1 грудня, 2024

Новий епідеміологічний сезон вірусних респіраторних захворювань: місце енісаміуму йодиду

Автори:

З початком нового епідеміологічного сезону грипу, гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) та публікації перших вітчизняних епідеміологічних даних, які свідчать про зростання захворюваності на ГРВІ на 22,6% порівняно з аналогічним періодом минулого епідемічного сезону [17], знову актуальним стало питання ефективної та безпечної противірусної терапії. Згідно із прогнозами Центрів із контролю та профілактики захворювань США (CDC), протягом 2024-2025 рр. очікується переважна циркуляція штамів вірусів грипу типу А (H3N2, H1N1) та типу В на тлі фонового розповсюдження вірусу SARS-CoV‑2, який набув властивостей звичайного респіраторного збудника, здатного провокувати сезонні респіраторні захворювання [2]. Імовірність інфікування іншими етіологічними агентами ГРВІ, котрі за своєю будовою є РНК- і ДНК-вмісними респіраторними вірусами, потребує використання противірусних препаратів, ефективних щодо різних збудників ГРВІ [1, 4].

Клінічні ознаки продромального періоду та перші симптоми початку захворювання не дозволяють ідентифікувати етіологію збудника без проведення лабораторного підтвердження, тому ідеальний противірусний засіб має впливати на віруси грипу А та В, SARS-CoV‑2, а також на ще декілька менш розповсюджених респіраторних вірусів (респіраторно-синцитіальний вірус, рино- й аденовіруси, віруси парагрипу, бокавірус тощо). Згідно із сучасними рекомендаціями, найоптимальнішими препаратами для фармакотерапії грипу є балоксавір – новий противірусний препарат, що впливає на кеп-залежну ендонуклеазу, інгібує транскрипцію геному вірусу грипу та інгібітори нейрамінідази (інгаляційний ланінамівір, занамівір, пероральний озельтамівір, внутрішньовенний перамівір) [3], тоді як перші кроки в лікуванні COVID‑19 у кисненезалежних пацієнтів рекомендується робити із застосуванням нірматрелвіру/ритонавіру, ремдесивіру, молнупіравіру [5, 12]. Через низку нюансів не всі сучасні міжнародні рекомендації можуть бути застосовані в практичній діяльності лікарів первинної ланки, адже деякі засоби відсутні чи не зареєстровані на вітчизняному фармацевтичному ринку (молнупіравір, інгаляційний ланінамівір, занамівір), а інші не призначені для амбулаторного застосування (ремдесивір, внутрішньовенний перамівір) або мають досить високу вартість (балоксавір, комбінація нірматрелвіру/ритонавіру). Але надзвичайно важливою характеристикою кожного із цих препаратів є вузький терапевтичний спектр, що значно обмежує їхню ефективність проти інших респіраторних вірусів. У сучасних настановах передбачено швидкий початок противірусної терапії (бажано протягом 1-2 діб після появи клінічної симптоматики) [5]. Зазвичай на цьому етапі хворий з ознаками ГРВІ, який звернувся по медичну допомогу, ще не має результатів лабораторного обстеження щодо етіології захворювання, тому терапію ГРВІ рекомендують розпочинати із призначення противірусних препаратів широкого спектра дії, активних проти вірусу грипу, SARS-CoV‑2 та інших респіраторних вірусів [18]. Найвідомішим противірусним засобом із широким спектром противірусної дії щодо респіраторних патогенів є енісаміум йодид, відомий під ТМ Амізон.

Енсаміум йодид: основні властивості

Метаболізм енісаміуму йодиду – низькомолекулярної сполуки з періодом напіввиведення 6,0-7,34 год – відбувається в печінці, де утворюється його основний метаболіт, який характеризується найбільшою противірусною активністю та відомий під назвою VR 17-04 [19]. Переважна частка метаболітів енісаміуму елімінується із сечею, незначний відсоток – із калом [19].

Аналіз біодоступності енісаміуму йодиду in vitro, проведений на підставі дослідження таких найважливіших характеристик препарату, як розчинність й абсорбція, продемонстрував високу розчинність засобу в 4 буферних розчинах із рН 1,2-7,5 – вона становила ≈60 мг/мл за 25 °C, при підвищенні температури до 37 °C – зростала до 130-150 мг/мл [7]. Низька проникність поряд із високою абсорбцією дозволила віднести енісаміум йодид до ІІІ класу біфармацевтичної класифікаційної системи [7]. Вчені припустили, що хороша біодоступність енісаміуму йодиду – запорука високої ефективності перорального прийому препарату внаслідок активного всмоктування в тонкому кишечнику [7].

