12 липня, 2023

Застосування антигістамінних засобів для симптоматичного лікування інсомнії

Автори:

М.В. Хайтович, д.м.н., професор, завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Стаття у форматі PDF

Сон є життєво необхідним біологічним процесом для нормального функціонування організму, адже саме якісний сон істотно впливає на фізичний та психомоторний розвиток людини, емоційний стан, розумову діяльність, пам’ять тощо.

Структура сну

Відомо про 2 фази сну: сон зі швидкими рухами очей (rapid eye movement, REM) і сон без швидких рухів очей (неREM); остання розподіляється на 3 стадії – N₁-N₃[12]. Кожна фаза та стадія сну характеризується особливостями м’язового тонусу, патернів мозкових хвиль і рухів очей. Приблизно 5 хв витрачається на здійснення переходу від неспання до легкого сну (стадія N₁), при цьому температура тіла знижується, м’язи розслаблюються. Очі повільно рухаються з боку в бік; можливе легке пробудження. Під час сну N₂, який триває від 10 до 25 хв, пульс і дихання сповільнюються. Сон N₃ відомий як глибокий сон, за якого дихання сповільнюється і стає регулярнішим; артеріальний тиск і пульс знижуються на ≈20-30% нижче рівня неспання; гіпофіз виділяє гормон росту, який стимулює відновлення тканин і м’язів; виробляються інтерлейкіни, що підвищують активність імунної системи [19].

Типовий нічний сон складається із 4-6 циклів сну із прогресуванням стадій сну в такому порядку: N₁, N₂, N₃, N₂, REM; тривалість кожного циклу в середньому становить 90 хв [13]. Приблизно 75% сну витрачається на стадії неREM, причому більша частина – на стадію N₂ (≈50% усього нічного сну) [19].

Фаза REM‑сну відображає активність мозку (сприяє навчанню та пам’яті). В цей час артеріальний тиск, частота серцевих скорочень і дихання збільшуються, з’являються сновидіння. Перший REM‑період є коротким, але з настанням ночі стає тривалішим, тоді як періоди неREM сну – коротшими.

Якість сну та час, який припадає на кожну стадію сну, можуть бути змінені через депресію, старіння, черепно-мозкові травми, вплив лікарських засобів і порушення циркадного ритму.

Гальмівними медіаторами, що сприяють сну, є ГАМК, яка вивільняється нейронами переднього гіпоталамусу, а також аденозин. Вони пригнічують нейрони, що сприяють неспанню.

Сучасні відомості про гістамінергічну систему

Ацетилхолін, дофамін, норадреналін, серотонін, гістамін і пептид гіпокретин підтримують стан неспання (рис. 1).

Рис. 1. Основні нейтротрансмітери, які підтримують стан неспання [9]

Примітки: AХ – ацетилхолін; ДA – дофамін; HA – норадреналін.

Флуоресцентна гістохімія, яка дозволяла виявити в мозку наявність норадреналіну та серотоніну, не змогла локалізувати в центральній нервовій системі (ЦНС) гістамінергічну систему. Лише після того, як за допомогою імуногістохімічних досліджень виявлено наявність у мозку гістамінергічної системи, гістамін отримав статус нейротрансмітера. Подальші електрофізіологічні та біохімічні дослідження продемонстрували наявність у ЦНС 4 рецепторів, пов’язаних з G‑білками (H₁, H₂, H₃ та H₄). Протягом останнього десятиліття наявність численних фармакологічних і молекулярних інструментів для вибіркового маніпулювання гістамінергічною передачею спричинила значний прогрес у розумінні функціональної ролі гістаміну в ЦНС [19].

Гістамінергічні нейрони відіграють важливу роль у регуляції різних поведінкових і фізіологічних функцій, у т. ч. збудження, стрес, навчання і пам’ять, сприйняття болю, баланс рідини, терморегуляція, різні нейроендокринні функції.

Ще 30 років тому було доведено, що гістамін деполяризує коркові нейрони людини через дію на H₁-рецептор, посилюючи поведінкове збудження [17].

Завдяки дії через рецептори H₁ та/або H₃ гістамін відіграє ключову роль у регуляції сну і неспання. Доведено, що вивільнення гістаміну в гіпоталамусі й інших цільових ділянках було найвищим під час неспання. Також установлено, що введення агоністів гістамінових Н₁-рецепторів зумовлює неспання, тоді як антагоністів Н₁-рецепторів – покращення сну, збільшення денної сонливості, зниження концентрації уваги. Спинномозкові рівні гістаміну знижуються в разі патологічних станів, за яких основним симптомом є гіперсонливість, тому гістамін був названий субстанцією для пробудження [19].

