23 грудня, 2024

Нейрометаболічна цитопротекція за кардіоневрологічної патології

Автори:

Сучасний етап розвитку медицини характеризується подальшою актуалізацією неврологічної патології як однією із провідних причин інвалідизації та смертності населення. Найважливішу роль у структурі захворювань центральної нервової системи (ЦНС) відіграють судинні ураження – гострі та хронічні. Цереброваскулярна патологія (ЦВП) наразі посідає провідне місце у структурі захворюваності як у неврологічній, так і в загальномедичній практиці не тільки в Україні, але й у всіх розвинених країнах світу. Традиційно основна увага у клінічній медицині приділяється гострим формам патології та, зокрема, інсультам. Однак слід пам’ятати, що переважна більшість (до 90%) судинних захворювань головного мозку належить до хронічних порушень мозкового кровообігу (ХПМК) або хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ) – дисциркуляторної енцефалопатії (ДЕ), судинної деменції та інших, більш рідкісних форм ЦВП.

Необхідно підкреслити, що одним з основних чинників розвитку ЦВП і, зокрема, ХІГМ є ситуації хронічного стресу. Ця проблема наразі актуальна для всієї світової медицини, а в Україні сьогодні в умовах повномасштабної війни набуває особливого значення. Постійна психоемоційна напруженість, неконтрольовані коливання артеріального тиску, прогресуючий розвиток поліморбідності (як неврологічної, так і соматичної), особливо в осіб літнього віку, створює потужне тло для формування і прогресування всіх форм ЦВП [14].

За хронічного стресу найбільше страждає саме ЦНС, причому його ушкоджувальна дія проявляється на всіх рівнях структурно-функціональної організації ЦНС: системному (нейромедіаторний дисбаланс), клітинному (порушення енергетичного потенціалу й функцій нейронів) і судинному (насамперед порушення мікроциркуляції), про що детальніше мова йтиме далі.

У клінічному плані згадані порушення характеризуються певною послідовністю проявів тих чи інших симптомів дисфункції ЦНС. На початкових етапах розвитку ХІГМ провідним симптомокомплексом є прояви церебрастенії та когнітивні порушення. Найчастіше скарги в цей період зводяться до головного болю, запаморочення, погіршення пам’яті, роздратованості, труднощів при концентрації уваги, швидкої втомлюваності, зниження працездатності. Також може відзначатися мікроорганічна симптоматика. При прогресуванні захворювання виникають рухові розлади, значне погіршення пам’яті, з’являються транзиторні судинні кризи, тобто симптоми, що суттєво обмежують працездатність і соціальну адаптацію. Надалі можливий розвиток судинної деменції, екстрапірамідного синдрому, різних грубих вогнищевих уражень, що призводить до інвалідізації хворих [12]. Цьому особливо сприяють наявність неконтрольованої артеріальної гіпертензії (АГ), гіпертонічні кризи, високий пульсовий тиск тощо.

Отже, провідними завданнями фармакотерапевтичного впливу при ХІГМ є, з одного боку, застосування відповідної лікувальної стратегії в максимально ранні терміни, а з іншого – спрямований вплив на ключові ланки розвитку патологічного процесу. При цьому основним викликом із точки зору призначення адекватної медикаментозної терапії постає вже згадана проблема поліморбідності, тобто поєднання різних форм ХІГМ із психосоматичною патологією, особливо кардіологічною (АГ, ішемічною хворобою серця), соматоформною вегетативною дисфункцією, психастенічним синдромом та системним атеросклерозом. Наявність у пацієнтів одночасно того чи іншого варіанта судинних порушень у ЦНС та соматичної патології призводить до ускладнення діагностики, погіршення перебігу захворювання та його прогнозу, а також до проблеми поліпрагмазії, тобто одночасного призначення надмірної кількості лікарських засобів у намаганні одночасно вплинути на різноманітну клінічну симптоматику центрального та периферичного походження.