Спектр противірусної дії: дані експериментальних досліджень

Механізм противірусної дії енісаміуму йодиду полягає в пригніченні синтезу РНК-залежної РНК-полімерази та подальшій експресії вірусних білків SARS-CoV‑2 [13] і вірусу грипу (рис.) [4]. Дослідженню противірусного впливу VR 17-04 (найбільш фармакологічно активного метаболіту енісаміуму), присвячена переважна більшість експериментальних випробувань.

Рис. Життєвий цикл вірусу грипу та механізм дії сучасних противірусних засобів [10]
Вірус грипу зв’язується із клітинами людини та інкапсулює вірусні частинки в ендосомах шляхом ендоцитозу. Всередині клітини вірусна РНК транскрибується, копіюється та транслюється РНК-полімеразою. Біля поверхні клітинної мембрани відбувається гідроліз сіалової кислоти за допомогою нейрамінідази, вивільнюються зрілі віруси-нащадки.

VR 17-04 чинить дію проти вірусу грипу в лінії клітин NHBE [4], причому він є надзвичайно активним проти декількох підтипів вірусу грипу А, включаючи сезонний H1N1, пандемічний H1N1 2009 року, сезонний H3N2, зоонозний H5N1 та H7N9, стійкий до інгібіторів нейрамінідази варіант H275Y NA, а також вірусу грипу В [1]. Появу такого противірусного ефекту констатували під час застосування концентрацій VR 17-04 у 23-64 рази нижчі за цитотоксичний рівень, що опосередковано демонструє його безпеку для організму людини [1]. Вчені підкреслили ще один важливий факт: обробка культури клітин NHBE, інфікованої вірусом A (H1N1), енісаміумом протягом 4 год після інокуляції вірусу забезпечувала зниження титрів респіраторного патогена на ≥100 разів, що розцінено як свідчення терапевтичного впливу препарату на початкові стадії реплікації вірусу грипу [1]. Ще в одному експериментальному дослідженні зроблено висновок щодо здатності енісаміуму інгібувати реплікацію вірусу грипу A (H1N1) на підставі майже повного пригнічення експресії вірусного М-гена, що розцінили як доказ інгібування синтезу вірусної РНК [4]. Ця сама група авторів аналізувала ефективність інтраназального введення енісаміуму тхорам, інфікованим вірусом грипу А (H3N2). Рівень противірусних титрів у змивах із носа тхорів, які отримували енісаміум, був значно нижчим за такий у контрольних тварин, котрим порожнину носа обробляли стерильним фізіологічним розчином; противірусна дія енісаміуму не поступалася такій озельтамівіру [4].

Моделювання процесів докінгу та молекулярної динаміки доводить здатність VR 17-04 зворотно зв’язуватися з відкритими основами цитозину чи аденіну, запобігаючи включенню двох важливих нуклеотидів (гуанозин‑5-трифосфат, уридинтрифосфат) до ланцюга РНК, що синтезується [6]. В такий спосіб було доведено здатність енісаміуму інгібувати синтез РНК SARS-CoV‑2 in vitro. За допомогою низки експериментальних досліджень доведено інгібування синтезу РНК SARS-CoV‑2 на тлі введення VR 17-04 в такі культури тканин, як клітини бронхіального епітелію NHBE [4, 6], а також у клітини Caco‑2, котрі мають основні властивості ентероцитів тонкого кишечнику [6]. Отримані дані свідчать, що енісаміум йодид пригнічує утворення віріонів SARS-CoV‑2 як у дихальному, так і в шлунково-кишковому тракті. Деякі вчені порівнюють противірусну ефективність VR 17-04 щодо SARS-CoV‑2 з такою нуклеотидного аналога ремдесивіру, а також підкреслюють перевагу енісаміуму над ремдесивіром за рахунок меншого ризику негативного токсичного впливу на клітинні процеси [13].

Широку противірусну активність енісаміуму спостерігали в лінії клітин карциноми легень людини А549: введення цього засобу забезпечувало зменшення активності вірусу парагрипу в 2,3 раза, а також зниження репродукції аденовірусів 5-го та 6-го типів, вірусів Коксакі В3 і В4 [14]. Припускають, що противірусний потенціал енісаміуму буде схожим у всіх респіраторних вірусів, які мають механізм реплікації, схожий на SARS-CoV‑2, а унікальний механізм дії стане запорукою зниження селективного тиску на респіраторні віруси, що сприятиме зменшенню швидкості появи генетичних змін у вірусній структурі, а також запобігатиме появі нових резистентних штамів вірусів. «За даними експериментальних досліджень in vitro, енісаміум йодид можна розглядати як противірусний препарат широкого спектра дії проти респіраторних вірусів людини», – констатували вчені [14].

