12 лютого, 2021

Вторинна профілактика інсульту:огляд актуальних рекомендацій

Автори:

І.Л. Ревенько, к. мед. н., Л.А. Міщенко, д. мед. н., ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ

Серцево-судинні (ССЗ) та судинно-мозкові захворювання є однією з основних причин інвалідності та смертності серед населення в усьому світі. Особливо ця проблема актуальна в Україні, де у структурі загальної смертності 66,3% припадають на смерть від серцево-судинних (СС), у тому числі цереброваскулярних захворювань. З-поміж останніх окремо виділяють інсульти, які щорічно розвиваються у 16 млн жителів планети, 6 млн з яких помирають, переважна більшість потребують сторонньої допомоги і лише 10% повертаються до повноцінного життя.

За оцінками експертів, в Україні щорічно стається понад 100 тис. інсультів. На відміну від країн із високим рівнем економічного розвитку, в Україні захворюваність і смертність внаслідок інсультів більш ніж удвічі перевищує такі від інфаркту міокарда (ІМ). Проблема інсульту в Україні набула не тільки медичної, але й соціально-економічної значущості. Вона потребує невідкладних дій щодо імплементації заходів запобігання розвитку інсульту на популяційному рівні та вдосконалення системи надання медичної допомоги хворим на інсульт.

Заходи профілактики інсульту базуються на популяційній стратегії (масова стратегія), яка реалізується на державному рівні, та медичній профілактиці, що може бути спрямована як на первинну, так і вторинну профілактику. Стратегія профілактики інсульту передусім полягає в корекції факторів ризику (таблиця) через зміни способу життя та медикаментозну терапію.

Модифікація способу життя

Відмова від куріння

Крім того, що куріння є одним із провідних факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) та раку легень, воно також вдвічі збільшує імовірність мозкового інсульту. Ступінь ризику залежить від інтенсивності (кількості викурених сигарет на день) і тривалості куріння. Разом із віком, належністю до чоловічої статі, артеріальною гіпертензією (АГ) і цукровим діабетом (ЦД) куріння є незалежним, істотним чинником атеросклеротичного ураження сонних артерій. Причому виразність оклюзивного ураження артерій корелює із тривалістю куріння. На додачу, ця згубна звичка призводить до протромботичних змін у системі гемостазу (підвищення рівня фібриногену і в’язкості крові, збільшення функціональної активності тромбоцитів), є чинником ризику атерогенної дисліпідемії та АГ. Ризик розвитку інсульту знижується через 2‑4 роки після відмови від куріння.

Алкоголь

Помірне вживання алкоголю знижує ризик розвитку ССЗ. Протективний ефект алкоголю зумовлений підвищенням рівня антиатерогенних ліпопротеїнів високої щільності й антитромботичним ефектом у вигляді зменшення концентрації фібриногену в плазмі крові, а також функціональної активності тромбоцитів. Проте зі збільшенням кількості вживаного алкоголю зростає ризик крововиливу в мозок. Несприятливий вплив великих доз алкоголю пов’язують із розвитком АГ, кардіоміопатії, порушенням серцевого ритму. На думку експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, лікарям не слід підкреслювати протективну дію алкоголю. Можна інформувати здорових осіб про те, що його помірне вживання не завдає шкоди СС-системі.

Надлишкова вага та ожиріння

Ці фактори асоційовані з підвищенням артеріального тиску (АТ), порушеннями вуглеводного і ліпідного метаболізму, активацією прозапального та протромботичного статусу. Зменшення маси тіла рекомендоване всім особам із надлишковою вагою та ожирінням за рахунок модифікації характеру харчування (складу раціону та кількості їжі) в поєднанні з фізичними вправами. Аеробний тип фізичної активності (швидка/скандинавська ходьба, плавання, їзда на велосипеді тощо) є пріоритетним для зниження АТ, поліпшення стану СС-системи, вуглеводного й ліпідного обміну. В останній настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) зі спортивної кардіології та вправ у пацієнтів із ССЗ 2020 р. особам з ожирінням та/або АГ і ЦД рекомендовані аеробні фізичні вправи принаймні упродовж 30 хв/день 5‑7 днів на тиждень. Аеробні навантаження доцільно 2‑3 рази на тиждень доповнювати вправами статичного характеру.

Підвищений АТ

АГ є найважливішим і найпотужнішим фактором ризику інсульту. В дослідженні INTERSTROKE, присвяченому вивченню впливу факторів ризику на розвиток інсульту, продемонстровано, що на АГ припадає понад 80% ризику, а інші 20% асоційовані з курінням, абдомінальним ожирінням, характером харчування та низьким рівнем фізичної активності (O’Donnell et al., 2016).