Зважаючи на абсолютні різні патогенетичні шляхи розвитку зазначених захворювань і, відповідно, необхідність призначення лікарських засобів із різних фармакологічних груп, ця стратегія несе у собі серйозні ризики:

«Перехрещення» шляхів біотрансформації різних препаратів в організмі, що призводить до значного посилення або ослаблення їх дії та, в результаті, до зростання кількості побічних ефектів і неконтрольованості клінічної відповіді.
Можливість потенціювання відомих побічних ефектів окремих засобів і, як наслідок, посилення їх токсичної дії, насамперед на серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, печінку, нирки та головний мозок.
Ймовірність виникнення нових, несподіваних несприятливих явищ, що у низці випадків істотно ускладнюють перебіг основного захворювання.
Складність для лікаря підбору адекватного дозового режиму для кожного препарату, а для пацієнта – його дотримання, що призводить до погіршення комплаєнсу або навіть відмови від терапії.
Значне подорожчання процесу лікування, особливо за тривалої терапії, необхідної для таких пацієнтів.

Тому з метою мінімізації зазначених ризиків і призначення максимально адекватної фармакотерапії при всіх формах і стадіях кардіоневрологічних захворювань слід визначити провідні механізми розвитку патологічних змін у головному мозку і серцево-судинній системі, що відповідальні за прояви конкретної клінічної симптоматики. Одним із таких факторів, безумовно, є феномен гіпоксії та, відповідно, дефіцит енергозабезпечення ЦНС, міокарда й судинної стінки.

Лікарі терапевтичного профілю нерідко недооцінюють роль центральних нейрометаболічних змін, які є основою подальшого розвитку не тільки всіх форм кардіоневрологічної, але й психосоматичної патології, а також найважливішим компонентом цілої низки ургентних станів (як-то інсульт, інфаркт міокарда, гострі запальні захворювання). Тому нейрометаболічна цитопротекція є найважливішим елементом фармакотерапевтичних стратегій при значній кількості захворювань не тільки в кардіоневрологічній, але й у загальномедичній, ендокринологічній практиці, при інфекційних хворобах тощо.

У зв’язку із цим доцільно коротко зупинитися на деяких біохімічних аспектах розвитку згаданого енергодефіциту.

Енергія, що витрачається на процеси життєзабезпечення, утворюється в межах проміжного обміну речовин, учасниками якого є амінокислоти, жири та вуглеводи. Їх взаємне перетворення забезпечує сталість пулу макроергічних сполук (АТФ, АДФ), що витрачається клітинами та підтримує нормальну функцію органів. Учасниками біотрансформації речовин у процесі їх окиснення є ферменти, що містять спеціальні функціональні групи (наприклад, коферменти дегідрогеназ), призначені для прискореного перенесення атомів, радикалів, протонів та інших компонентів з одного субстрату на інший. Серед основних варто відзначити піридиннуклеотиди (НАД, НАДФ), флавінові коферменти (ФАД, ФМН), ліпоєву кислоту, убіхінон (кофермент Q), групу гему (окисно-відновний кофактор у дихальному ланцюзі). Уповільнення швидкості перенесення атомів або функціональних груп, викликане нестачею кисню або надмірним накопиченням іонів (як-то Н2, Na⁺ тощо) або поглинанням переносників отрутами, супроводжується зниженням швидкості метаболічних реакцій та порушенням кругообігу метаболічних циклів, що призводить до енергетичного «голодування» клітин та порушень діяльності функціональних систем. Згадані переносники кисню також беруть участь у забезпеченні функції клітинних мембран, зокрема їх поляризації, необхідної для трансмембранного транспорту речовин. При гіпоксії прогредієнтна зміна поляризації клітинних мембран зумовлює зміну конформації мембран із подальшим розвитком деструктивних цитотоксичних процесів внаслідок порушень транспорту іонів та жирних кислот [19].

Механізми пошкодження мозку й серцево-судинної системи при ішемії та гіпоксії характеризуються певною тимчасовою послідовністю. У численних експериментальних дослідженнях, проведених із використанням різних моделей як in vitro, так і in vivo, встановлено, що процес ішемії супроводжується швидким виснаженням макроергічних фосфатів, порушеннями енергозалежного іонного транспорту із розвитком внутрішньоклітинного лактацидозу й деполяризації нейронів і глії або кардіоміоцитів [10, 22].

Пусковим механізмом пошкодження клітин при ішемії є порушення структури й функції мембран та енергетичного обміну, що призводять до падіння вмісту АТФ і креатинфосфату, накопичення органічного фосфату. Обмеження надходження у тканину мозку та/або міокарда кисню і глюкози, разом із дефіцитом макроергічних фосфатів, що виникає внаслідок цього, викликає роз’єднання окисного фосфорилювання, активацію анаеробного гліколізу та розвиток лактацидозу. Перехід на анаеробний гліколіз та наростання лактацидозу може індукувати ланцюг каскадних патобіохімічних реакцій, що лежать в основі незворотного пошкодження клітин. Тому нормалізацію процесів аеробного гліколізу і, ширше, комплексної одномоментної патогенетичної корекції дії фактора ішемії на ЦНС та серцево-судинну систему слід розглядати як важливу стратегію цитопротекції при гіпоксичному синдромі [5].