У людей нейрони, що містять гістамін, розподіляються в туберомамілярному ядрі (ТМЯ), розташованому рострально від соскоподібних тіл і каудально від перехрестя зорового нерва, утворюючи дно третього шлуночка в задньому гіпоталамусі, а також навколо нього. Саме гістамінергічні нейрони ТМЯ відіграють вирішальну роль у підтримці стану високої активності під час неспання [19], припиняючи свою активність під час неREM та REM‑сну.

На рисунку 2 представлено регулювальну роль гістамінергічних нейронів у забезпеченні стану неспання.

Рис. 2. Активністьгістамінергічної системи та регуляція сну/неспання

Примітки: А (денний час) – перемикач увімкнено (неспання); Б (нічний час) – перемикач вимкнено (сон);
ВЛПО – вентролатеральне преоптичне ядро; ГАМК – гамма-аміномасляна кислота; ЛГ – латеральний гіпоталамус;
СХЯ – супрахіазматичне ядро; ТМЯ – туберомамілярне ядро.

Інсомнія

Інсомнія (від лат. in – не, somnus – сон) – розлад сну, що характеризується недостатньою тривалістю чи незадовільною його якістю або поєднанням цих явищ протягом значного періоду часу. Інсомнія може проявлятися труднощами засинання, та/або частими нічними пробудженнями, та/або труднощами повернення до сну, та/або пробудженням раніше бажаного часу.

Інсомнія асоціюється зі значним дистресом і порушеннями денного функціонування [1]; порушує нейропластичність мозку, сприяючи психічним розладам [16], погіршенню якості життя, загостренню хронічних захворювань. Так, доведено, що інсомнія, зумовлена ослабленням гальмівного процесу в корі головного мозку, може бути причиною розвитку артеріальної гіпертензії, інфаркту міокарда та хронічної серцевої недостатності. Зменшення тривалості сну (<6 год/добу) – один із чинників ризику розвитку ожиріння, цукрового діабету 2 типу. Коротка тривалість сну також може зумовлювати підвищення смертності. З інсомнією пов’язують підвищений ризик депресії, тривоги, зловживання психоактивними речовинами, самогубства, автомобільні аварії, а із хронічною інсомнією – імунну дисфункцію.

Згідно із 3-м виданням Міжнародної класифікації розладів сну (ICSD-III), інсомнію можна класифікувати так: хронічна (пацієнт відчуває порушення сну протягом останніх 3 міс щонайменше 3 р/тиж), короткочасна (порушення сну спостерігалися протягом 3 міс), інша. Гостра інсомнія відмічається менше 1 міс.

Вважається, що на інсомнію страждають ≈10% дорослого населення, але її симптоми час від часу виникають ще в 20%. У 40% випадків інсомнія зберігається протягом 5 років [15].

Інсомнія може супроводжувати перебіг багатьох захворювань, у т. ч. гострих респіраторних, що здатне суттєво впливати як на якість життя пацієнта, так і на ефективність лікування основного захворювання.

Пацієнти на прийомі в лікаря можуть не скаржитися на інсомнію, тому важливо виявляти її під час збору анамнезу. Є сенс запитати в хворого, чи має він такі симптоми: подовжене засинання, поверхневий сон, часті пробудження серед ночі, занадто раннє пробудження, неможливість продовжити сон. За наявності цих скарг доцільно призначити терапію інсомнії.

Напрями лікування інсомнії

Лікування інсомнії може бути як немедикаментозним (насамперед призначається когнітивно-поведінкова терапія), так і з використанням різних фармакологічних засобів (бензодіазепінів, ГАМК‑агоністів небензодіазепінового ряду, агоністів рецепторів мелатоніну, селективних та неселективних антагоністів гістамінових H₁-рецепторів, антидепресантів, антипсихотиків, протисудомнних засобів тощо) [11].

Бензодіазепіни тривалий час використовувалися як основний клас снодійних препаратів, оскільки вони підвищують поріг збудження в стадії N₃ і під час фази REM [7]. Подовження бензодіазепінами стадії N₂ неREM‑сну може зумовлювати суб’єктивне покращення якості сну без пробуджень. Однак зміни неREM і REM‑сну асоціюються з дефіцитом концентрації уваги та робочої пам’яті, збільшенням маси тіла [14]. Вживання еcзопіклону асоціюється зі значними побічними ефектами, а дані щодо безпеки застосування лемборексанту є непереконливими. Доксепін, селторексант і залеплон добре переносилися, але дані щодо їхньої ефективності неоднозначні. Багато ліцензованих препаратів (у т. ч. бензодіазепіни, даридорексант, суворексант, тразодон) можуть бути ефективними за лікування гострої інсомнії, але асоціюються з поганою переносимістю. Мелатонін і рамелтеон не пов’язані зі стабільно ефективним результатом [3].

Використання антигістамінних лікарських засобів при інсомнії

Ще на початку ХХ ст. уперше виявлено седативні побічні ефекти антигістамінних препаратів.

