22 жовтня, 2021
Окрелізумаб: попередні результати піддослідження ENSEMBLE PLUS
Скорочення часу внутрішньовенної інфузії для оптимізації лікувального процесу при збереженні ефективності та безпеки застосування
Розсіяний склероз (РС) – автоімунне демієлінізувальне нейродегенеративне захворювання центральної нервової системи, яке є основною причиною нетравматичної неврологічної інвалідності в осіб молодого віку. Ефективне лікування РС потребує комплексного підходу для контролю гострих нападів, запобігання прогресуванню хвороби та усунення серйозних симптомів. Оптимізація схеми інфузійної терапії РС препаратами гуманізованих моноклональних антитіл є актуальним напрямом, який дозволить зменшити тягар захворювання для пацієнтів та знизити навантаження на медперсонал. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті H.P. Hartung et al., присвяченої цій темі, яку було опубліковано у виданні Multiple Sclerosis and Related Disorders (2020; 46: 102492).
Значний прогрес у лікуванні всіх форм РС, особливо рецидивів, сприятливо змінив довгострокові перспективи для багатьох пацієнтів. Певною мірою це зумовлено концептуальним зрушенням у розумінні імунної патології РС, що еволюціонувало від Т-клітинної моделі до визнання ключової ролі В-клітин у патогенезі захворювання. Застосування сучасних лікарських засобів у межах патогенетичної терапії РС є доцільним із позицій їх ефективності, а також переносимості та прихильності до лікування (Hauser, Cree, 2020).
Окрелізумаб як засіб патогенетичної терапії
Протягом останнього десятиріччя на перший план виходить роль В-клітин у патогенезі РС, які відіграють ключову роль в ураженні мієлінової оболонки. Було доведено, що виснаження В-клітин моноклональними антитілами (mAb) до CD20 (B-лімфоцитарного антигена, що є білком, корецептором, розташованим на поверхні B-лімфоцитів) знижує активність рецидивно-ремітивного РС (РРРС) та прогресування первинно-прогресуючого РС (ППРС) (Bigaut et., 2019).
Окрелізумаб – перше гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти маркера CD20 на поверхні певних B-клітин. Його застосування схвалене Управлінням із санітарного контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА) для терапії рецидивного РС і ППРС. Клінічні дослідження, проведені як для рецидивуючих (OPERA I/II), так і прогресуючих форм захворювання (ORATORIO) продемонстрували ефективність препарату (Hauser et al., 2017; Montalban et al., 2017).
Окрелізумаб – перший препарат, здатний суттєво вповільнювати прогресування інвалідності через 12 і 24 тижні у пацієнтів із ППРС. Він також ефективний для контролю клінічної та радіологічної активності в осіб із РРРС. На сьогодні профіль безпеки окрелізумабу збігається із тим, що спостерігався у клінічних дослідженнях, без несподіваних змін (Juanatey et al., 2018).
Тривалість інфузії
Поточний графік інфузії окрелізумабом передбачає обов’язкову премедикацію за 1 год до інфузії та спостереження за пацієнтом упродовж 1 год після неї. Загальна тривалість перебування хворого у стаціонарі при проведенні інфузійної терапії становить 5,5‑6 год.
Вочевидь, скорочення часу інфузії може мінімізувати тягар лікування для пацієнтів та сприяти зниженню робочого навантаження на персонал, не ставлячи під загрозу безпеку хворих.
У дослідженні ENSEMBLE пацієнти з ранньою стадією РРРС отримували окрелізумаб у дозі 600 мг спочатку у вигляді двох внутрішньовенних інфузій по 300 мг з інтервалом у два тижні, а надалі – одноразової 3,5-годинної інфузії 600 мг кожні 24 тижні протягом 192 тижнів.
Метою проспективного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження IIIb фази було оцінити безпеку інфузії окрелізумабу коротшої тривалості в пацієнтів із ранньою стадією РРРС, включених до основного дослідження ENSEMBLE. Вчені порівнювали введення окрелізумабу в дозі 600 мг протягом вже звичного часу інфузії – 3,5 год (стандартна тривалість) та двох годин (коротша тривалість) (Hartung, 2020).
Піддослідження ENSEMBLE PLUS: критерії включення та рандомізація
У дослідження ENSEMBLE було включено пацієнтів, які раніше не отримували лікування (вік – 18‑55 років) із підтвердженим діагнозом РРРС, тривалістю захворювання ≤3 років, одним або декількома рецидивами / ознаками активності за результатами магнітно-резонансної томографії у попередні 12 місяців і розширеним статусом інвалідності.