Із цією метою використовуються різні препарати, як-то антиагреганти, тромболітики, нейропротектори, ноотропи, вазотропи, ангіопротектори, нейротрофічні фактори тощо [1, 2, 4]. Однак найважливішим завданням зазначеної терапії слід вважати максимально можливе обмеження згаданої поліпрагмазії, тобто бажане використання лікарських засобів із комплексним, багатостороннім нейрометаболічним механізмом дії, здатних ефективно впливати на різні ланки «ішемічного каскаду».

Ці препарати, за можливості, мають чинити такі ефекти, як-от:

стимуляція транспорту кисню як із крові в нейрони, так і на внутрішньонейрональному рівні;
активація дихального ланцюга мітохондрій;
стимуляція накопичення АТФ у нейронах;
активація транспорту та утилізації глюкози;
антиоксидантна дія.

При цьому на особливу увагу заслуговують два ключові механізми розвитку гіпоксичного синдрому, що дуже складно піддаються корекції переважною більшістю лікарських засобів цитопротекторного типу дії. Це вплив на мембранний транспорт жирних кислот та реакція аеробного гліколізу. В реалізації даних механізмів особливо чітко проступає взаємозв’язок біохімічних механізмів ішемії в мозку і в серцево-судинній системі, зокрема, в міокарді, де перший із зазначених механізмів відіграє провідну роль, особливо при АГ і подальшому розвитку різноманітних форм ЦВП.

В умовах ішемії/гіпоксії та переключення енергообміну на реакції анаеробного гліколізу відзначається підвищення транспорту жирних кислот через клітинну мембрану, що призводить до накопичення у клітинах (особливо міокарда) концентрації вільного карнітину – речовини, що за підвищеного вмісту має токсичний вплив на клітини шляхом активації карнітин-залежного окислення жирних кислот. Це, своєю чергою, сприяє активації процесів вільнорадикального окислення, наслідком чого є пошкодження зовнішніх (нейрональних) і внутрішніх (мітохондріальних) мембран та процесів нейродегенерації [9, 21].

Тому важливою метою фармакологічного впливу в описаних умовах слід визнати обмеження процесів окислення жирних кислот та переведення енергозабезпечення клітин на окислення глюкози. Відповідно, максимальну активацію реакцій аеробного гліколізу слід розглядати як найважливіший шлях фармакологічного регулювання енергетичного метаболізму як у міокардіоцитах, так і в нейронах. У практичному плані з цією метою необхідна активація гексокінази – базового ферменту аеробного гліколізу (циклу Кребса), який значною мірою забезпечує використання глюкози для синтезу АТФ та АДФ саме у ЦНС.

Отже, вибір лікарського засобу для впливу на процеси ішемії та гіпоксії як у міокарді, так і в ЦНС передбачає поєднаний, комплексний ефект щодо розглянутих найважливіших ланок ішемічного каскаду, які залишаються поза сферою фармакологічної активності більшості препаратів – нейропротекторів і цитопротекторів загалом. Власне кажучи, сьогодні у клінічній нейрофармакології відомий лише один препарат, який поєднує у спектрі своїх механізмів дії спрямований, виразний та збалансований вплив на згадані патобіохімічні реакції. Йдеться про мельдоній (Метонат).

Мельдоній «точково» впливає якраз на зазначені вище механізми розвитку енергетичного дефіциту. Під впливом даного препарату знижується як біосинтез карнітину так і, відповідно, здійснюваний за допомогою останнього, транспорт жирних кислот. У результаті реалізації описаних ефектів відбувається перемикання енергетичного метаболізму клітин на гліколітичний шлях, набагато економніший і ефективніший в умовах гіпоксії, що сприяє суттєвому підвищенню адаптаційно-компенсаторного потенціалу клітинних структур загалом і при ішемічному пошкодженні зокрема [5, 7]. Крім того, мельдоній активує вже згадуваний фермент циклу Кребса – гексокіназу в ЦНС. Результатом цієї дії є зменшення концентрації молочної кислоти (лактату) в тканинах та підвищення концентрації АТФ [10].