Існує прямий безперервний зв’язок між рівнем АТ і ризиком інсульту: чим вищі показники систолічного та/або діастолічного АТ (у всіх діапазонах, включно з нормальними значеннями), тим більша ймовірність розвитку інсульту. За даними метааналізу, який охопив результати обстеження близько 1 млн дорослих віком 40‑69 років, підвищення систолічного АТ (САТ) на 20 мм рт. ст. та діастолічного (ДАТ) на 10 мм рт. ст. призводить до зростання смертності вдвічі внаслідок інсульту (Lewington et al., 2002). Виявлений зв’язок був подібним для чоловіків та жінок, а також для мозкових крововиливів та церебральної ішемії. За результатами аналізу бази даних CALIBER (1,25 млн осіб без ССЗ в анамнезі), збільшення САТ/ДАТ на 20/10 мм рт. ст. асоційоване зі зростанням ризику транзиторної ішемічної атаки (ТІА), ішемічного інсульту в різних вікових когортах (30‑59, 60‑79 та ≥80 років), із найвищим показником у наймолодших пацієнтів. Імовірність виникнення ішемічного інсульту (після 30 років) в осіб з АГ становила 7,6% порівняно з 6,5% у таких без АГ.

Зниження ваги, зміна харчування, як-от середземноморська, DASH-дієта (дієтологічний підхід до лікування АГ), відмова від куріння, обмеження споживання солі (до 5 г/добу) та алкоголю, усвідомлене ставлення до стресу (техніки психотренінгу та медитації) належать до ефективних методів немедикаментозного лікування АГ. Такі заходи показані всім пацієнтам, та їх можна застосовувати самостійно без фармакотерапії як перший крок лікування хворих на АГ 1-го ступеня з низьким СС-ризиком.

Медикаментозне лікування у вторинній профілактиці інсульту

Антигіпертензивна терапія

За часів оприлюднення результатів дослідження Veterans Administration Health Study наприкінці 60-х рр. ХХ ст. було доведено, що зниження АТ per se сприяє зменшенню імовірності розвитку мозкового інсульту. Надалі у межах численних масштабних рандомізованих контрольованих випробувань науковці встановили, що зниження АТ на тлі застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків, блокаторів кальцієвих каналів (ББК), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) асоційоване зі значним зменшенням ризику першого інсульту. Саме тому в настановах щодо лікування пацієнтів з АГ зазначено, що всі перелічені класи антигіпертензивних препаратів та їхні комбінації можна призначати для досягнення ефективного контролю АТ із метою первинної профілактики інсульту.

Щодо вторинної профілактики, у настанові ESC / Європейського товариства з АГ (ESH) 2018 р. декларується ідентична позиція – досягнення цільового АТ за допомогою чотирьох базових класів антигіпертензивних препаратів (як-то тіазидні/тіазидоподібні діуретики, БКК, іАПФ, БРА) та їхніх комбінацій. Дані доказової медицини, отримані натепер, дозволяють надати перевагу тіазидоподібному діуретику індапаміду в монотерапії або у комбінації з іАПФ периндоприлом.

Першим дослідженням, що продемонструвало ефективність індапаміду в межах вторинної профілактики інсульту, було PATS (1996). За отриманими результатами, приймання індапаміду в дозі 2,5 мг/добу протягом двох років асоціювалося зі зниженням ризику розвитку повторного епізоду в середньому на 29% у пацієнтів, що перенесли інсульт або ТІА. У дослідженні PROGRESS (2001) було підтверджено ефективність індапаміду в поєднанні з периндоприлом щодо запобігання повторному інсульту, зниження ризику якого становило 28% упродовж чотирьох років лікування. Базуючись на даних цих двох випробувань, у канадській настанові з вторинної профілактики інсульту 2017 р. як препарати вибору рекомендовані індапамід та його комбінація з периндоприлом для терапії АГ у пацієнтів з інсультом/ТІА в анамнезі.

Європейські експерти беруть до уваги також результати досліджень MOSES, HOPE, LIFE, SCOPE та їхніх субаналізів, в яких встановлено ефективність блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) як у первинній, так і вторинній профілактиці інсульту. При цьому дані не обмежуються лише двома лікарськими засобами для досягнення контролю АТ із метою запобігання повторним цереброваскулярним катастрофам.