Протизапальна та протинабрякова дії

Крім прямої противірусної дії, енісаміуму йодиду притаманна протизапальна активність. Дослідження властивостей та життєздатності стимульованих периферійних мононуклеарних клітин, отриманих від здорових донорів і згодом оброблених розчинами енісаміуму йодиду різноманітної концентрації (10‑100 мкмоль/л), підтвердило наявність у препарату достовірної протизапальної активності [9]. Застосування мінімальної концентрації засобу (10 мкмоль/л) забезпечувало зниження експресії таких прозапальних цитокінів, як циклооксигеназа (ЦОГ)-1, ЦОГ‑2, транскрипційний ядерний фактор-κB (NF-κB), трансформувальний фактор росту (TGF)1β, інтерлейкін (IЛ)-1, IЛ‑6, у середньому на 48% (p≤0,05). Використання енісаміуму йодиду в такій концентрації також сприяло стимуляції синтезу протизапального цитокіну ІЛ‑10 мононуклеарами в 1,2 раза (р≤0,05). Збільшення концентрації енісаміуму йодиду в 5 разів супроводжувалося інгібуванням зазначених цитокінів на 43% (p≤0,05); у концентрації 100 мкмоль/л енісаміум йодид забезпечував зменшення вмісту ЦОГ‑2, TGF1β, IЛ‑1, IЛ‑6 у середньому на 47% (p≤0,05). Додатковий внесок до протизапальної дії енісаміуму йодиду робить його антиоксидантна та антирадикальна активність. Відсутність впливу енісаміуму йодиду в будь-якій концентрації (10‑100 мкмоль/л) на життєздатність периферійних мононуклеарних клітин свідчить про його безпечність для клітин імунної системи, а також про доцільність застосування з метою пригнічення запальної реакції при ГРВІ [9].

Імуномодулювальний вплив

Призначення енісаміуму хворим на ГРВІ супроводжувалося достовірним зростанням сироваткових рівнів α- і γ-інтерферонів в останній день лікування порівняно з контролем (p<0,001) та збереженням зазначеного ефекту протягом >2 міс [11]. Зазначений інтерфероногенний вплив енісаміуму вважають додатковою перевагою препарату та трактують як імуномодулювальний ефект [11].

Клінічна ефективність енісаміуму йодиду: доказова база

Ефективність енісаміуму продемонстрована в декількох клінічних дослідженнях. В одному з них взяли участь хворі на ГРВІ в епідеміологічному сезоні 2018-2019 рр., яким призначали енісаміум разом із симптоматичною терапією, інші отримували лише симптоматичне лікування. Призначення енісаміуму сприяло достовірному зменшенню загальної тяжкості проявів ГРВІ (медіана 4,33; міжквартильний діапазон (МКД) 3,67-5,83) порівняно з контрольною групою (медіана 6,00; МКД 4,67-7,25; p<0,001). Тривалість системних і місцевих проявів ГРВІ була достовірно меншою в групі енісаміуму порівняно з контролем (р=0,002 та р=0,019 відповідно). Призначення додаткової терапії потребували лише 2,9% пацієнтів із групи енісаміуму та 11,9% хворих контрольної групи. Ефективність терапії плацебо вважали відмінною лише 25,8% пацієнтів, тоді як найвищу оцінку енісаміуму надали 62,7% хворих. На думку як пацієнтів (p<0,001), так і лікарів (p<0,002), переносимість енісаміуму перевищувала таку плацебо [11].

В рамках рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (РКД), проведеного вітчизняними вченими, аналізували ефективність енісаміуму (n=142) при середньотяжкому перебігу COVID‑19 порівняно із плацебо (n=143) [8]. Установлено, що ранній початок прийому енісаміуму (протягом 4 днів від появи симптомів COVID‑19; n=33) сприяє зменшенню медіани часу до покращення загального стану на відміну від плацебо (8 та 13 днів відповідно; р=0,005). Медіана часу до покращення стану пацієнтів, котрі розпочинали прийом енісаміуму протягом 10 днів від появи ознак захворювання, також була достовірно меншою, ніж у групі плацебо (10 та 12 днів відповідно; p=0,002) [8]. Крім ефективності, автори довели безпеку енісаміуму: пацієнти добре переносили його прийом, частота виникнення небажаних явищ за його застосування була мінімальною та статистично не відрізнялася від такої у групі плацебо [8].

