12 травня, 2023
Досвід і перспективи трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин: що відомо?
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) є одним із важливих досягнень у наданні медичної допомоги пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями крові. Проте, враховуючи тривалий період відновлення імунітету, особливо після застосування хіміотерапії високої інтенсивності для пригнічення кровотворення у реципієнта й зокрема Т-лімфоцитів, частим ускладненням алогенної ТГСК є розвиток опортуністичної цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції.
У рамках III конференції Української асоціації дитячої онкології/гематології, яка відбулася 7 та 8 квітня, про досвід і перспективи ТГСК, а також про актуальність проблеми посттрансплантаційних інфекційних ускладнень розповів доктор медичних наук, професор Каролінського інституту (м. Стокгольм, Швеція) Пер Лунгман (Per Ljungman).
– За даними Європейського товариства трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), кількість виконаних ТГСК у 694 європейських центрах з 2019 по 2021 рік щорічно неухильно зростає. При цьому у 2021 році частка алогенних та аутологічних ТГСК становила 42 і 58% відповідно. І незважаючи на зниження частоти проведення ТГСК через пандемію SARS-CoV-2, про яку повідомлялося в опитуванні 2020 року, загальна кількість трансплантацій у 2021 році знову зросла на 4,5% (на 5,4% алогенних та 3,9% аутологічних ТГСК). Отже, зменшення трансплантаційної активності, яке спостерігалося в 2020 році, ймовірно, через пандемію SARS-CoV-2, не продовжилося в 2021 році попри пандемію, а кількість виконаних трансплантацій у 2021 році майже досягла такої, як до пандемії у 2019 році.
Зміни відбулися й у підході до вибору донора. Зокрема, на сьогодні у Європі поширеності набуває метод гаплоідентичної ТГСК, тоді як частота виконання трансплантації стовбурових клітин пуповинної крові дещо зменшилась.
! Одним із вагомих досягнень у галузі трансплантології є вдосконалення профілактики й лікування гострої та хронічної реакції трансплантат проти хазяїна (РТПХ), що значно покращило профіль безпеки алогенної ТГСК та, відповідно, сприяло значному збільшенню кількості пацієнтів, яким виконується ця процедура.
Стрімке зростання кількості виконаних трансплантацій, а також прогрес у стратегіях індукції ремісії та посттрансплантаційної підтримуючої терапії пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями зумовили виникнення нових факторів ризику розвитку гострої РТПХ та появу нових груп високого ризику, як-от: наявність родинного донора з принаймні однією невідповідністю в одному з локусів гена HLA чи неродинного донора з принаймні однією невідповідністю в одному з локусів HLA, похилий вік реципієнта, посттрансплантаційна підтримуюча терапія, терапія інгібіторами імунних контрольних точок і аутологічна ТГСК в анамнезі, а також наявність доброякісних гематологічних захворювань.
Проте якою є плата за посттрансплантаційну регенерацію імунної системи? За даними Центру міжнародних досліджень трансплантації крові та кісткового мозку (CIBMTR), застосування циклофосфаміду у посттрансплантаційний період підвищує ризик занесення ЦМВ-інфекції в організм серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин і безрецидивної смертності. Окрім цього, ЦМВ-інфекція асоційована з високою частотою розвитку хронічної РТПХ у реципієнтів ТГСК, що нівелює протекторний ефект циклофосфаміду.
У дослідженні, у якому вивчали ефективність і безпеку використання руксолітинібу для лікування гострої стероїдорезистентної РТПХ, частота інфікування ЦМВ була дещо вищою у досліджуваній групі порівняно з контрольною (26 проти 21%; R. Zeiser et al., 2020), тоді як при застосуванні цього препарату у пацієнтів із хронічною РТПХ різниці у частоті виникнення ЦМВ-інфекції між основною та контрольною групами не було (R. Zeiser et al., 2021). Однак більшість пацієнтів в обох дослідженнях отримували протигрибкові та протипневмоцистні препарати, а також ацикловір або валацикловір з профілактичною метою.
! Відомо, що вплив ЦМВ на виживаність реципієнтів гемопоетичних клітин є мультифакторним і включає цитопатологічні зміни, які виникають на тлі реплікації вірусу, розвиток ЦМВ-захворювання, а також токсичність противірусних препаратів. При цьому лікування підтвердженого ЦМВ-захворювання неефективне й асоціюється зі зростанням смертності серед пацієнтів з вираженою імуносупресією після ТГСК.
Стратегії моніторингу ЦМВ-інфекції та преемптивної терапії широко застосовуються у реципієнтів гемопоетичних клітин та рідше у реципієнтів солідних органів. Натомість стратегія профілактики ЦМВ-інфекції є поширеною серед реципієнтів солідних органів і лише нещодавно була запропонована реципієнтам гемопоетичних клітин.
У ретроспективному когортному дослідженні із залученням ЦМВ-серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин було встановлено, що віремія ЦМВ асоціюється з підвищенням загального ризику смерті протягом перших 60 днів після алогенної ТГСК і його зниженням після 60-го дня (M.L. Green та співавт., 2016). Тому важливим компонентом посттрансплантаційної терапії є профілактика розвитку ЦМВ-інфекції.