Іще одним дискусійним питанням вторинної профілактики інсульту в пацієнтів з АГ є цільовий рівень АТ. У настанові з лікування АГ ESC/ESH 2018 р. зазначено, що для осіб, які перенесли інсульт/ТІА, варто розглянути цільовий САТ у діапазоні 120‑130 мм рт. ст. незалежно від віку з урахуванням індивідуальної переносимості.

На можливий позитивний ефект інтенсивнішого контролю АТ вказують результати дослідження SPS3, присвяченого вторинній профілактиці малих підкіркових інсультів. За отриманими даними, зниження САТ <130 мм рт. ст. приводило до незначного зменшення імовірності розвитку всіх інсультів, ІМ та судинної смерті порівняно з цільовим САТ 130‑149 мм рт. ст. Проте за агресивнішого зниження АТ відзначали статистично невірогідну тенденцію до вищої частоти гіпоперфузійних ускладнень.

Що стосується цільового рівня ДАТ, то в дослідженні HOT (1998) у пацієнтів віком від 50 до 80 років не було виявлено різниці між групами з досягнутим ДАТ ≤90, ≤85 або ≤80 мм рт. ст. щодо ризику розвитку СС-подій, усіх інсультів або смерті від будь-яких причин. Відповідно до даних останніх метааналізів, у європейських та північноамериканських настановах рекомендований контроль ДАТ у межах 70‑80 мм рт. ст.

Рекомендації з антигіпертензивної терапії

Пацієнтам з АГ, які перенесли інсульт/ТІА, рекомендоване лікування з досягненням цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст., за хорошої переносимості <130/80 мм рт. ст., але не нижче 120/70 мм рт. ст. у віковій групі до 65 років (<140/80 мм рт. ст. у літніх хворих) (ESC/ESH, 2018; ISH, 2020).
Для осіб з АГ, які перенесли лакунарний інсульт, доцільним є зниження САТ <130, але не нижче 120 мм рт. ст. (CSBP SP, 2017).
Блокатори РААС, БКК та тіазидоподібні (тіазидні) діуретики є препаратами першої лінії в первинній і вторинній профілактиці інсульту (ESC/ESH, 2018; ISH, 2020).

Лікування дисліпідемії

Інсульт має різноманітну етіологію, за якою визначається його тип: кардіогенна тромбоемболія, атеросклероз сонних артерій, патологія дрібних судин і внутрішньочерепні крововиливи. На сьогодні достовірно доведено взаємозв’язок дисліпідемії та атеротромботичних подій, включно з ішемічним інсультом. Після перенесеного ішемічного інсульту/ТІА пацієнти мають високий ризик не тільки повторних цереброваскулярних подій, але й інших СС-катастроф.

Лікування дисліпідемії, в основі якого лежить статинотерапія, є заходом вторинної профілактики ішемічного інсульту. Встановлено, що зменшення вмісту холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) на 1 ммоль/л сприяє зниженню ризику повторного інсульту на 12% (Amarenco et al., 2009). У дослідженні SPARCL (2006) аторвастатин у дозі 80 мг/добу порівняно із плацебо сприяв зниженню на 16% (р=0,03) імовірності повторного ішемічного інсульту, проте одночасно спостерігалося зростання відносного ризику геморагічного інсульту. В подальших дослідженнях та метааналізах було підтверджено ефективність статинів у вторинній профілактиці ішемічного інсульту без значного впливу на розвиток геморагічних мозкових ускладнень (Tramacere, 2019).

Остаточно невизначеним залишається питання термінів призначення статину при гострому інсульті. Поточне лікування статинами в пацієнтів зі стенозом сонних артерій, яке вони отримували до розвитку ТІА, асоціювалося зі зниженням ризику раннього повторного інсульту. Це свідчить на користь раннього початку статинотерапії після інсульту, до чого схиляється переважна більшість експертів (Amarenco et al., 2009; Merwick et al., 2013; Flint et al., 2017).

Стратегія лікування дисліпідемії з метою вторинної профілактики ішемічного інсульту не відрізняється від загальної вторинної профілактики інших атеросклеротичних захворювань. Так, застосовують високоінтенсивну статинотерапію (40‑80 мг/добу аторвастатину, 20‑40 мг/добу розувастатину) з подальшим додаванням езетимібу та інгібіторів PCSK9 із метою досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л відповідно до останніх рекомендацій ESC / Європейського товариства з атеросклерозу (EAS) 2019 р. Зважаючи на ситуацію з лікуванням дисліпідемії в Україні, коли лише 19,2% пацієнтів із ССЗ приймають статини, за даними дослідження STEPS (2019), важливим напрямом вторинної профілактики інсульту є якомога більше охоплення статинотерапією хворих зі зниженням рівня ХС ЛПНЩ принаймні на 50%.

