC Alliance – COVID-19 Management Protocol; режим доступу: https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/12/FLCCC-Protocols-–-A-Guide-to-the-
Management-of-COVID-19.pdf)

Початковий період відповідає стадії вірусемії та частіше триває 5-9 днів. У цей період найефективнішим є призначення противірусних препаратів прямої дії, моноклональних антитіл проти SARS-CoV-2, оскільки зниження вірусного навантаження, безперечно, є тим чинником, який зменшує агресивність наступної, імунної фази або взагалі запобігає її розвитку [5].

У нашій країні з метою противірусного лікування наразі призначають згідно з протоколом ремдесивір і фавіпіравір, а з квітня 2022 року – нірматрелвір/ритонавір, молнупіравір. Важливо розуміти, що ремдесивір, фавіпіравір і молнупіравір є препаратами етіотропної терапії, але неспецифічної, тому що пригнічують реплікацію багатьох РНК-вмісних вірусів. На цій стадії хвороби категорично забороняється застосування ГК й інших імуносупресивних препаратів, оскільки це призводить до пролонгації реплікації вірусу та, відповідно, може провокувати надалі тяжкий перебіг захворювання.

Формулювання про застосування противірусних засобів для лікування хворих «із нетяжкою формою захворювання та високим ризиком госпіталізації», як це зазначено в рекомендаціях ВООЗ, на нашу думку, є невдалим, оскільки ми не можемо оцінити на початковому етапі тяжкість перебігу захворювання, а можемо оцінити тільки стан хворого на момент огляду. Тяжкість перебігу будь-якого інфекційного захворювання залежить найперше від патогенності та вірулентності збудника, отриманої хворим дози та реакції його імунної системи. Єдине, на що ми можемо ефективно вплинути в разі розвитку патологічного стану, – це зменшення вірусного навантаження шляхом призначення етіотропного лікування. Звичайно, специфічніші препарати мають вираженіший клінічний ефект і запобігають розвитку не тільки тяжких ускладнень, але й наслідків захворювання. Зокрема, в травні 2023 року в журналі The Lancet було опубліковано дослідження, котре показало, що застосування нірматрелвіру/ритонавіру знижувало ризик розвитку затяжної коронавірусної інфекції на 26%, молнупіравіру – на 14% [6]. Згідно з міжнародними рекомендаціями противірусні препарати доцільно призначати всім хворим із клінічними симптомами, втім, оскільки існує певний їх дефіцит за такої кількості хворих, насамперед вони мають призначатися групам ризику тяжкого перебігу захворювання [7].

Натепер єдиним препаратом саме специфічної дії на SARS-CoV-2 є нірматрелвір/ритонавір (Паксловід). Це перший пероральний препарат із групи інгібіторів протеази вірусу (3C-подібна протеаза, 3CLpro чи MPro). Білки коронавірусу розщеплюються протеазами: 3CLpro проводить розщеплення за 11 сайтами, папаїноподібна протеаза (PLpro) – за 3 сайтами.

У результаті утворюються 16 зрілих неструктурних білків, у тому числі РНК-залежна РНК-полімераза (RdRp) – фермент, що копіює вірусний геном. 3CLpro – цистеїнова протеаза з двома N-кінцевими доменами, між якими розташована активна ділянка з каталітичною парою амінокислотних залишків His-Cys. Паксловід зв’язується із залишком цистеїну (Cys145). До речі, прототип цього препарату було розроблено ще 2003 року як інгібітор головної протеази збудника атипової пневмонії SARS-CoV-1. У доклінічних дослідженнях нірматрелвір не продемонстрував ознак мутагенної дії [8].

Рандомізоване дослідження EPIC-HR продемонструвало, що початок лікування нірматрелвір/ритонавіром негоспіталізованих дорослих із легкою та середньотяжкою COVID-19 протягом 5 днів після появи симптомів знижує ризик госпіталізації або смерті від усіх причин протягом 28 діб від початку хвороби на 89% порівняно з плацебо. Паксловід також забезпечував полегшення м’язових болів, задишки та головного болю на 3 дні раніше, ніж плацебо. Одночасне застосування ритонавіру підвищує біодоступність нірматрелвіру шляхом уповільнення його метаболізму за допомогою CYP3A. У цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази 2/3 оцінювали ефективність, вірусне навантаження та безпеку препарату Паксловід серед негоспіталізованих дорослих із симптомами COVID-19, які мали високий ризик прогресування до тяжкого захворювання. Усього в дослідженні взяли участь 2246 пацієнтів, середній вік – 46 років, 51% – чоловіки, 47% пацієнтів мали негативний результат на антитіла до SARS-CoV-2, а 66% почали терапію протягом 3 днів після появи симптомів [9]. Установлено, що пацієнти мають отримати 5-денний курс лікування нірматрелвіром/ритонавіром, оскільки коротший курс може бути пов’язаний із виникненням мутацій, стійких до нірматрелвіру. У деяких звітах описано рецидиви симптомів COVID-19 у пацієнтів, які завершили лікування нірматрелвіром, підсиленим ритонавіром. Частота, механізм і клінічні наслідки цих подій поки що невідомі, але вони мають доброякісний характер.