Тому в даній ситуації мельдоній можна розглядати не лише як препарат зі спрямованою цито- та нейропротекторною дією, але й як «нейрорегулятор» та «нейроадаптоген» у широкому розумінні цих термінів. Окрім того, мельдонію властива низка інших нейро- та цитопротекторних ефектів – антиоксидантний, нейромедіаторний, а також вазотропний, як-то зниження тонусу судин переважно на рівні мікроциркуляції та нормалізації обмінних процесів у судинній стінці, а також активація біосинтезу оксиду азоту NO і, відповідно, корекція ендотеліальної дисфункції [5, 18].

У цьому сенсі важливою є можливість здійснення за допомогою мельдонію стратегії фармакологічного прекондиціювання – підвищення стійкості тканин міокарда й головного мозку до ішемії та гіпоксії шляхом досягнення своєрідного «тренувального» ефекту щодо розвитку патологічних змін, які викликаються гіпоксією за допомогою періодичних короткострокових курсів того або іншого препарату [11, 16]. Сьогодні для реалізації даної стратегії з перемінним успіхом використовуються препарати із різних фармакологічних груп, проте багато з них (засоби для інгаляційного наркозу, опіатні анальгетики, активатори калієвих каналів, інгібітори транскрипційних факторів тощо) показали свою ефективність в експериментальних умовах, але виявилися малопридатними для клінічної практики, насамперед через токсичність. При цьому саме для мельдонію доведено можливість послідовного підвищення стійкості мітохондріальних структур кардіоміоцитів та нейронів до окислювального стресу, а також активації біосинтезу NO при регулярних короткострокових курсах застосування, що дозволяє розглядати його як ефективний інструмент фармакологічного прекондиціювання [20]. Таким чином, за допомогою мельдонію досягається не тільки фармакотерапевтична, але й фармакопрофілактична дія щодо регулярно повторюваних епізодів ішемії міокарда та/або ЦНС, що особливо актуально у літньому і старечому віці при зниженні здатності ураженої атеросклерозом судинної стінки адекватно реагувати на реакції вазоконстрикції.

У клінічній практиці мельдоній широко застосовується в кардіології – при ішемічній хворобі серця (ІХС), хронічній серцевій недостатності, кардіоміопатіях, АГ тощо. Ці форми патології дуже часто є причиною розвитку ЦВП чи відзначаються паралельно із ними. Власне у неврології мельдоній застосовується при гострих порушеннях мозкового кровообігу (починаючи із раннього відновлювального періоду – приблизно з 3-ї доби після розвитку мозкового інсульту) та ХПМК, як-то ДЕ, судинні когнітивні порушення, ранні стадії судинної деменції.

Основні ефекти терапії мельдонієм у ранньому реабілітаційному періоді інсульту визначаються його сприятливою дією щодо загальномозкових проявів (як-от головний біль, запаморочення), рухових розладів та параметрів мозкової гемодинаміки. У пізніші терміни відновлювального періоду та за різних форм ХПМК на перший план виходять його стимулювальні ефекти – антиастенічний (найбільшою мірою характерний для препаратів нейропротекторного типу дії) та психоемоційний (підвищення психоемоційного тонусу, певна антидепресивна дія), а також досить виразний прокогнітивний вплив [6, 8, 10].

Особливий інтерес становлять численні вітчизняні дослідження клінічної ефективності мельдонію при різних формах патології, що широко розкривають можливості даного препарату та його різних лікарських форм у кардіологічній і неврологічній практиці.

Так, при вивченні ефективності мельдонію у пацієнтів з ІХС – стабільною стенокардією II‑III ФК – як додаткової терапії (1000 мг внутрішньовенно один раз на добу протягом 2 тижнів із переходом на пероральне приймання у формі капсул 500 мг двічі на добу ще 2 тижні) було продемонстроване значне покращення клінічних параметрів порівняно із контрольною групою конвенційного лікування (73 та 43% пацієнтів відповідно) [13]. Це виражалося у зниженні частоти нападів стенокардії вдвічі (у контрольній групі – на 21%), потреби у прийманні нітрогліцерину та зменшенні депресії сегмента ST у більшої (на 15%) частки пацієнтів, які отримували терапію мельдонієм. У результаті доведено, що мельдоній володіє виразним нормалізувальним різнобічним впливом щодо клінічного стану та функціональних параметрів серцевої діяльності в осіб з ІХС. Враховуючи часте поєднання ЦВП та ІХС, особливо у літньому віці, ці дані становлять особливий інтерес для кардіоневрології, підтверджуючи доцільність включення мельдонію до стандартних схем лікування ІХС.