Рекомендації зі статинотерапії

Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт / ТІА, належать до категорії дуже високого СС-ризику, особливо стосовно повторного ішемічного інсульту, тому їм рекомендоване призначення інтенсивної терапії, спрямованої на зниження рівня ХС ЛПНЩ (ESC/EAS, 2019).
При вторинній профілактиці у хворих групи дуже високого ризику рекомендоване досягнення цільового вмісту ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л або принаймні його зниження на ≥50% від початкового рівня (ESC/EAS, 2019).
Пацієнтам з ішемічним інсультом / ТІА за наявності протипоказань до використання високоінтенсивної статинотерапії слід призначити інтенсивне лікування статинами (AHA/ASA, 2019).
В осіб віком понад 75 років з ішемічним інсультом / ТІА необхідно додатково оцінити потенційну користь від приймання статинів, можливі побічні ефекти, медикаментозні взаємодії та бажання пацієнта при виборі між високоінтенсивною або інтенсивною статинотерапією. Доцільно продовжити застосовувати статини у разі хорошої переносимості (AHA/ASA, 2019).
Пацієнтам, що приймали статини під час розвитку ішемічного інсульту, доцільно продовжити терапію статинами протягом гострого періоду інсульту (AHA/ASA, 2019).
Особам з ішемічним інсультом та атеросклеротичними ССЗ доцільно розпочати терапію статинами у стаціонарі (AHA/ASA, 2019).

Антитромботична терапія у пацієнтів із некардіоемболічним інсультом / ТІА

Значне місце у вторинній профілактиці інсульту посідають антитромботичні препарати. Суттєві докази, отримані в рандомізованих дослідженнях та метааналізах, свідчать про ефективність використання антитромботичних засобів у пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт / ТІА, для запобігання повторним судинним мозковим катастрофам. Для вторинної профілактики інсульту найбільшого поширення набули антитромбоцитарні препарати – ацетилсаліцилова кислота (АСК) у дозуванні 75‑325 мг/добу і клопідогрель по 75 мг/добу.

Монотерапія АСК

Безпека та переваги АСК (160‑300 мг/добу) як засобу лікування гострого ішемічного інсульту спостерігалися в межах двох масштабних клінічних випробувань – IST (1997) і CAST (1997), та підтверджені даними масштабного кокранівського огляду (Sandercock et al., 2014). Ефективність АСК у вторинній профілактиці інсульту було продемонстровано в метааналізі The Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002). За результатами досліджень, у пацієнтів, що приймали АСК для вторинної профілактики інсульту, ризик судинних подій був на 11% нижчим, ніж у тих, хто не отримував антитромбоцитарної терапії.

АСК запобігає розвитку інсульту в осіб, що перенесли інсульт/ТІА. Оптимальний діапазон дозування з урахуванням ефективності та переносимості АСК при тривалому застосуванні становить 75‑100 мг/добу (препарат ефективний у дозі 50‑350 мг, хоча дані для доз <75 мг обмежені). Переносимість обмежена передусім кишково-шлунковими кровотечами, ризик яких зростає зі збільшенням дозування АСК.

Монотерапія клопідогрелем

Ефективність клопідогрелю (75 мг/добу) для вторинної профілактики ішемічного інсульту, разом із запобіганням ІМ та судинній смерті, було доведено в дослідженні CAPRIE (1996). За рівнем безпеки клопідогрель порівнянний з АСК. При застосуванні клопідогрелю діарея та висип трапляються частіше, ніж АСК, але ризик гастропатій та шлунково-кишкових кровотеч нижчий.

Подвійна терапія АСК та клопідогрелем

У кількох масштабних клінічних випробуваннях вивчали ефективність комбінації клопідогрелю з АСК порівняно з монотерапією АСК. У дослідженні CHARISMA (2006) спостерігали значуще (на 21%; p=0,03) зниження ризику всіх нефатальних інсультів у пацієнтів із наявними ССЗ чи множинними факторами ризику при лікуванні подвійною комбінацією без впливу на частоту фатальних інсультів. У більшості хворих у групі подвійної терапії мала місце вища частота помірних кровотеч (2,1 vs 1,3%; р<0,001), але різниці між групами щодо тяжких і летальних кровотеч не було. За результатами дослідження, комбінація АСК із клопідогрелем не була значно ефективнішою для поліпшення СС-прогнозу порівняно з монотерапією АСК.