22 грудня 2021 року FDA видало дозвіл на екстрене використання Паксловіду для лікування COVID-19. Цей препарат є також ефективним проти варіанта SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) і його субваріантів. За призначення необхідно враховувати численні лікарські взаємодії (https://www.covid19-druginteractions.org). Ці взаємодії зумовлені ритонавіром, який є сильним інгібітором CYP3A й інгібітором P-глікопротеїну, що може підвищити концентрацію деяких ліків, які приймає хворий, і збільшити потенціал серйозних небажаних подій. Після припинення прийому ритонавіру від 70 до 90% інгібування CYP3A4 усувається протягом 2-3 днів. Тому нірматрелвір/ритонавір не варто призначати хворим, які впродовж 2 тиж до лікування COVID-19 приймали сильний індуктор CYP3A4 (звіробій, рифампіцин тощо), оскільки в такому випадку може знизитися концентрація Паксловіду, що може негативно вплинути на ефективність лікування.

Нірматрелвір 300 мг / ритонавір 100 мг перорально призначають двічі на добу протягом 5 днів у негоспіталізованих дорослих, які мають високий ризик прогресування захворювання. За розвитку дихальної недостатності препарат не застосовується. У стаціонарних умовах препарат застосовують у разі розвитку COVID-19 в осіб, що перебувають на лікуванні з інших причин і були інфіковані SARS-CoV-2, на ранній стадії захворювання.

Структурований підхід до клінічного фенотипування захворювання, щоб розрізнити різні його фази, є найважливішим у розумінні принципів лікування та лабораторного моніторингу. Слід зазначити, що підходи до терапії CОVID-19 у світі ще вивчаються й аналізуються. Проте в умовах швидкого зростання захворюваності, в тому числі кількості хворих із тяжким перебігом, украй необхідними є своєчасна діагностика та терапевтична тактика відповідно до зазначених стадій хвороби; призначення деяких лікарських засобів зарано (як ГК) або запізно (як противірусні препарати) може не тільки бути неефективним, але й спровокувати тяжчі форми хвороби. На жаль, у більшості хворих, особливо з груп ризику, ми не можемо точно спрогнозувати перебіг захворювання. Тому лікування від самого початку має відповідати терміну хвороби й основному принципу медицини – «Не нашкодь».

Література

Therapeutics and COVID-19: living guideline – World Health Organization (WHO) 22.04.2022. Available at: https://files.magicapp.org/guideline/29b7d717-7bfd-415e-b642-cc70bf70ec1e/published_guideline_6141-10_0.pdf.
Gottlieb R.L. et al. Early remdesivir to prevent progression to severe COVID-19 in outpatients. N. Engl. J. Med. 2021 Dec 22.
COVID-19 Treatment Guidelines. Remdesivir. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antivirals-including-antibody-products/remdesivir.
Наказ МОЗ України від 22.02.2022 № 358 «Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» [Електронний ресурс]. – Режим доступу: https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2022/02/2020_762_protokol_covid19.pdf.
Коронавірусна хвороба 2019 // За ред. О.А. Голубовської. – Професійні видання України, 2023. – 300 с.
Prevention of long COVID: progress and challenges. The Lancet. 2023 July; 23 (7): 776-777.
Dal-Ré R. et al. Availability of oral antivirals against SARS-CoV-2 infection and the requirement for an ethical prescribing approach. Lancet Infect. Dis. 2022 Aug; 22 (8): e231-e238.
Paxlovid for the treatment of COVID-19. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/paxlovid-pf-07321332-ritonavir-covid-19-article-53-procedure-assessment-report_en.pdf.
Hammond J. et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19 (EPIC-HR). N. Engl. J. Med. 2022; 386: 1397-1408.