25 червня, 2021
Ефект протиепілептичної терапії у вагітних з епілепсією щодо втрати плода та вад його розвитку
З кінця ХХ ст. розуміння впливу протиепілептичних препаратів (ПЕП) на плід під час вагітності, зокрема щодо вроджених вад розвитку, поліпшилося. Були виявлені різні тератогенні ризики, спричинені ПЕП, особливо пов’язані з лікуванням вальпроатом. Однак доказів стосовно ризику для плода для багатьох ПЕП і досі бракує, що ускладнює лікарям вибір оптимальної терапії для вагітних. K.J. Meador et al. провели дослідження з метою вивчити тяжкі побічні ефекти на тлі протиепілептичного лікування у вагітних з епілепсією та здорових вагітних. Отримані результати опубліковані у виданні Neurology (2020; 94: e1502-e1511).
Дослідження результатів впливу ПЕП на організм матері та нейророзвиток плода MONEAD є продовженням дослідження NEAD, що включає нову когорту – контрольну групу здорових вагітних жінок. У попередній роботі були отримані дані щодо ранніх тяжких несприятливих ефектів на плід (ТНЕП), включно зі спонтанною втратою плода та великими вродженими вадами розвитку (ВВВР) (Meador et al., 2006). Основна мета MONEAD – визначити множинні наслідки для матері та дитини у вагітних з епілепсією, як-то частота епілептичних приступів, акушерські, неонатальні ускладнення та результати нейророзвитку дітей порівняно зі здоровими вагітними.
Матеріали й методи дослідження
Дизайн та критерії оцінки
MONEAD – проспективне обсерваційне багатоцентрове дослідження результатів вагітності для жінок з епілепсією та їхніх дітей, фінансоване Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH). Розмір вибірки дозволив оцінити такі клінічні наслідки, як епілептичні приступи, акушерські ускладнення, депресія та вплив на нейророзвиток дитини. Відбір учасників був проведений із грудня 2012 по січень 2016 рр. у 20 американських медичних центрах, які спеціалізуються на лікуванні жінок дітородного віку з епілепсією, а також за направленням акушерів та інших лікарів.
Критерії включення вагітних з епілепсією у дослідження передбачали вік 14‑45 років та гестаційний вік ≤20 тижнів. Критеріями виключення були очікуваний коефіцієнт розумового розвитку (IQ) <70 або наявність в анамнезі психогенних непілептичних приступів, прогресувального церебрального захворювання, інших тяжких патологій або зміни у протиепілептичному лікуванні під час вагітності до початку спостереження. На відміну від NEAD, яке включало лише вагітних з епілепсією, щодо яких застосовували найпоширеніші стратегії монотерапії, у MONEAD вивчали всі схеми лікування для отримання репрезентативної вибірки та всеосяжного визначення впливу лікування ПЕП.
На додаток, у MONEAD було включено дві контрольні групи: здорові вагітні та невагітні жінки з епілепсією. Критерії зарахування до них були скореговані під час спостереження, щоб зберегти відносну схожість з основною групою вагітних, хворих на епілепсію. Крім того, до дослідження були залучені батьки та родичі за материнською лінією дітей, народжених від вагітних із епілепсією та здорових жінок. Дані отримували безпосередньо від учасників та з їхніх медичних карт.
У MONEAD первинним результатом було виникнення загальних ТНЕП, як-то спонтанна втрата плода та ВВВР, у вагітних з епілепсією порівняно зі здоровими вагітними. Вторинні наслідки – спонтанна втрата плода та ВВВР, проаналізовані окремо, а також оцінка потенційних провокувальних факторів.
Статистичний аналіз та оцінка результатів
Демографічні характеристики вагітних з епілепсією та здорових вагітних були узагальнені з визначенням відсоткового співвідношення для категоріальних змінних та середнім значенням і стандартним відхиленням (СВ) для безперервних змінних. ВВВР оцінювали тератолог та неонатолог через один рік після народження дитини. Аномалії, пов’язані з відомим генетичним синдромом, були виключені. Популяцію для аналізу спонтанної втрати плода і ТНЕП становили пари матір/дитина із завершеною вагітністю (тобто спонтанна втрата плода або живонародження під час дослідження), а ВВВР оцінювали у всіх живонароджених. Дані вагітних з епілепсією та здорових вагітних, які вибули з дослідження до пологів або через планові аборти (10 і 3 відповідно), надалі були виключені з аналізів.
