7 березня, 2025
Оцінка ефективності й безпеки есциталопраму та сертраліну в осіб із постінсультною депресією
Останнім часом спостерігається стрімке зростання частки осіб із серцево-судинними (ССЗ) та цереброваскулярними захворюваннями, що становлять значну загрозу для здоров’я популяції середнього та похилого віку. При цьому ССЗ залишаються провідною причиною смертності серед населення загалом. Інсульт – небезпечне порушення мозкового кровообігу, що спричиняє виникнення різних ускладнень, включно із постінсультною депресією (ПІД). Остання може суттєво погіршувати відновлення неврологічної та когнітивної функцій, що призводить до зниження якості життя пацієнтів. N. Yan та S. Hu здійснили дослідження, метою якого було оцінити ефективність і безпеку есциталопраму та сертраліну в осіб із ПІД з метою перевірки доцільності їх застосування у клінічній практиці. Автори виявили зіставну ефективність препаратів щодо проявів тривоги, когнітивних функцій і повсякденних можливостей у пацієнтів із ПІД, при цьому есциталопрам мав певні переваги щодо редукції симптомів депресії, чинив швидший ефект та асоціювався з нижчою частотою несприятливих явищ. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів дослідження, що були опубліковані у статті «The safety and efficacy of escitalopram and sertraline in post-stroke depression: a randomized controlled trial» (BMC Psychiatry, 2024; 24: 365).
Дані досліджень демонструють, що приблизно у 30% пацієнтів із перенесеним інсультом протягом одного року розвивається ПІД. До того ж упродовж 10 місяців після початку інсульту рівень смертності в осіб із ПІД значно вищий порівняно з особами без цього ускладнення (Sangam, 2018; Frank et al., 2022). Частота ПІД залишається високою через два роки після інсульту, коливаючись від 11 до 41% (Guo et al., 2022).
N. Yan та S. Hu (2024) зауважують, що між депресією та інсультом є двоспрямований зв’язок. Інсульт збільшує ймовірність виникнення ПІД, тоді як депресія є фактором ризику інсульту. Попри визнаний негативний вплив на соціальне функціональне відновлення пацієнтів та прогноз захворювання, у клінічній практиці ПІД приділяють недостатньо уваги. Наявні докази підкреслюють, що рання терапія антидепресантами в осіб з інсультом без симптомів депресії знижує ризик її розвитку (Sangam, 2018). Тож вкрай важливо, щоб такі хворі отримували ефективні й безпечні ліки, аби полегшити спричинюваний ПІД тягар для здоров’я.
Нині доказів щодо дієвих профілактичних і терапевтичних методів при ПІД недостатньо. За даними раніше проведених досліджень, лікування депресії у хворих із неврологічними розладами (як-от інсульт) асоційоване із суттєвішими труднощами, ніж у тих, хто не має цих захворювань, імовірно, через затримку з діагностуванням і призначенням терапії (Frank et al., 2022). Відповідно, проблеми, пов’язані з лікуванням осіб, які страждають на ПІД, можуть врешті-решт призвести до незворотних наслідків (наприклад, суїциду). Отже, враховуючи значний вплив ПІД на сім’ї хворих та суспільство загалом, більша увага до хвороби, раннє її виявлення та ефективне лікування мають велике значення для поліпшення довгострокового прогнозу в пацієнтів.
На сьогодні селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) є загальновизнаним методом фармакотерапії при ПІД (Stuckart et al., 2021). Попередні дослідження послідовно демонстрували, що своєчасне призначення СІЗЗС сприяє не лише суттєвому зниженню частоти виникнення ПІД, але й відновленню моторних, неврологічних та соціальних функцій після інсульту (Cao et al., 2020). Відповідно до рекомендацій Американської кардіологічної асоціації / Американської асоціації з інсульту (AHA / ASA, 2017), есциталопрам та сертралін за ефективністю і безпекою перевершують інші СІЗЗС (Towfighi et al., 2017). Однак лише 60‑80% пацієнтів із депресивними розладами належним чином відповідають на лікування сертраліном, а значна їх частка скаржиться на непереносимі побічні ефекти препарату.
Останніми роками кількість досліджень, присвячених есциталопраму, зросла. З’являється все більше доказів на користь того, що есциталопрам порівняно з іншими СІЗЗС має переваги у зменшенні проявів негативних емоцій, поліпшенні моторних, когнітивних функцій та сприянні відновленню імунних функцій у пацієнтів із ПІД. При цьому він асоційований із швидшим ефектом, менш значними побічними явищами та більше підходить для лікування осіб із ПІД, ніж сертралін (Yao et al., 2021; Kalbouneh et al., 2022).