Аналогічні дані були отримані також у пацієнток з АГ на тлі ДЕ у клімактеричному періоді (49‑75 років), тобто у віці, найбільш актуальному в плані поєднаної кардіоневрологічної патології [3]. Додавання мельдонію в дозі 500 мг двічі на добу перорально протягом двох місяців до стандартної антигіпертензивної терапії сприяло зникненню головного болю (у 63% пацієнтів у групі мельдонію vs 47% у контрольній групі) та запаморочення (у 57 та 38% відповідно), а також удвічі знижувало частоту нападів стенокардії при супутній ІХС. Окрім того, у групі пацієнток, які отримували терапію мельдонієм, на тлі тенденції до виразнішого зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску загалом суттєво знижувалися показники ранкового підйому артеріального тиску і спостерігалася його добова стабілізація. Дані, отримані в описаних дослідженнях, свідчать про наявність збалансованих центральних (регуляторних) та периферичних (цитопротекторних) ефектів мельдонію, що забезпечують реалізацію його комплексної клінічної дії як на ЦНС, так і на серцево-судинну систему.

Нарешті, доцільно зупинитися на результатах вивчення мельдонію в ранньому відновлювальному періоді ішемічного інсульту [15]. Мельдоній призначався спочатку парентерально (500 мг внутрішньовенно 10 днів) із переходом на пероральну форму (500 мг двічі на добу протягом шести тижнів). Основна значущість даного дослідження полягає у підтвердженні комплексної мультимодальної дії мельдонію щодо всіх сфер діяльності ЦНС після ішемічного інсульту, як-то покращення функціонального стану за шкалою Ренкіна (регрес на 1 бал) та когнітивного функціонування за шкалою MMSE (приріст на 1,4 бала) через шість тижнів курсового приймання, а також стабілізація гемодинамічних параметрів та поліпшення швидкості мозкового кровотоку.

Важливо підкреслити виявлену в усіх згаданих дослідженнях високу безпеку терапії мельдонієм, відсутність будь-яких значущих побічних ефектів у процесі лікування та випадків відмови від продовження приймання препарату.

У результаті, проаналізовані клінічні дослідження роблять істотний внесок у вже наявну велику доказову базу клінічної ефективності мельдонію при різних формах кардіологічної, кардіоневрологічної та ангіоневрологічної патології, розширюючи сучасні уявлення про можливості спрямованої регуляції енергетичного обміну як найважливішої ланки стратегії цитопротекції у клінічній практиці.

Серед препаратів мельдонію на фармацевтичному ринку України на увагу заслуговує вітчизняний препарат Метонат, що виробляється у повній відповідності з критеріями GMP і оптимально збалансований за показником ціна/якість. Найціннішим є різноманітність лікарських і дозових форм Метонату. Він випускається як у парентеральній формі (розчин для ін’єкцій, в 1 ампулі міститься 5 мл, що еквівалентно 500 мг мельдонію) для внутрішньовенного застосування (інфузійним або краплинним шляхом), так і в пероральній формі (капсули по 250 мг мельдонію). У поєднанні з максимальною економічною доступністю цілком можливо розглядати Метонат як препарат вибору мельдонію для застосування в кардіоневрологічній практиці, що істотно підвищує комплаєнс у процесі лікування.

Схема застосування Метонату при різних формах кардіоневрологічної патології:

у стадії декомпенсації – призначають 500 мг (5 мл) в/в 1 раз/добу або розділяють дозу на два приймання протягом 10‑14 днів, потім переходять на пероральну форму (капсули) впродовж наступних 2‑4 тижнів.
при профілактичному лікуванні – призначають перорально в дозі 500‑1000 мг/добу протягом 4‑6 тижнів із можливим повторенням 2‑3 рази на рік; пацієнтам літнього віку без тяжкої патології печінки корекції дозового режиму не потрібно.