Кількість випадків втрати плода, ВВВР та ТНЕП були підсумовані з визначенням відсоткового співвідношення. Точний тест Фішера використовували для порівняння частоти кожного результату у вагітних з епілепсією та здорових вагітних, а відносний ризик (ВР) щодо ВВВР та ТНЕП між групами обчислювали за допомогою моделей логістичної регресії. Кількість випадків втрати плода, ВВВР і ТНЕП, стратифіковані за дослідницькими групами, та додаткові фактори ризику, як-то рівень застосування фолієвої кислоти у периконцептивному періоді, сімейний анамнез попередніх вад розвитку та викиднів, також були підсумовані з визначенням відсоткового співвідношення. На додаток, точний тест Фішера слугував для порівняння частоти результатів для кожного фактора ризику в усіх досліджуваних групах.
Для вивчення впливу протиепілептичного лікування на результати вагітних з епілепсією – частоту втрати плода, ВВВР і ТНЕП, стратифіковані за використанням ПЕП при включенні у дослідження та згруповані як моно-, політерапія і відсутність лікування, були підсумовані з визначенням відсоткового співвідношення. Аналогічні підрахунки були зроблені щодо окремих ПЕП або їх комбінацій. Для порівняння ефекту дози для різних ПЕП розраховували добову дозу, визначену у відсотках, шляхом ділення дози ПЕП, отриманої матір’ю на момент включення у дослідження, на визначену Всесвітньою організацією охорони здоров’я добову дозу або зазначену в інструкції для медичного застосування препарату (St Louis, 2009; ВООЗ, 2019).
Терапевтичний діапазон у відсотках для пацієнтів на політерапії розраховували шляхом підсумовування показників для кожного ПЕП окремо. Окремі моделі логістичної регресії використовували для обчислення ВР та значення р, щоб оцінити, чи впливали підвищені дози або рівень ПЕП у плазмі крові на кожен результат.
Результати дослідження
Загалом у 351 вагітної з епілепсією народилося 337 дітей унаслідок одноплідної вагітності та 28 близнюків (14 пар), у 105 здорових жінок – 101 малюк унаслідок одноплідної вагітності та 8 близнюків (4 пари). Середній гестаційний вік ± СВ для зачаття при включенні у дослідження становив 13,7±4,6 і 15,4±3,9 тижня для вагітних з епілепсією та здорових вагітних відповідно. Більшість вагітних з епілепсією мали фокальні приступи (62%) та отримували монотерапію (74%). Розподіл моно-, політерапії та відсутності лікування у цій популяції був зіставним для різних типів епілепсії.
Основними ПЕП, використовуваними у межах монотерапії, були ламотриджин (42,1%) та леветирацетам (37,5%). Ламотриджин та леветирацетам – найпоширеніша комбінація ПЕП як політерапії (42,9%). Інші ПЕП на початок дослідження MONEAD застосовували набагато рідше, до того ж їх призначення варіювало, особливо для режиму політерапії. Вагітні з епілепсією не були включені у дослідження, якщо ПЕП було змінено після настання вагітності та до початку спостереження. Таким чином, використання ПЕП відображало вплив на матір та плід протягом критичного періоду першого триместру.
У таблиці 1 наведені підсумкові дані щодо ТНЕП, втрати плода та ВВВР у досліджуваних групах, зокрема за впливом окремих стратегій терапії ПЕП на вагітних з епілепсією. ТНЕП траплялися частіше у вагітних з епілепсією (7,9%), ніж у здорових вагітних (1,9%), а ВВВР – у 5,2 та 1,9% відповідно без статистичної різниці щодо останнього показника. Викиднів у здорових жінок не спостерігалося, у вагітних з епілепсією – у 2,8% без статистичних відмінностей. На додаток до 10 випадків спонтанної втрати плода (жодного повідомлення про вади розвитку), у вагітних з епілепсією було два планових аборти: один викликаний тяжкою патологією матері, інший – через генетичні відхилення плода.
Із загальної кількості 10 викиднів дев’ять не були пов’язані з епілептичними нападами, а один оцінений як можливо пов’язаний. Гестаційний вік (тижні) на момент 10 випадків втрати плода у вагітних з епілепсією становив 6, 7, 8, 9, 9, 10, 14, 16, 17 та 41-й тиждень. Таким чином, дев’ять було класифіковано як спонтанні викидні, а один – як смерть плода. Не було зареєстровано жодної ВВВР у випадках спонтанної втрати плода або планових абортів.