У наш час для симптоматичного лікування інсомнії застосовують антигістамінний препарат І покоління – доксиламіну сукцинат, що належить до класу етаноламінів і запроваджений до клінічного використання в ЄС ще наприкінці 1950-х років; діє шляхом конкурентного інгібування гістаміну на H₁-рецепторах, причому зв’язування є легко зворотним. Седативний ефект іноді обмежує клінічне використання доксиламіну за алергічних станів, коли цей ефект є небажаним, однак він забезпечує додаткове показання – симптоматичне лікування безсоння [20].

Доксиламін схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів (FDA) в 1978 році як безрецептурний засіб для покращення сну. Крім снодійної, чинить антихолінергічну та місцеву анестезувальну дію [2]. Вплив на ЦНС здебільшого обумовлений здатністю долати гематоенцефалічний бар’єр і зв’язуватися з центральними H₁-рецепторами.

При застосуванні доксиламіну в формі таблеток час настання максимальної концентрації у крові становить 1-2 год; препарат метаболізується в печінці шляхом N‑деалкілування до N‑десметилдоксиламіну та N, N‑дидесметилдоксиламіну з використанням ізоферментів цитохрому Р‑450 CYP2D6, 2C9, 1A2; виводиться з організму переважно нирками [4, 10].

В таблиці наведено параметри фармакокінетики доксиламіну, дифенгідраміну та гідроксизину – антагоністів Н₁-гістамінових рецепторів зі снодійним ефектом. Перевагами доксиламіну є коротший період максимальної концентрації у крові (Т_макс), отже, й більш ранній початок снодійного ефекту, а також помірний період напіввиведення (Т1/2).

Таблиця. Параметри фармакокінетики антигістамінних лікарських засобів І покоління [2]
Параметри	Доксиламін	Дифенгідрамін	Гідроксизин
Тмакс, год	1	2-3	2
Об’єм розподілу, л/кг	0,5-30	3,3-6,6	7-16
% зв’язку з білками плазми крові	98	78-85	Не доступно
Т1/2, год	10	2,4-9,3	14-25

Проведено низку досліджень, результати яких довели перспективність використання доксиламіну за інсомнії. Так, за результатами подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження 2931 післяопераційного пацієнта встановлено значний терапевтичний ефект доксиламіну на сон у дозі 25 мг [10].

За результатами порівняльного дослідження [18] встановлено, що доксиламін за ефективністю снодійного ефекту не поступається золпідему.

У Франції доксиламін використовують при гострій інсомнії [6], однак його можна застосовувати також за хронічної [5]. Звертають увагу на доцільність використання доксиламіну в разі наявності порушень сну в останню третину ночі, а не лише для покращення засинання [6].

Доксиламін не порушує структури сну та не чинить індукувального впливу на ферменти метаболізму лікарських засобів.

Компанія «Фармак» розробила комбінований препарат Сонобарбовал у формі крапель, який містить доксиламін, а також етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти та розчин ментолу в ментиловому ефірі кислоти ізовалеріанової (валідол) [8].

Як відомо, етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти полегшує викид ГАМК, інгібує її зворотне захоплення, а також чинить агоністичний вплив на аденозин- і бензодіазепінові рецептори. Цим обумовлено седативні, транквілізувальні, а також спазмолітичні властивості цього компонента. Валідол чинить помірну седативну дію, подразнює рецептори слизових оболонок, стимулює утворення і вивільнення енкефалінів, ендорфінів тощо.

Сонобарбовал рекомендують застосовувати одноразово внутрішньо в ½ склянки води за 15-30 хв до сну (завдяки рідкій формі препарат швидко абсорбується, що суттєво зменшує Т_макс і пришвидшує ефект самого препарату). Рекомендована разова доза складає 12 крапель (7,5 мг доксиламіну), тоді як максимальна – 24 краплі (15 мг доксиламіну).

Отже, лікарський засіб Сонобарбовал доцільно використовувати для лікування гострої та хронічної інсомнії.

Сонобарбовал має такі переваги:

доксиламін – снодійний засіб, що довів свою ефективність та безпечність; використовується для лікування інсомнії у країнах ЄС і США, дозволений FDA;
етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти та валідол – це додаткова заспокійлива, анксіолітична, рефлекторна коронаророзширювальна та спазмолітична дія, що важливо для лікування інсомнії, пов’язаної зі стресами, нервовими перенапруженнями, надмірною тривожністю тощо;
рідка форма пришвидшує настання ефекту порівняно з таблетками;
Сонобарбовал дозується краплями, що надає змогу індивідуально підбирати дозу для пацієнта в діапазоні 12-24 краплі.

Відтак, Сонобарбовал може бути рекомендований як засіб для лікування гострої та хронічної інсомнії, спричиненої стресами, тривожністю тощо, а також для покращення сну пацієнтів, у котрих інсомнія з’явилася на тлі іншого захворювання.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (548), 2023 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (548), 2023 р