20 січня, 2025

Шлях пацієнта до встановлення хвороби Гоше. Клінічний випадок із практики

Хвороба Гоше (ХГ) стала першою генетичною патологією накопичення, яка може бути ефективно керованою завдяки ферментозамісній терапії (ФЗТ). Однак це захворювання є дуже рідкісним у клінічній практиці, а полісиндромність його проявів призводить до пізньої діагностики та появи ускладнень. В межах ХІІ науково-практичної конференції за міжнародної участі «Діагностика та лікування гематологічних захворювань» лікар-гематолог вищої категорії, завідувач консультативної поліклініки ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів) Ірина Михайлівна Юрчишак представила доповідь «Шлях пацієнта до встановлення ХГ. Клінічний випадок із практики».

ХГ отримала назву на честь лікаря Філіппа Гоше, який описав патологію в 1882 р. Хвороба пов’язана з накопиченням ліпідів і обумовлена дефектом гена, відповідального за синтез лізосомального гідролітичного ферменту β-глюкоцереброзидази. Як наслідок, в організмі накопичується глюкоцереброзид, що являє собою жирову субстанцію. Ген, який зумовлює розвиток захворювання, картований у 1985 р. і розташований в 21 локусі 1-ї хромосоми. ХГ успадковується аутосомно-рецесивно та включає такі типи згідно із клінічною класифікацію (J. Charrow et al., 2000):

І тип (94%): ненейронопатичний – залучення внутрішніх органів без ознак ураження нервової системи;
ІІ тип (<1%): нейронопатичний – раннє ураження нервової системи, загибель пацієнта у ранньому дитячому віці;
ІІІ тип (5%): нейронопатичний із пізнім початком та повільним перебігом.

В електронній базі Центру орфанних захворювань та генної терапії НДСЛ «Охматдит» станом на 21.10.2021 р. зареєстровано 75 пацієнтів із ХГ:

ХГ І типу: 25 дітей і 43 дорослих;
ХГ ІІ типу: троє дітей, усі померли в перші роки життя;
ХГ ІІІ типу: троє дітей і один дорослий.

У загальній популяції ХГ є рідкісним захворюванням, його поширеність у світі становить приблизно 1:50 000-1:100 000. Ранні симптоми патології часто відображають гематологічні прояви ХГ із певною частотою поширеності серед пацієнтів (Т.М. Cox et al., 1997):

спленомегалія – 90-100%,
тромбоцитопенія – 90-100%,
часті кровотечі з носа/ясен – 90%,
лейкопенія – 40%,
гепатомегалія – 40%,
гіперферитинемія – 20%.

Існують певні труднощі у встановленні діагнозу ХГ. Згідно з даними наукового дослідження, майже кожному шостому пацієнтові потрібно більше семи років із часу першого звернення до встановлення правильного діагнозу. Також часто пацієнти піддаються непотрібним інвазивним діагностичним та лікувальним процедурам включно із видаленням селезінки. Затримка у встановленні діагнозу може призводити до появи незворотніх ускладнень ХГ І типу (А. Mehta et al., 2017). Лекторка представила клінічний випадок діагностики ХГ І типу.

Клінічний випадок

Пацієнтка І., 1988 р.н., вперше у 2017 р. звернулась до лікаря-гематолога консультативної поліклініки ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» щодо спленомегалії (+8 см) та змін в загальному аналізі крові (Нв – 75 г/л, тромбоцитопенія – 80 тис./л). На основі скарг, об’єктивного обстеження та лабораторних показників було встановлено попередній діагноз «ідіопатичний мієлофіброз» із подальшою рекомендацією щодо проведення трепан-біопсії. Гістологічне дослідження підтвердило наявність мієлофіброзу. Надалі пацієнтка стала на диспансерний облік до лікаря-гематолога із подальшим скеруванням на стаціонарне лікування (28.12.2017-05.01.2018). Діагноз під час надходження був сформований так: «Ідіопатичний мієлофіброз, розгорнута стадія. Спленомегалія».

Пацієнтка повідомила, що погіршення самопочуття відчувала із жовтня 2017 р. та на момент госпіталізації мала скарги на загальну слабкість, запаморочення, швидку втомлюваність та важкість у лівому підребер’ї. Під час об’єктивного обстеження привертали увагу виражена блідість шкірних покривів, спленомегалія (+8 см), твердий живіт при пальпації в лівій половині, печінка була збільшена на 1 см, чутлива при пальпації.