Обмежено ефективною була також подвійна терапія клопідогрелем з АСК (початок не пізніше ніж впродовж 24 год від початку інсульту, тривалість – 21 день із подальшим прийманням клопідогрелю до 90 днів) у лікуванні пацієнтів із малим інсультом (за шкалою NIHSS ≤3 бали) або ТІА за високого ризику (за шкалою ABCD2 ≥4 балів) у дослідженні CHANCE (2013). Ризик повторного інсульту (ішемічного чи геморагічного) впродовж 90 днів був на 32% (р<0,001) нижчим у групі подвійної терапії, однак протягом наступного року ця різниця була практично нівельована.

Обираючи антитромботичну терапію для вторинної профілактики інсульту та інших СС-подій, необхідно керуватись ефективністю, безпекою та індивідуальною переносимістю препарату, а також його економічною доступністю й особистими вподобаннями пацієнта, оскільки лікування призначають тривало.

Рекомендації щодо антитромботичної терапії у пацієнтів із некардіоемболічним інсультом / ТІА

Застосування АСК рекомендоване пацієнтам із гострим ішемічним інсультом протягом 24‑48 год від його розвитку. Після призначення фібринолітичної терапії приймання АСК відстрочують на 24 год, але його може бути розглянуто за наявності супутньої патології, якщо користь переважає ризик (AHA/ASA, 2019).
Всім особам з ішемічним інсультом / ТІА рекомендовано використовувати антиагрегантну терапію для профілактики повторного інсульту, якщо немає показань для призначення антикоагулянтної терапії (CSBP, 2017).
АСК (80‑325 мг) або клопідогрель (75 мг) можуть бути варіантами вибору, який залежить від клінічних обставин (CSBP, 2017).
Для хворих, у яких стався некардіоемболічний ішемічний інсульт під час приймання АСК, користь від збільшення дози АСК або перехід на альтернативний антитромбоцитарний препарат для вторинної профілактики інсульту встановлено недостатньо (AHA/ASA, 2019).
Для пацієнтів із гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом, що стався під час застосування антиагрегантів, перехід на варфарин для вторинної профілактики інсульту не рекомендований (AHA/ASA, 2019).
Вибір антиагрегантного препарату для вторинної профілактики інсульту в осіб із некардіоемболічним інсультом має бути індивідуалізованим з урахуванням факторів ризику, вартості, переносимості, відносної відомої ефективності препаратів та інших клінічних характеристик (AHA/ASA, 2019).
У пацієнтів із малим некардіоемболічним ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤3) або ТІА, які не отримували внутрішньовенно альтеплазу, лікування комбінацією АСК із клопідогрелем, розпочате в перші 24 год після появи симптомів, і його продовження протягом 21 дня ефективно знижують ризик повторного ішемічного інсульту протягом 90 днів (AHA/ASA, 2019).

Вторинна профілактика інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь

Незважаючи на прогрес у лікуванні осіб із фібриляцією передсердь (ФП), дана патологія залишається одним з основних чинників інсульту, серцевої недостатності та раптової смерті. ФП – як постійна, так і пароксизмальна, є істотним фактором ризику розвитку інсульту. Частота інсультів у пацієнтів із ФП утричі вища, ніж у хворих із синусовим ритмом.

ФП призводить до розвитку кардіоемболічних інсультів, які безпосередньо не асоційовані з підвищеним АТ і становлять близько 20% всіх ішемічних уражень мозку. Оскільки з віком ФП виникає частіше, відповідно, ризик розвитку інсульту в літніх пацієнтів зростає. За даними реєстру REACH, у 12,5% осіб зі стабільною ІХС спостерігалася ФП, з якою пов’язують розвиток близько половини всіх випадків кардіоемболічного інсульту.

Виявлення ФП

Виявлення ФП є однією з основних стратегій вторинної профілактики інсульту, проте у клінічній практиці це часте й загрозливе порушення ритму часто залишається недіагностованим. За даними двох масштабних метааналізів, при проведенні послідовного моніторингу даних електрокардіографії (ЕКГ) у пацієнтів після перенесеного інсульту ФП було виявлено у 24 та 11% випадків відповідно (Sposato et al., 2015; Kishore et al., 2014). Виявлення «німої» ФП є досить частим явищем у хворих, які перенесли гостре порушення мозкового кровообігу, коли проводять тривалий (протягом тижнів) моніторинг даних ЕКГ або використовують інформацію з імплантованих реєстраторів (CRYSTAL-AF, 2014).