N. Yan та S. Hu (2024) провели дослідження, щоб підтвердити наведені вище висновки та порівняти ефективність і безпеку есциталопраму й сертраліну при лікуванні ПІД із метою забезпечення пацієнтам більш ефективної, індивідуально орієнтованої та надійної терапії.
Матеріали й методи дослідження
Когорта учасників
До подвійного сліпого рандомізованого контрольованого випробування було залучено 60 хворих (стаціонарних і амбулаторних) середнього та літнього віку, в яких розвинулася ПІД у період із березня 2020 р. по квітень 2022 р. (Чжецзян, Китай). Усі пацієнти надали інформовану згоду на включення у дослідження із можливістю відмовитися від участі у будь-який момент.
До критеріїв включення у дослідження належали:
- діагноз ПІД (після ішемічного інсульту) згідно з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), підтверджений за допомогою магнітно-резонансної або комп’ютерної томографії;
- вік учасників – 40‑89 років;
- відсутність нещодавно проведеної електросудомної терапії або повторюваної транскраніальної магнітної стимуляції;
- можливість перебувати під наглядом упродовж двох місяців;
- відповідність початковим позитивним критеріям за опитувальником про стан здоров’я пацієнта (PHQ‑9).
Критеріями виключення були: наявність інших тяжких соматичних патологій, зокрема органічних захворювань мозку; зловживання психоактивними речовинами в анамнезі; коморбідні психічні розлади; суїцидальні наміри чи поведінка; вагітність, лактація або намір завагітніти протягом найближчих двох місяців; епілепсія в особистому або сімейному анамнезі; затримка в розумовому розвитку; участь у будь-яких інших клінічних випробуваннях упродовж останніх двох місяців.
Всі учасники були випадковим чином розподілені для отримання есциталопраму (група терапії; n=30) та сертраліну (контрольна група; n=30) у співвідношенні 1 : 1. Есциталопрам призначали у початковій добовій дозі 10 мг, яку поступово титрували до 20 мг протягом двох тижнів. Терапія сертраліном починалася із добової дози 50 мг, яку поступово збільшували до 100 мг протягом двох тижнів. Максимальна доза сертраліну становила 200 мг/добу. Достовірних відмінностей між двома групами за перебігом захворювання, віком пацієнтів та іншими демографічними характеристиками не спостерігалося.
Інструменти оцінювання
Стан пацієнтів аналізували за 24-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінки депресії (HAMD‑24) і 14-пунктовою шкалою Гамільтона для оцінки тривоги (HAMA‑14) на початку та наприкінці 1, 3, 4, 6 і 8-го тижнів лікування. Побічні ефекти, зокрема порушення функції печінки, запаморочення, втомлюваність, нудоту, блювання, безсоння та закрепи, реєстрували за шкалою симптомів, що пов’язані з лікуванням (TESS). Також для контролю стану пацієнтів до і після лікування використовувалися монреальська шкала оцінки когнітивних функцій (MOCA) і шкала для оцінки активності у повсякденному житті (ADL). Під час дослідження хворі не отримували жодних додаткових антидепресантів.
Ефективність. Користь від лікування визначали на основі зниження показника за HAMD‑24 на >50%, тоді як клінічну ремісію – як відповідність критеріям загального бала за HAMD‑24 ≤8. Зниження показника за HAMD‑24 на ≥75% вважалося повною ремісією; на ≥50%, але <75% – частковою ремісією; на ≥25%, але <50% – легкою ремісією та на <25% – відсутністю ремісії.
Безпека. Оцінка безпеки та переносимості включала визначення частоти й тяжкості побічних ефектів, які постійно спостерігалися протягом усього курсу лікування. Всім пацієнтам до та після лікування (через вісім тижнів) проводили комплексні лабораторні та електрокардіографічні дослідження. По двоє учасників в обох групах через несприятливі явища, а за оцінкою лікаря – із суб’єктивних причин, відмовилися від подальшого медикаментозного лікування та вибули з дослідження.