Цільовий набір у піддослідженні ENSEMBLE PLUS становив 700 учасників, зокрема 150 осіб, вже залучених до основного дослідження ENSEMBLE, і 550 нових. Пацієнти з попередніми серйозними інфузійними реакціями (ІР), пов’язаними з окрелізумабом, були виключені. Всім хворим першу дозу окрелізумабу вводили згідно з інструкцією як початкову у вигляді двох інфузій по 300 мг з інтервалом 14 днів (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн піддослідження ENSEMBLE PLUS
Адаптовано за H.P. Hartung et al., 2020
Рандомізацію на групи стандартної або коротшої тривалості інфузії було проведено на 24-му тижні для вперше включених пацієнтів. Для тих хворих, які вже брали участь в основному дослідженні ENSEMBLE, рандомізацію здійснювали тоді, коли було заплановано наступну інфузію (48, 72, 96 або 120-й тиждень).
Загалом 586 пацієнтів із 21 країни взяли участь у піддослідженні ENSEMBLE PLUS (183 з основного дослідження ENSEMBLE і 403 – нові). Всім критеріям включення відповідали 580 осіб, які були рандомізовані у співвідношенні 1:1 до груп традиційної (n=291) та коротшої інфузії (n=289) (рис. 2). Всі учасники отримали принаймні одну інфузію окрелізумабу, за винятком одного у групі традиційної тривалості інфузії. У цій групі 236 з 291, 54 із 291 та 0 пацієнтів отримали 1, 2 і 3 рандомізовано призначені інфузії відповідно; у групі коротшої інфузії – 233 з 289, 55 із 289 і 1 із 289 хворих відповідно.
Рис. 2. Розподіл пацієнтів та аналізована популяція
Адаптовано за H.P. Hartung et al., 2020
Пацієнти обох груп отримували по 600 мг окрелізумабу в 500 мл 0,9% хлориду натрію; розчин вводили протягом 3,5 год у групі традиційної інфузії (з імітацією переключення приблизно через 2 год) або протягом 2 год, з подальшою інфузією 100 мл 0,9% натрію хлориду протягом решти часу (1,5 год) у групі з коротшою інфузією кожні 24 тижні до закінчення дослідження (рис. 3).
Рис. 3. Схема протоколу проведення інфузій
Примітки: ОФ – оцінка фармакокінетики, АГ – антигістамінний засіб, МП – метилпреднізолон.
Адаптовано за H.P. Hartung et al., 2020
Реакції, пов’язані з інфузією
Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів з ІР, яких оцінювали під час та через 24 год після інфузії. Вторинні кінцеві точки включали тяжкість і симптоми ІР, а також ІР, що призводили до припинення лікування, частку пацієнтів з ІР загалом та безпеку.
Профілі небажаних явищ (НЯ) між групами із традиційною і коротшою інфузією були порівнянними; найчастішими НЯ в будь-якій групі були ІР. Один пацієнт на традиційній інфузії вибув через НЯ (симптом депресії).
Серйозні НЯ мали місце у трьох осіб в кожній групі (за традиційної інфузії в 1 випадку виявлено черевний тиф, в 1 – доброякісну внутрішньопротокову папілому, в 2 – симптоми депресії; коротшої інфузії – по 1 випадку інфекції сечовивідних шляхів, набряків та гіпотонії).
Більшість ІР були слабкими або помірними в обох групах; в 1 хворого у кожній групі спостерігалася тяжка ІР (стомлюваність при отриманні першої дози за коротшої інфузії та запалення гортані при отриманні другої дози – традиційної інфузії). Під час отримання першої дози за принципом рандомізації 14 із 291 та 25 з 289 пацієнтів у групах традиційної та коротшої інфузії відповідно мали ІР, що призводили до уповільнення/переривання інфузії.
Загалом серйозних, небезпечних для життя або смертельних ІР не було зафіксовано в обох групах. Припинення лікування, пов’язаного з ІР, також не відбулося (Hartung, 2020).
Результати лікування окрелізумабом залежно від клінічних умов наведені в таблиці.
Висновки
Таким чином, первинний аналіз результатів дослідження ENSEMBLE PLUS продемонстрував, що частота, тяжкість і симптоми реакцій, пов’язаних з інфузією окрелізумабу в дозі 600 мг, були аналогічними як при стандартному (протягом 3,5 год), так і швидшому введенні препарату (впродовж 2 год). НЯ відповідали відомому профілю безпеки окрелізумабу, який залишається незмінним.
Було підтверджено, що скорочення часу інфузії окрелізумабу до 2 год може зменшити загальний час перебування у стаціонарі та знизити навантаження на пацієнтів і персонал, що особливо важливо під час поточної пандемії COVID‑19.
Підготувала Олександра Демецька
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (58) 2021 р.