У таблиці 2 перелічені окремі ВВВР при лікуванні конкретними ПЕП. Загалом ТНЕП та ВВВР не були пов’язані з концентрацією ПЕП у крові. Ретроспективний аналіз показав, що збільшення на кожну одиницю терапевтичного діапазону (%) рівня ПЕП у крові асоційоване зі зростанням ризику смерті плода на 6,00; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,23‑29,23. Незважаючи на те що втрата плода корелювала з концентрацією ПЕП у крові, після корегування даних щодо типу протиепілептичного лікування (моно- чи політерапія) цей зв’язок вже не був значущим, і передбачалося, що підвищення ризику асоційоване з політерапією.
Загальні випадки ТНЕП, ВВВР та втрати плода не були пов’язані з дозуванням ПЕП. На частоту ТНЕП, втрати плода та ВВВР не впливало приймання фолієвої кислоти у периконцептивному періоді або доза препарату. Також на ці побічні явища не чинили суттєвого ефекту незапланована/небажана вагітність, попередня вагітність із ВВВР в анамнезі або сімейний анамнез матері з ВВВР. Однак сімейний анамнез ВВВР за материнською та батьківською лініями незначуще асоціювався зі збільшенням кількості випадків ТНЕП.
Ретроспективний аналіз потужності проводили для визначення мінімальної різниці щодо випадків втрати плода та ВВВР, які можна було виявити, з використанням розмірів досліджуваних вибірок. MONEAD із потужністю 80% дозволило виявити частоту втрати плода ˃6,7% та ВВВР ˃9,7% у вагітних з епілепсією.
Обговорення
Висновки, отримані у дослідженні MONEAD, містять нову інформацію про ризики ТНЕП у вагітних з епілепсією. Незважаючи на те що ризик сукупних ТНЕП був підвищений у даній популяції пацієнток (7,9%) порівняно з вагітними без цієї хвороби (1,9%), переважна більшість дітей у жінок з епілепсією народилися здоровими. На ТНЕП не впливали використання фолієвої кислоти у периконцептивному періоді, незапланована/небажана, попередня вагітність, тип ПЕП або його рівень у крові. ТНЕП становили 9% у дослідженні NEAD та 7,9% – у MONEAD (Meador et al., 2006). Однак у NEAD вивчали лише протиепілептичну монотерапію, зокрема вальпроат, який демонструє високий ризик та дозозалежні побічні явища щодо кількох клінічних наслідків.
Кількість випадків втрати плода становила 2,8% у вагітних з епілепсією, а серед здорових вагітних – не зареєстровано жодного, але ця різниця не була статистично значущою. Частота викиднів у MONEAD виявилася низькою, але в середньому вагітні з епілепсією були включені у дослідження раніше, ніж здорові вагітні, що могло вплинути на результати, особливо зважаючи на те, що частота викиднів є високою на початку вагітності (Tomson et al., 2015).
На частоту втрати плода не впливали використання фолієвої кислоти у периконцептивному періоді, незапланована/небажана, попередня вагітність чи тип ПЕП. Ризик втрати плода виявився пов’язаним із рівнем ПЕП у крові, але ефект не був значущим з урахуванням стратегії лікування (моно- або політерапія), та, найімовірніше, корелював із політерапією. Можливо, ця різниця була зумовлена низкою застосовуваних ПЕП, захворюваннями чи генетичними факторами у вагітних з епілепсією, які отримували політерапію. Для підтвердження/спростування цього припущення та визначення основних причин необхідні додаткові дослідження.
Систематичний огляд продемонстрував, що жінки з епілепсією мають підвищений ризик спонтанного викидня, але не смерті плода (Viale et al., 2015). Однак у багатоцентровому проспективному спостережному дослідженні, яке включало пацієнток з епілепсією та здорових жінок, які мали бажання завагітніти, не було виявлено зростання частоти спонтанних викиднів в обох групах (Pennell et al., 2018). У дослідженні Міжнародного реєстру протиепілептичних препаратів та вагітності (EURAP) частота внутрішньоутробної смерті була однаковою для різних стратегій монотерапії (8,2%), але була вищою при політерапії (12,1%). Також ризик зростав за наявності ВВВР принаймні в одного з батьків (Gregory et al., 2019). Підвищена ймовірність втрати плода, пов’язана з політерапією, згідно з даними EURAP, подібна до показників MONEAD, а у разі наявності сімейних ВВВР в EURAP – зіставна із частотою ТНЕП у MONEAD.