Особливо актуальне це питання у разі розвитку криптогенного інсульту. Такий підтип інсульту має місце, якщо причину гострої цереброваскулярної події неможливо ідентифікувати після проведення поглиблених досліджень, але вірогідним патогенетичним чинником є емболія з неуточненим джерелом (Hart et al., 2014). ФП також може бути виявлена у пацієнтів з іншою конкурентною причиною інсульту, наприклад АГ або стенозами сонних артерій (Rizos et al. 2016). Таким чином, тривалий моніторинг даних ЕКГ є обґрунтованою рекомендацією для всіх хворих, що перенесли ішемічний інсульт, без верифікованого діагнозу ФП.

З метою визначення тактики антитромботичної теріапії в пацієнтів із ФП рекомендовано оцінити ризик розвитку інсульту за клінічною шкалою CHA2DS2-VASc, що враховує вік, стать, наявність АГ, цукрового діабету, серцевої недостатності, гострого порушення мозкового кровообігу в анамнезі та захворювання судин. На сьогодні це основний інструмент для визначення імовірності інсульту в осіб із ФП, який відіграє ключову роль у виборі тактики антитромботичної терапії для первинної профілактики, але не має стратегічного значення для вторинної профілактики інсульту, оскільки високий ризик характерний для усіх пацієнтів із ФП та перенесеним інсультом або ТІА.

Варфарин

У межах метааналізу п’яти досліджень оцінювали ефективність застосування антагоніста вітаміну К (АВК) варфарину, переважно для первинної профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із неклапанною ФП. Було показано, що зниження відносного ризику на тлі терапії АВК становило 64%, що відповідає щорічному зниженню абсолютного ризику всіх інсультів на 2,7% (Hart et al., 2007). Якщо брати до уваги лише ішемічні інсульти, застосування АВК із коригованим дозуванням було асоційоване зі зниженням відносного ризику на 67%.

У восьми незалежних рандомізованих контрольованих дослідженнях, які загалом охоплювали 4876 пацієнтів, вивчали ефект терапії АСК щодо зменшення імовірності тромбоемболічних ускладнень серед осіб із ФП порівняно з плацебо. Приймання АСК корелювало з тенденцією до зниження ризику інсульту на 19%; при первинній профілактиці абсолютне зменшення даного показника становило 0,8% на рік, при вторинній – 2,5%. Пряме порівняння ефективності АВК та АСК було проведене у дев’яти дослідженнях. Результати показали, що АВК має статистично значущі переваги перед АСК, зумовлюючи зменшення імовірності інсульту на 39%.

У бірмінгемському дослідженні з вивчення терапії ФП у пацієнтів похилого віку було продемонстровано, що застосування АВК із досягненням цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) 2‑3 мало переваги перед прийманням АСК у дозі 75 мг/добу. Так, спостерігалося зниження частоти первинної кінцевої точки на 52%, яка включала фатальний або інвалідизувальний інсульт (ішемічний чи геморагічний), внутрішньочерепний крововилив або клінічно значущу артеріальну емболію. При цьому ризик серйозних геморагічних ускладнень не різнився у групах варфарину та АСК (Mant et al., 2007).

Антикоагулянтна терапія АВК ефективна у випадку, якщо МНВ перебуває в цільовому діапазоні 2,0‑3,0. Якщо значення МНВ перевищує 4,0, значно зростає ризик геморагічних подій, зокрема внутрішньочерепних кровотеч. Отже, використання АВК обмежене вузьким терапевтичним діапазоном, необхідністю частого моніторування МНВ та корекції дози препарату. Проте за умови тривалого «перебування» в межах терапевтичного діапазону варфарин є ефективним засобом профілактики інсульту в пацієнтів із ФП (Apostolakis et al. 2014).

Прямі пероральні антикоагулянти

Для профілактики тромбоемболічних ускладнень на сьогодні пріоритет надають так званим прямим пероральним антикоагулянтам, що не залежать від вітаміну К (ПОАК): прямому інгібітору тромбіну (дабігатран) та інгібіторам Xa-фактора (ривароксабан, апіксабан). Ефективність та безпеку цих препаратів було доведено в масштабних рандомізованих клінічних дослідженнях.