Статистичний аналіз
Для оцінки первинних результатів використовували аналіз наміру лікуватися (ITT). Дані з ненормальним розподілом були представлені як медіана, 25-й і 75-й процентиль. Нормально розподілені дані були представлені як середнє ± стандартне відхилення. T-критерій для незалежних вибірок слугував для безперервних змінних із нормальним розподілом, тоді як U-тест Манна – Уїтні – для даних із ненормальним розподілом. Категоріальні змінні порівнювали за допомогою критерію хі-квадрат (χ2) або точного критерію Фішера (Z) та виражали у відсотках. Цей підхід використовували для аналізу вихідних демографічних характеристик, частоти відповіді, побічних ефектів та інших клінічних змінних. Міжгрупове зниження показників за HAMA‑14 і HAMD‑24 порівнювали за допомогою процедури дисперсійного аналізу ANOVA із повторними вимірюваннями. Значення р<0,05 вважалося статистично значущим (двобічним).
Результати дослідження
Міжгрупове порівняння балів за HAMD‑24 і HAMA‑14
До лікування не спостерігалося статистично значущої різниці між пацієнтами, які отримували есциталопрам або сертралін, за показниками шкали HAMD‑24. Однак вже через тиждень від початку терапії мало місце суттєве та стрімке зниження балів за HAMD‑24 зі статистично значущими відмінностями в обох групах (саме наприкінці першого тижня терапії різниця між групами була найбільш значущою; р<0,05). Згодом, через 3, 4, 6 і 8 тижнів після лікування, показники за HAMD‑24 продовжували знижуватися зі статистично значущою різницею в обох групах (p<0,05) (рис. 1).
До лікування не спостерігалося статистично значущих відмінностей між хворими на терапії есциталопрамом або сертраліном за показниками шкали HAMА‑14. Через 1, 3, 4, 6 і 8 тижнів після лікування показники за HAMA‑14 послідовно знижувалися без статистично значущої різниці в обох групах (р>0,05) (рис. 2).
Рис. 1. Зменшення проявів депресії за шкалою HAMD‑24 на тлі терапії есциталопрамом та сертраліном
Адаптовано за N. Yan, S. Hu (2024)
Рис. 2. Зменшення проявів тривоги за шкалою HAMА‑14 на тлі терапії есциталопрамом і сертраліном
Адаптовано за N. Yan, S. Hu (2024)
Міжгрупове порівняння показників за MOCA та ADL
Після восьми тижнів лікування не було статистично значущої різниці щодо поліпшення когнітивних функцій за показником шкали MOCA між пацієнтами, які отримували есциталопрам чи сертралін. Що стосується шкали ADL, то через вісім тижнів терапії учасники обох груп продемонстрували поліпшення повсякденної активності з подібними результатами.
Клінічна ефективність і безпека
Загальний рівень відповіді на терапію у групах есциталопраму та сертраліну був зіставним, без статистично значущої різниці (таблиця). Несприятливі явища в обох групах були порівнянними, але їх частота була нижчою у пацієнтів, які отримували есциталопрам. Серйозних побічних ефектів не спостерігалося.
|
Таблиця. Порівняння клінічної ефективності у групах терапії есциталопрамом і сертраліном (%) |
||||||||
|
Групи |
n |
Повна ремісія |
Часткова ремісія |
Помірна ремісія |
Відсутність ремісії |
Загальний рівень відповіді |
Значення χ2 |
Значення р |
|
Група терапії |
30 |
19 (63,3) |
7 (23,3) |
2 (6,7) |
2 (6,7) |
86,67 |
3,042 |
0,408 |
|
Контрольна група |
30 |
14 (46,7) |
13 (43,3) |
1 (3,3) |
2 (6,7) |
90,0 |
||
|
Примітка: Значення р<0,05 вважалося статистично значущим (двобічним). |
||||||||
Адаптовано за N. Yan, S. Hu (2024)
Обговорення
Основні результати дослідження свідчать про значне зменшення клінічних проявів ПІД на тлі застосування як есциталопраму, так і сертраліну. Обидва препарати чинили подібний ефект щодо зниження рівня тривоги, поліпшення когнітивних функцій і відновлення щоденної активності. Однак N. Yan і S. Hu (2024) зазначають, що терапія есциталопрамом була ефективнішою стосовно редукції симптомів депресії порівняно із сертраліном. Подальший аналіз показав швидший початок ефекту есциталопраму вже через тиждень після ініціювання лікування. До того ж частота несприятливих реакцій була нижчою у хворих, які отримували есциталопрам. Тож на підставі виявлених переваг автори дійшли висновку, що застосування есциталопраму є рекомендованою опцією для лікування осіб із ПІД. Отримані результати заслуговують на значну увагу, але, на думку науковців, для глибшого розуміння специфічної ефективності й безпеки есциталопраму необхідно проводити подальші дослідження із залученням більшої когорти пацієнтів.