Поширеність ВВВР не відрізнялася значущо у вагітних з епілепсією (5,2%) та здорових жінок (1,9%), але розмір вибірки, ймовірно, обмежував статистичну потужність. Частота вад розвитку в 15 вагітних з епілепсією, які не приймали ПЕП, була подібною до такої у пацієнток, що отримували ПЕП. Однак розмір вибірки був дуже малий, а в масштабніших дослідженнях незмінно повідомлялося про нижчий ризик для вагітних з епілепсією, які не приймали ПЕП (Weston et al., 2016). Серед вагітних з епілепсією на протиепілептичній терапії імовірність ВВВР не була статистично значуще пов’язана з використанням фолієвої кислоти у периконцептивному періоді, незапланованою/небажаною попередньою вагітністю, типом ПЕП чи його рівнем у крові.
У дослідженні MONEAD частота ВВВР була на 5,2% нижча, ніж загалом у NEAD (6,6%), але вища за показник у NEAD без урахування даних щодо вальпроату (3,8%). Подібним чином, поширеність ВВВР у MONEAD виявилася меншою, ніж у клінічних звітах про вальпроат, але більшою, ніж у таких щодо ламотриджину та леветирацетаму (Meador, Loring, 2016; Hernandez-Diaz et al., 2012; Tomson et al., 2018). Окрім того, зафіксовано дозозалежні ефекти декількох ПЕП щодо ВВВР (Tomson et al., 2011); у дослідженні MONEAD впливу рівня ПЕП у крові не виявлено, ймовірно, через невеликий розмір вибірки.
Відповідно до рекомендацій Американської академії неврології (AAN) та Американського товариства епілепсії (AES) 2009 р., доказів стосовно того, що фолієва кислота ефективно впливає на зменшення кількості ВВВР плода у вагітних з епілепсією, бракує. Однак на підставі даних двох досліджень III класу зазначено, що ризик ВВВР, можливо, знижується при додаванні фолієвої кислоти до лікування (Harden et al., 2009). Повідомлялося про зменшення випадків спонтанних абортів під час вагітності на тлі такої терапії (Pittschieler et al., 2008).
У дослідженні MONEAD не було виявлено впливу фолієвої кислоти у периконцептивному періоді на загальні ТНЕП, втрату плода або ВВВР, однак частота використання препарату у вагітних з епілепсією була високою (86%). Подібним чином, у дослідженні NEAD не спостерігалося впливу приймання фолієвої кислоти у периконцептивному періоді на втрату плода або ВВВР, а в інших дослідженнях – на ВВВР плода (Meador et al., 2006). Навпаки, було виявлено, що препарат поліпшував результати щодо нейророзвитку плода у жінок, які приймали ПЕП (Thomas et al., 2017; Husebye et al., 2018; Bjоrk et al., 2018). Комбінований сімейний материнський та батьківський анамнез ВВВР незначно асоціювався зі збільшенням кількості ТНЕП.
Враховуючи суттєву зміну кліренсу, що відбувається під час вагітності при застосуванні деяких ПЕП, та невизначену зміну даного показника на тлі інших ПЕП, дози зазвичай корегують. Отже, визначення впливу лише дози ПЕП може спотворювати дані щодо фактичної дії препарату на плід, тому в аналіз було включене врахування рівнів ПЕП у крові. Основним обмеженням цього дослідження є невеликий розмір вибірки для оцінки ТНЕП.
Висновки
Дослідження K.J. Meador et al. (2020) є першою роботою, в якій оцінювали вплив як рівня ПЕП у крові, так і фолієвої кислоти у периконцептивному періоді для аналізу ефектів впливу протиепілептичного лікування на результати вагітності. Сильні сторони MONEAD включають проспективний дизайн із детальним збором обсерваційних даних, включно з оцінкою багатьох змішаних факторів. Кількість даних про наслідки вагітності у жінок з епілепсією продовжує зростати. Завдяки отриманим висновкам дослідники MONEAD також зробили вагомий внесок в наукову скарбницю доказових даних щодо впливу протиепілептичної терапії у вагітних.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.