На завершення, необхідно відзначити, що можливості мельдонію (Метонату) як класичного представника препаратів регуляторів енергетичного обміну значно виходять за межі традиційних поглядів щодо комплексного захисту серцево-судинної та нервової систем в умовах ішемії та гіпоксії. В цьому плані особливо бажані обширні дослідження клінічної ефективності Метонату в пацієнтів із різними формами кардіоневрологічної патології з урахуванням впливу хронічного стресу, вікового фактора й коморбідної патології, що сприятиме подальшому розширенню можливостей стратегії нейро- та цитопротекції у клінічній практиці.

Література

Афанасьев В. В., Румянцева С. А., Ступин В. А. и др. Комплексная нейроцитопротекция в аспекте фармакодинамики // Журн. Неврол. им. Н. Б. Маньковского. – 2017. – Т. 5, № 3‑4. – С. 13‑27.
Беленичев И. Ф., Черний В. И., Нагорная Е. А. и др. Нейропротекция и нейропластичность. – К.: Логос, 2015. – 510 с.
Боброва О. В., Кожухарьова Н. А., Конопляник Л. І. та ін. Ефективність препарату Метамакс у лікуванні жінок з артеріальною гіпертензією, ускладненою дисциркуляторною енцефалопатією в клімактеричному періоді // Сімейна Мед. – 2017. – № 4. – С. 57‑62.
Бурчинский С. Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Therapia. – 2008. – № 2. – С. 53‑56.
Бурчинский С. Г. Пути и возможности коррекции энергетического метаболизма в фармакотерапии хронической церебральной ишемии // Здоров’я України. – 2016. – № 9. – С. 23‑24.
Виничук С. М., Мохнач В. А., Крылова В. Ю. и др. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта // Мед. Перспективи. – 2006. – Т. ХI, № 2. – С. 85‑91.
Воронков Л. Г. Блокада синтеза карнитина как актуальное направление в современной клинической медицине // Серцева Недостатн. – 2016. – № 3 – С. 89‑95.
Дамулин И. В., Антоненко Л. М., Коберская Н. Н. Влияние милдроната на двигательные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // НейроNews. – 2012. – № 2/1. – С. 50‑54.
Калвиньш И. Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. – 2002. – № 3. – С. 1‑3.
Логина И. П., Калвиньш И. Я. Милдронат в неврологии. – Рига, 2012. – 56 с.
Маслов Л. И., Лишманов Ю. Б., Емельянова Т. В. и др. Гипоксическое прекондиционирование как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца // Ангиол. & Сосуд. Хир. – 2011. – Т. 17, № 3. – С. 27‑36.
Мищенко Т. С., Здесенко И. В., Липская А. В. и др. Новые мишени терапевтического воздействия у пациентов с хронической ишемией головного мозга // Міжнар. Неврол. Журн. – 2011. – № 2. – С. 7‑17.
Селюк М. М., Козачок М. М., Омеляшко М. І. та ін. Ефективність та безпечність застосування препарату Метамакс у клінічній практиці // Здоров’я України. – 2017. – № 2. – С. 7‑8.
Стрес і серцево-судинні захворювання в умовах воєнного стану/ За ред. В. М. Коваленка. – К., 2022. – 463 с.
Товажнянская Е. Л., Лапшина И. А., Соловьева Е. Т. Препарат мельдоний у пациентов с ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде // Міжнар. Неврол. Журн. – 2017. – № 6. – С. 76‑79.
Трещинская М. А. Артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология // Нов. Мед. Фарм. – 2009. – № 299. – С. 30‑35.
Bowler J. V. Vascular cognitive impairments // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 386‑388.
Dambrova M., Liepinsh E., Kalvinsh I. Mildronate: Cardioprotective action through carnitinelowering effect // Trends Cardiovasc Med. – 2002. – Vol. 12. – P. 275‑279.
Nelson D. M., Lehninger M. M.C. Principles of biochemistry. – 5 ed. – NY.: Freeman & Co, 2008. – 1158 h.
Reynolds B. Neuroprotective therapy: a challenge to clinical neurology // Rev Neurol Neurotoxicol & Neuroimmunol. – 2015. – Vol. 11. – P. 46‑61.
Spaniol M., Brooks H., Auer L. et al. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency // Eur J Biochem. – 2001. – Vol. 268. – P. 1876‑1887.
Taegtmeyer H., King L. M., Jones B. E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Amer J Cardiol. – 1998. – Vol. 82. – P. 54K–60K.

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (71) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (71) 2024 р.