У дослідженні RE-LY (2009) встановлено, що дабігатран у двох дозах (110 чи 150 мг двічі на день) не поступається варфарину щодо зниження ризику інсульту або системної емболії, а дабігатран по 150 мг перевершує ефект варфарину щодо зниження частоти первинної кінцевої точки. Порівняно з варфарином імовірність серйозних кровотеч, зокрема таких, що загрожують життю, внутрішньочерепних та шлунково-кишкових, була меншою лише у групі хворих, що приймали 110 мг, тоді як доза 150 мг асоціювалася з підвищеним ризиком шлунково-кишкових кровотеч.

У дослідженні ROCKET AF (2011) ривароксабан у дозі 20 мг (або 15 мг/добу для пацієнтів із порушенням функції нирок середньої тяжкості) продемонстрував переваги порівняно з варфарином. Інсульт або системна емболія виникали рідше у хворих, які отримували ривароксибан: 1,7 vs 2,2% на рік. У групі ривароксабану було менше випадків внутрішньочерепних крововиливів, натомість ризик тяжких шлунково-кишкових кровотеч був вищим.

У випробуванні ARISTOTLE (2011) апіксабан був ефективнішим за варфарин у запобіганні комбінованій кінцевій точці – інсульту або системній емболії, проте не було зареєстровано різниці для ішемічного інсульту. Лікування апіксабаном асоціювалося зі значним зниженням ризику геморагічного інсульту порівняно з варфарином. Також зафіксоване значне зменшення імовірності летальних випадків від будь-якої причини та фатального інсульту, пов’язаного з апіксабаном. Ризик внутрішньочерепних та інших серйозних кровотеч виявився значно нижчим у групі апіксабану. Загалом було встановлено, що апіксабан перевершує варфарин у профілактиці інсульту або системної емболії, викликає меншу кількість кровотеч та приводить до нижчої смертності.

Метааналіз даних цих досліджень продемонстрував, що порівняно з варфарином ПОАК зменшують імовірність смерті на 10%, відносний ризик інсульту та системних емболій – на 19%, великих кровотеч – на 14%, внутрішньочерепних крововиливів – на 52% (Ruff et al., 2014).

Антиагрегантна терапія

Застосування антиагрегантів не рекомендоване для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП. У дослідженні ACTIVE W у хворих на ФП подвійна антиагрегантна терапія (АСК + клопідогрель) була менш ефективною, ніж варфарин для профілактики інсульту, системної емболії та ІМ при зіставній частоті великих кровотеч.

Відновлення чи ініціація антикоагулянтної терапії після ішемічного інсульту або ТІА

Вторинна профілактика інсульту / системної емболії в пацієнтів після гострого ішемічного інсульту або ТІА включає застосування ранньої профілактики повторного ішемічного інсульту через два тижні після події та довгострокової профілактики.

Ішемічні інсульти, пов’язані з ФП, часто є фатальними або інвалідизувальними, а також асоційовані з підвищеним ризиком повторної події в ранні строки (48 год – 2 тижні) або геморагічної трансформації ішемічного вогнища, особливо в перші дні кардіоемболічних уражень. Рання антикоагулянтна терапія після гострого ішемічного інсульту може спричинити паренхіматозний крововилив із потенційно серйозними клінічними наслідками (Paciaroni, 2008; Seiffge, 2019). Результати раннього рецидиву та церебральної кровотечі у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом та ФП свідчать про те, що оптимальним періодом для початку або відновлення лікування антикоагулянтами є 4‑14 днів після інсульту (Seiffge, 2016; Paciaroni, 2017; Arihiro, 2016). Для визначення часу ініціації ОАК враховують розмір інфаркту та клінічну тяжкість інсульту (Steffel, 2018).

Оскільки ґрунтовних доказів рандомізованих клінічних досліджень для визначення оптимальних термінів початку/відновлення антикоагуляції після гострого ішемічного інсульту недостатньо, застосування ОАК у ранньому післяінсультному періоді нині базується на консенсусі експертів (Klijn, 2019). Наразі тривають кілька рандомізованих клінічних випробувань (ELAN, OPTIMAS, TIMING, START) щодо вивчення переваг та ризиків ранніх або пізніх термінів застосування ПОАК у пацієнтів з ішемічним інсультом, пов’язаним із ФП.

У вторинній профілактиці інсульту терапія ПОАК порівняно з АВК асоційована з вищою ефективністю та кращою безпекою щодо внутрішньомозкових кровотеч (Ntaios, 2017). Належне дотримання режиму та дозування ПОАК є важливою умовою ефективної вторинної профілактики інсульту. Необґрунтоване зниження дози цих препаратів корелює з підвищенням ризику тромбоемболічних подій без помітного зменшення великих кровотеч (Piepoli, 2016).