Наразі науково обґрунтованих методів фармакотерапії ПІД все ще бракує. З огляду на хронічний і рецидивний перебіг ПІД, пацієнти часто потребують тривалого лікування. Отже, переносимість та безпека ліків є вирішальними факторами, які слід враховувати.
Попередні випробування продемонстрували найбільші переваги есциталопраму серед антидепресантів, застосовуваних пацієнтами з ПІД як у гострій фазі, так і в періоді ремісії (Li et al., 2020; Yuan et al., 2020). Науковці N. Yan та S. Hu (2024) у своєму дослідженні дійшли подібного висновку, довівши ефективність і безпеку препарату при ПІД. Зокрема, було виявлено, що есциталопрам у фіксованій дозі 10 мг/добу чинив клінічний ефект, зіставний з ефектом сертраліну в гнучкому дозуванні (50‑200 мг/добу) (Ventura et al., 2007). Обидва препарати добре переносяться в зазначених дозах; це свідчить, що есциталопрам у низьких дозах загалом є дієвим і безпечним. Автори також зауважують, що хоча підвищення дози сертраліну асоційоване із поліпшенням ефективності, ризик побічних реакцій при застосуванні доз понад 150 мг/добу значно зростає (Luo et al., 2023). Тож при виборі оптимального дозування сертраліну необхідно враховувати залежність ефективності й безпеки від дози.
Антидепресивна дія есциталопраму й сертраліну проявляється шляхом інгібування зворотного захоплення 5-HT на пресинаптичній мембрані, що сприяє підвищенню концентрації 5-HT у синаптичній щілині (Sanchez et al., 2014; Pastoor, Gobburu, 2014). До того ж препарати виявляють високу спорідненість до натрій-залежного білка – переносника серотоніну (SERT), що є основною мішенню, відповідальною за їх терапевтичну дію. Серед СІЗЗС для есциталопраму, S-енантіомеру циталопраму, продемонстровано найбільшу селективність: він щонайменше у 60 разів селективніший за сертралін (Landy et al., 2024). SERT має один або кілька алостеричних сайтів. Порівняно із сертраліном есциталопрам має здатність одночасно зв’язуватися як з алостеричними, так і з ортостеричними ділянками, що свідчить про його виняткову селективність щодо SERT (Pastoor, Gobburu, 2014; Ventura et al., 2007). Отже, есциталопрам асоційований зі швидшим початком дії та вищою ефективністю, ніж сертралін.
Останніми роками цей факт був підтверджений у багатьох наукових дослідженнях. Так, за даними C. Sanchez et al. (2014), есциталопраму притаманні вищі ефективність та переносимість порівняно із пароксетином і сертраліном. X. Li et al. (2020) виявили, що серед дев’яти антидепресантів есциталопрам був найкориснішим для осіб із ПІД. Також H. M. Kalbouneh et al. (2022) стверджують, що есциталопрам забезпечував найстабільніший терапевтичний ефект у пацієнтів із ПІД.
Есциталопрам чинить незначну інгібіторну дію на інші рецептори, зокрема холінергічні мускаринові M1-, адренергічні α- і β-, гістамінові H1- та дофамінові рецептори (Landy et al., 2023; Xue et al., 2022). Завдяки цьому його застосування пов’язане із низькою частотою несприятливих явищ і мінімальним впливом на вагу пацієнта. Крім того, метаболізм есциталопраму за участю цитохрому Р450 є незначним, тож його тривале застосування не призводить до накопичення препарату в організмі. На додаток, не зафіксовано суттєвої медикаментозної взаємодії есциталопраму з іншими ліками (Pastoor, Gobburu, 2014; Xue et al., 2022). Варто зазначити, що сертралін чинить значний інгібувальний ефект на специфічні ферменти цитохрому Р450, через що ймовірність взаємодії лікарських засобів є високою (Sanchez et al., 2014).
Останній метааналіз R. F. Feng et al. (2022) підтверджує, що есциталопрам безпечніший для застосування при ПІД, оскільки сприяє ефективній редукції симптомів депресії та поліпшенню моторних функцій. Раннє лікування есциталопрамом пацієнтів з інсультом на етапі реабілітації може поліпшувати прогноз щодо порушень неврологічних функцій та зменшувати прояви ендотеліальної дисфункції (Cao et al., 2020).