Висновки

Енісаміум йодид (ТМ Амізон), вітчизняний противірусний препарат, має широку противірусну активність щодо провідних респіраторних патогенів (віруси грипу А та В, SARS-CoV‑2), а також інших збудників ГРВІ. Енісаміум йодид, відомий під торговою назвою Амізон®, Амізон® Макс, схвалений в 11 країнах для лікування грипу, в Україні – ще для терапії середньотяжкого COVID‑19. Призначення енісаміуму йодиду (Амізон® Макс) сприяє інгібуванню синтезу РНК-залежної РНК-полімерази вірусу грипу, SARS-CoV‑2 та інших респіраторних вірусів, що супроводжується зниженням вірусного навантаження, швидким покращенням стану пацієнтів, зниженням ризику розвитку ускладнень. Високий профіль безпеки, хороша переносимість препарату дозволяють рекомендувати його дітям із 6-річного віку, дорослим і пацієнтам літнього віку. Енісаміум йодид можна застосовувати для лікування грипу, ГРВІ та COVID‑19 в епідеміологічному сезоні 2024-2025 рр.

Експертна думка

О.А. Голубовська, доктор медичних наук, професор кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ)*

– Значна кількість фармакологічних, фармакокінетичних і токсикологічних досліджень енісаміуму йодиду (торгова назва Амізон®, Амізон® Макс, Амізончик®) проведена в сертифікованих закордонних лабораторіях. Завдяки ретельним дослідженням відкрито прямий інгібувальний ефект енісаміуму йодиду на вірусну РНК-полімеразу, який здійснюється його активним метаболітом VR 17-04, а також ідентифіковано активний транспортер ОСТ 1 енісаміуму йодиду в бронхоепітеліальні клітини, що встилають дихальний тракт людини та є вхідними воротами для респіраторних інфекцій. Токсикологічними дослідженнями доведено безпеку препарату, адже 96,4% йодиду після прийому енісаміуму виводиться протягом перших декількох днів, а достовірне пригнічення функції тиреоцитів унаслідок захоплення щитоподібною залозою неорганічного йодиду є зворотним і транзиторним. Завдяки підтвердженій противірусній активності проти грипу, ГРВІ та високому профілю безпеки Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) присвоїла енісаміуму йодиду новий АТС-код – J05AX17 (Antivirals for Systemic Use – противірусні препарати для системного застосування), який імплементовано в індексі АТС/DDD.

Амізон® Макс – препарат етіотропної дії щодо SARS-CoV‑2, що підтверджують результати вітчизняного багатоцентрового (n=14) дослідження, в якому енісаміум призначали хворим із середньотяжким перебігом COVID‑19 (n=592). Цьогоріч дані, отримані в зазначеному РКД, опубліковані в міжнародному авторитетному журналі Advances in Respiratory Medicine. Як базисну терапію пацієнтам призначали Амізон® Макс (1 капсула 4 р/добу) чи плацебо протягом повних 7 днів (168 год). Доведено, що Амізон® Макс достовірно пришвидшує покращення стану хворих на COVID‑19 на 2 бали за модифікованою шкалою ВООЗ (порівняно із плацебо). На 15-ту добу дослідження в групі плацебо виписали 85,7% пацієнтів, у групі Амізон® Макс – 94,4% хворих. Енісаміум сприяв достовірному зменшенню вираженості кашлю порівняно із плацебо на 3-й, 4-й та 5-й день лікування. У групі Амізон® Макс не зафіксовано жодного летального випадку, всі хворі видужали впродовж 21 дня, тоді як у групі плацебо зафіксували 3 летальні випадки. Енісаміум не впливав на показники ліпідограми, печінкові функціональні проби, вміст електролітів і рівень вільних гормонів щитоподібної залози.

Слід наголосити, що це дослідження проведено відповідно до принципів доказової медицини, має найвищий рівень доказовості (клас 1А) та ступінь репрезентативності, відповідає принципам GCP, що засвідчив міжнародний аудит. Отже, Амізон® Макс є першим та єдиним вітчизняним противірусним засобом, який пройшов повноцінне клінічне дослідження при COVID‑19, а також довів свою ефективність.

* За матеріалами доповіді «Особливості поточного сезону респіраторних інфекцій.
Тактика ведення хворих», представленої професором О.А. Голубовською в рамках науково-практичної конференції «Актуальні сезонні інфекційні хвороби. Ураження нервової системи» (10 вересня 2024 року).

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р