Рекомендації щодо вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із ФП

Пацієнтам із підозрою на ішемічний інсульт / ТІА рекомендоване проведення ЕКГ у 12 відведеннях для оцінки серцевого ритму та виявлення ФП або ознак структурних уражень серця (як-то ІМ, гіпертрофія лівого шлуночка тощо) (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019).
Хворим, які обстежуються на предмет гострого емболічного ішемічного інсульту / ТІА, рекомендований моніторинг ЕКГ протягом перших 24 год та надалі – принаймні впродовж 72 год (CSBP, 2017; ESC/ESTS, 2020).
Для пацієнтів, які обстежуються із приводу гострого емболічного ішемічного інсульту / ТІА з невизначеним джерелом емболії, в кого початковий короткочасний моніторинг ЕКГ не виявляє ФП, але існує підозра на кардіоемболічну етіологію, доцільним є тривалий моніторинг ЕКГ протягом щонайменше двох тижнів (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019).
Особи з ішемічним інсультом / ТІА та неклапанною ФП повинні отримувати ОАК (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019; ESC/ESTS, 2020).
Пацієнтам із ФП та ішемічним інсультом дуже рання (<48 год) терапія нефракціонованим, низькомолекулярним гепарином або АВК не рекомендована (ESC/ESTS, 2020).
У пацієнтів із ФП та ішемічним інсультом / ТІА необхідно застосовувати довготривалу вторинну профілактику ОАК за відсутності протипоказань, при цьому перевагу слід віддавати ПОАК перед АВК (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019; ESC/ESTS, 2020).
Для хворих, які вже отримують варфарин з ефективним контролем МНВ (у діапазоні 2,0‑3,0, із часом у терапевтичному вікні >70%), продовження приймання варфарину є раціональним варіантом вторинної профілактики інсульту (CSBP, 2017).
Пацієнтам із ФП та високим ризиком ішемічного інсульту початок (відновлення) використання ОАК (перевага ПОАК над АВК) після посттравматичного або гострого спонтанного внутрішньомозкового крововиливу (як-от субарахноїдальний крововилив, внутрішньомозкова геморагія) рекомендовано розглянути разом зі спеціалістом-неврологом з інсульту, зваживши всі ризики та переваги (ESC/ESTS, 2020).
В осіб із гострим ішемічним інсультом / ТІА та ФП, які не можуть отримувати пероральну антикоагулянтну терапію, доцільно застосовувати лише АСК до початку або відновлення ОАК (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019).
Пацієнтам із механічним клапаном серця варфарин рекомендований для профілактики інсульту з ретельним контролем МНВ у межах цільового діапазону. ПОАК є протипоказаними (CSBP, 2017; ESC/ESTS, 2020).
У хворих, для яких тривала антикоагулянтна терапія протипоказана, може бути розглянуто процедуру закриття вушка лівого передсердя, але користь такого методу однозначно не встановлено (CSBP, 2017; ESC/ESTS, 2020).
Рутинне використання комбінації антиагрегантної з пероральною антикоагулянтною терапією не рекомендоване у пацієнтів із ФП через підвищений ризик кровотечі, якщо немає спеціальних додаткових медичних показань (CSBP, 2017; AHA/ASA, 2019; ESC/ESTS, 2020).
Монотерапія антиагрегантами не рекомендована особам із ФП з метою тривалої вторинної профілактики інсульту (AHA/ASA, 2019; ESC/ESTS, 2020).
У хворих із тяжкою активною кровотечею рекомендовано припинити приймання ОАК, поки не буде припинено активну кровотечу, виявлено причину та усунуто фактори ризику її розвитку (AHA/ASA, 2019; ESC/ESTS, 2020).

Література

Рекомендації Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства гіпертензії щодо лікування АГ (ESC/ESH, 2018).
Глобальні практичні рекомендації з АГ Міжнародного товариства гіпертензії (ISH, 2020).
Рекомендації Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства атеросклерозу з лікування дисліпідемій (ESC/IAS, 2019).
Канадські рекомендації з найкращої практики / вторинної профілактики інсульту (CSBP SP, 2017).
Оновлені рекомендації щодо раннього лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом Американської асоціації серця / Американської асоціації інсульту (AHA/ASA, 2019); попередні – рекомендації щодо раннього лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом 2018 р.
Рекомендації Європейського товариства кардіологів із діагностики та лікування фібриляції передсердь, розроблені у співпраці з Європейською асоціацією кардіо-торакальної хірургії (ESC/ESTS, 2020).

Номер: Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.