Продовжуючи обґрунтування пріоритетності терапії есциталопрамом у пацієнтів із ПІД, автори зауважують, що тяжкі інсульти спричиняють запалення головного мозку, внаслідок чого підвищується рівень відповідних запальних цитокінів. Як результат, посилюється ексайтотоксичність глутамату, що призводить до збільшення масштабів нейронального апоптозу та інфарктів (Strawbridge et al., 2015; Frank et al., 2022).
У дослідженнях було показано, що есциталопрам чинить захисний вплив на мозок шляхом (Cao et al., 2020):
- модулювання протизапальних медіаторів;
- сприяння регенерації нейронів гіпокампа;
- поліпшення мозкового кровообігу в ішемізованих тканинах мозку.
На додаток, есциталопрам ефективно пригнічує підвищення рівня прозапальних цитокінів і фактора некрозу пухлини α у сироватці крові. Крім того, використання есциталопраму асоціювалося із суттєвим збільшенням сироваткової концентрації протизапального цитокіну інтерлейкіну‑10 (Dong et al., 2016). Проте є дані, що препарат індукував підвищення рівня інтерлейкіну‑6 і фактора некрозу пухлини α у клітинах макрофагів ссавців (Onal et al., 2023). Таким чином, необхідні подальші комплексні дослідження для з’ясування впливу есциталопраму на імунну систему.
Наявні докази того, що есциталопрам може модулювати активність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, що корелює з терапевтичними результатами в осіб із депресією (Cao et al., 2020). Також препарат здатний чинити модулювальний вплив на низку мішеней поза системою 5-НТ. У нещодавніх дослідженнях було продемонстровано його вплив на систему транскрипційного коактиватора 1, регульованого сіль-індукованою кіназою CREB‑1 у паравентрикулярному ядрі (Shi et al., 2023). Спостерігалося залучення цієї системи до механізму антидепресивної дії есциталопраму. Крім того, есциталопрам модулює активність вродженого імунітету та стимулює Т-хелпери 2-го типу до відповіді, поліпшуючи тим самим функціонування Т-регуляторних клітин та збільшуючи їх кількість (Ho et al., 2015). Ці висновки підкреслюють перспективний клінічний потенціал і переваги ранньої терапії есциталопрамом у пацієнтів із ПІД.
На сьогодні СІЗЗС широко використовуються для профілактики та лікування ПІД, але докази щодо їх довгострокової користі залишаються непереконливими. Є дані, що свідчать про потенційний ризик геморагічного інсульту та переломів, пов’язаних з їх застосуванням (Legg et al., 2021; Jones et al., 2021). У дослідженні N. Yan та S. Hu (2024) не спостерігалося переломів або рецидивних внутрішньомозкових крововиливів в осіб із ПІД. Однак період спостереження був доволі коротким, тож тривала безпека використання СІЗЗС при ПІД потребує обережності та підвищеної уваги. Таким чином, при розгляді довгострокової терапії СІЗЗС у пацієнтів із ПІД переваги зменшення симптомів депресії мають бути збалансовані з потенційними ризиками переломів і повторного геморагічного інсульту.
N. Yan та S. Hu (2024) зазначають певні обмеження їхнього дослідження. По-перше, статистична потужність аналізу була обмежена невеликим розміром вибірки. Однак автори зауважують, що зареєстровані пацієнти не приймали додаткових препаратів, окрім вищезазначених. Відповідно, отримані результати є достовірними. По-друге, період спостереження у дослідженні був вельми коротким (два місяці). Оцінка віддалених результатів лікування не виконувалася. Отже, вкрай важливо проводити додаткові багатоцентрові дослідження з більшими розмірами вибірки та довгостроковими спостереженнями.
Висновки
Результати дослідження N. Yan та S. Hu (2024) свідчать про ефективне зменшення проявів депресії та тривоги, поліпшення когнітивних функцій і повсякденної активності пацієнтів із ПІД на тлі терапії як есциталопрамом, так і сертраліном. Однак науковці відзначають певні переваги есциталопраму над сертраліном щодо редукції симптомів депресії завдяки швидкому початку дії, ефективності та сприятливому профілю безпеки. Тому есциталопрам заслуговує на пріоритетне застосування при лікуванні пацієнтів із ПІД.
Підготувала Олена Коробка
№UA-ESCI-PUB-022025-070
Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.