У міжнародному багатоцентровому подвійно засліпленому рандомізованому клінічному дослідженні ІІІ фази, проведеному у 67 центрах 20 країн, було продемонстровано, що на 24-му тижні після трансплантації рівень смертності з усіх причин був нижчим у групі летермовіру (препарат Превиміс), ніж у групі плацебо. При цьому статистично значущих відмінностей між частотою виникнення побічних явищ у групах летермовіру та плацебо не відмічалося (S. S. Dadwal et al., 2023).
Як відомо, механізм дії летермовіру полягає у пригніченні комплексу ЦМВ ДНК-термінази. Тому під час лікування летермовіром у крові чи плазмі пацієнтів часто виявляється вільна ДНК ЦМВ у невеликій кількості, що свідчить про абортивний перебіг захворювання.
! У цьому аспекті важливе значення має рання ініціація профілактичного застосування летермовіру (в день трансплантації або наступного дня), яка дозволяє зменшити частоту визначення ДНК ЦМВ. З метою виявлення активації ЦМВ у пацієнтів щотижня за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) контролюють рівень ДНК ЦМВ. Прийом препарату не відміняють, доки вірусне навантаження не досягне 2000 ОД/л (поріг нижчий, кров якщо пуповинна або наявна тяжка РТПХ).
Нещодавно були представлені результати рандомізованого плацебо-контрольованого подвійно засліпленого клінічного дослідження III фази, у якому оцінювали ефективність і безпеку профілактичного застосування летермовіру протягом 200 днів після алогенної ТГСК у групі ЦМВ-серопозитивних реципієнтів. Згідно з отриманими даними, продовження профілактичного застосування летермовіру впродовж 200 днів демонструє кращі результати порівняно із плацебо щодо зниження частоти розвитку клінічно значущої ЦМВ-інфекції у ЦМВ-серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин. Смертність з усіх причин з 14-го по 48-й тиждень після алогенної ТГСК становила 8,3% у групі летермовіру і 8,1% у групі плацебо. Частота виникнення побічних явищ у групах летермовіру та плацебо достовірно не відрізнялася.
! Важливо відмітити, що проведення моніторингу ЦМВ-інфекції та преемптивної терапії широко варіює залежно від центру, у якому проводиться ТГСК. Зокрема, це стосується частоти моніторингу, особливостей виконання ПЛР-діагностики та ТГСК, популяції пацієнтів тощо. На сьогодні немає належних досліджень, у яких би було доведено перевагу тієї чи іншої стратегії.
Згідно з настановою щодо ведення пацієнтів з ЦМВ-інфекцією та гемобластозами після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин Європейської конференції з інфекцій при лейкемії (2017), преемптивна терапія у першій лінії розглядається як стандартна стратегія профілактики ЦМВ-інфекції після алогенної ТГСК. З цією метою можна застосовувати ганцикловір, фоскарнет або валганцикловір. Вибір препарату залежить від часу після ТГСК, ризику токсичності та попередньо використаних противірусних лікарських засобів (P. Ljungman et al., 2019).
Незважаючи на те що ця стратегія демонструє хороші результати у групі пацієнтів стандартного ризику, навіть на тлі профілактичного лікування у клінічній практиці часто спостерігається реактивація ЦМВ-інфекції. Це особливо характерно для пацієнтів групи високого ризику та може асоціюватися із недостатньою ефективністю доступних противірусних препаратів.
Окрім цього, тривале (>6 тижнів) застосування противірусних препаратів, наростання вірусного навантаження або персистуюче виявлення ЦМВ-інфекції впродовж >2 тижнів після завершення повного курсу противірусного лікування ганцикловіром або валганцикловіром, прогресування захворювання, а також такі клінічні передумови, як деплеція Т-лімфоцитів, ЦМВ-серопозитивність і погане відновлення імунітету після ТГСК, є факторами ризику резистентності до противірусних препаратів.
У другій та третій лініях преемптивної терапії рекомендовано розглянути можливість використання альтернативних противірусних препаратів, як-от цидофовіру, комбінації ганцикловіру та фоскарнету, а також таких препаратів, як лефлуномід або артесунат.
Отже, належна профілактика ЦМВ-інфекції та ЦМВ-захворювання у ЦМВ-серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин летермовіром дозволяє запобігти їх розвитку та покращити виживаність пацієнтів після алогенної ТГСК. Доведено ефективність летермовіру (Превиміс) у дозі 480 мг 1 раз на добу перорально або внутрішньовенно (чи у дозі 240 мг 1 раз на добу за додаткового прийому циклоспорину) з метою профілактики у ЦМВ-серопозитивних реципієнтів з раннього періоду після алогенної ТГСК під час приживлення трансплантата до 200-го дня після процедури.
Довідка ЗУ
В Україні препарат Превиміс (летермовір) зареєстровано у формі таблеток по 240 мг № 28 (РП UA/19269/01/01) та концентрату для приготування розчину у флаконі № 1, 240 мг (20 мг/мл; РП UA/19168/01/01). Клінічна користь летермовіру у профілактиці реактивації ЦМВ-інфекції та розвитку ЦМВ-захворювання у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин, а також рекомендації щодо розгляду можливості укладення договору керованого доступу з компанією MSD були оприлюднені 26 червня 2022 року в опублікованому Висновку уповноваженого органу з державної оцінки медичних технологій.
Підготувала Ольга Гуйванюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (81) 2023 р.