Далі під час огляду не виявлено відхилень соматичного стану, лімфатичні вузли не були збільшені. Під час госпіталізації було проведене лікування у такому обсязі: гідроксисечовина, алопуринол, гемотрансфузії, глюкокортикостероїди, гепатопротектори. Гематологічні показники супроводжувалися позитивною динамікою: Нв – 137 г/л, еритроцити – 4,9×10¹²/л, лейкоцити – 5,7×10⁹/л, тромбоцити – 317×10⁹/л. Лейкоцитарна формула та біохімічний аналіз крові були без вікових відхилень. Після завершення лікування рекомендовано контрольний огляд гематолога через два тижні.

Повторна госпіталізація (07.12.2018-12.12.2018) включала лікування такими препаратами: гідроксисечовина, алопуринол, глюкокортикостероїди, гемотрансфузії, гепатопротектори. Лабораторні обстеження відображали позитивну динаміку перебігу захворювання: Нв – 117 г/л, еритроцити – 3,6×10¹²/л, лейкоцити – 5,3×10⁹/л, тромбоцити – 117×10⁹/л. Лейкоцитарна формула та біохімічний аналіз крові на момент виписки були без відхилень. Пацієнтці рекомендовано контрольний огляд гематолога через два тижні.

Незважаючи на рекомендації, із січня 2019-го по червень 2020 р. пацієнтка не дотримувалася графіка контрольних візитів. У липні 2020 р. вона звернулася за медичною допомогою до ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» зі скаргами на швидку втомлюваність, постійну загальну слабість, дискомфорт та відчуття тиску в лівій половині живота. Також хвора фіксувала періодичну появу синців на тулубі, втрату ваги та болі в кістках нижніх кінцівок після фізичного навантаження. Погіршення стану спостерігала з лютого 2020 р. Проведений напередодні консультації протокол ультразвукової діагностики органів черевної порожнини містив такі діагностичні висновки:

печінка: передньо-задній розмір правої частки – 173 мм, лівої – 81 мм, хвостата частка – 36 мм (збільшена), край заокруглений, контур рівний, чіткий. Ехоструктура з тенденцією до підвищення. Жовчний міхур: деформований через перегин у ділянці шийки, об’єм – 36,7 см3, містить помірну кількість густої жовчі;
підшлункова залоза: контур рівний, чіткий. Ехогенність підвищена;
селезінка: розміри – 233×89 мм (значно збільшена), гомогенна. Типової локалізації та форми. Контури рівні, додаткові утвори не візуалізуються. Селезінкова вена у воротах селезінки розміром 17 мм, варикозно трансформована;
нирки: розташовані типово. Контури рівні, чіткі.

Провідним у цій клінічній картині був гепатолієнальний синдром, який потребує проведення детальної диференційної діагностики з такими станами як гемобластоз, гемолітична анемія, септичні стани, ХГ та ін.

При об’єктивному обстеженні провідними ознаками перебігу хвороби були астенічна статура (зріст 165 см, вага 47 кг), апатичність, блідість шкірних покривів із легким жовтуватим відтінком. Периферичні лімфовузли не пальпувалися, симптом стерналгії був негативний, натомість печінка була збільшена на 2,5 см, а селезінка становила більше половини об’єму черевної порожнини. Набряки у пацієнтки не спостерігалися.

Під час детального встановлення анамнезу пацієнтка зазначила, що у дитинстві часто мала скарги на швидку втомлюваність, болі в кістках, носові кровотечі та періодичну появу синців. Специфічне обстеження в дитинстві не проводилося. На момент повторної госпіталізації було рекомендовано проведення загального та біохімічного аналізу крові, показників обміну заліза (рівень еритропоетину, феритину, сироваткового заліза), визначення маркерів вірусних гепатитів, а також, зважаючи на суттєве збільшення розмірів селезінки, трепан-біопсію клубової кістки з метою встановлення ступеня фіброзу кісткового мозку. Гістологічне дослідження підтвердило наявність мієлофіброзу. Лабораторні показники:

загальний аналіз крові: лейкоцити – 1,8×10⁹/л, Нв – 91 г/л, тромбоцити – 88×10⁹/л, ШОЕ – 31 мм/год;
лейкоцитарна формула: сегментоядерні – 26%, моноцити – 1%, лімфоцити – 23%;
біохімічний аналіз в межах норми;
коагулограма в межах норми;
показники обміну заліза: сироваткове залізо – 8,39 мкмоль/л, феритин – 217 нг/мл, еритропоетин – 85,5 МО/мл;
вірусна панель: ПЛР вірусу гепатиту В (кров, якісне визначення) – не виявлено; ПЛР вірусу гепатиту С (кров, якісне визначення) – не виявлено.

Високі рівні феритину часто є ранньою знахідкою при ХГ І типу. Гіперферитинемія може призводити до встановлення помилкового діагнозу гемохроматозу. В клінічному дослідженні під час гематологічного обстеження 45 пацієнтів, скерованих для діагностики ХГ І типу, у 87% при первинному обстеженні спостерігалась гіперферитинемія. В такому разі необхідно визначати рівень насичення трансферину для виключення гемохроматозу (A.S. Thomas et al., 2013).

У зв’язку з неузгодженістю даних гістологічного дослідження пацієнтки та сумнівів щодо наявності ідіопатичного мієлофіброзу було проведено повторний огляд матеріалу, забір якого відбувся 2017 р. Як наслідок, встановили суттєві відмінності результатів. Серед збереженого кісткового мозку, в якому визначалися клітини еритроїдного, гранулоцитарного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення, візуалізувалися масивні ділянки проліфератів патологічних гістіоцитів зі світлою еозинофільною цитоплазмою із вираженою шаруватістю (феномен «м’ятого папірусного паперу») та невеликими округлими базофільними ядрами. Морфологія процесу найбільше відповідала ХГ (глюкозилцерамідному ліпідозу). Для підтвердження діагнозу були рекомендовані проведення спеціального фарбування матеріалу кісткового мозку (PAS-реакція і реакція Перлса) та імуногістохімічне дослідження. Додатково необхідно було оцінити рівень ферментативної активності глюкоцереброзидази в крові.

Молекулярно-генетичне дослідження підтвердило наявність гена GBA, що дає змогу встановити діагноз ХГ. Специфічні маркери відображали перебіг захворювання (ферментодіагностика):

активність β-глюкозидази – 0,7 нмоль/год/мл (норма 5,1-9,5 нмоль/год/мл);
активність хітотріозидази – 9 017 нмоль/год/мл (0-159 нмоль/год/мл).

При повторному перегляді відбитків трепану кісткового мозку було встановлено наявність клітин Гоше (табл.). Гістологічна картина біоптату кісткового мозку при ХГ І типу включає активний фагоцитоз еритроцитів клітинами Гоше та явища активного фагоцитозу тромбоцитів клітинами Гоше як одну із причин тромбоцитопенії. Далі пацієнтка була скерована до ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України» і Центру орфанних захворювань та генної терапії НДСЛ «Охматдит» для проведення спеціалізованих консультацій і додаткового обстеження.

Таблиця. Показники в динаміці ХГ
	03.08.20	5.02.21	07.06.21	05.02.22	08.10.22	05.01.23	20.08.23	10.10.24
Гемоглобін	91	99	123	122	146	130	128	138
Еритроцити	3,11	3,93	4,61	4,78	5,24	4,46	4,58	4,78
Лейкоцити	1,8	2,1	3,4	2,9	3,15	2,69	3,91	3,58
Тромбоцити	88	61	92	68	59	86	105	114
ШОЕ	20	14	16	17	19	15	13	8
УЗД ОЧП Селезінка	+10 см	+9,5 см	+9 см	+8,5 см	+7,5 см	+6,5 см	+4,5 см	+4 см

Згідно із Законом України № 1213-VII від 15.04.2014 «Про внесення змін до Основ законодавства України про охорону здоров’я щодо забезпечення профілактики та лікування рідкісних (орфанних) захворювань», держава гарантує безперебійне та безоплатне забезпечення громадян, які страждають на рідкісні (орфанні) захворювання, необхідними для лікування цих захворювань лікарськими засобами та відповідними харчовими продуктами для спеціального дієтичного споживання. До моменту постачань засобів для ФЗТ за кошти держбюджету пацієнтка була включена на терапію препаратом велаглюцераза альфа, який був наданий з гуманітарної програми. Специфічна терапія розпочата із 24 грудня 2020 р.

Лікування ХГ пожиттєве і включає ФЗТ, прийом гепатопротекторів курсами протягом двох-трьох місяців, прийом препаратів кальцію курсами до трьох місяців. В минулому для лікування пацієнтів із ХГ застосовувалась часткова або повна спленектомія (видалення селезінки). Оскільки зараз доступною є ФЗТ, проведення спленектомії у більшості пацієнтів можна уникнути. Лекторка зазначила, що гістологічне дослідження кісткового мозку не завжди є показовим при цій патології, оскільки клітини Гоше досить великі і можуть не потрапляти до контрольних відбитків.

Найпоширенішими проявами ХГ І типу є спленомегалія або тромбоцитопенія. Також при цій патології збільшується частота випадків моноклональної гамапатії (MGUS) до 25%. Збільшений ризик розвитку гамапатії зумовлений хронічною імунною стимуляцією активними макрофагами. MGUS при відсутності тромбоцитопенії чи анемії з меншою ймовірністю свідчить на користь ХГ. Ізольована MGUS не може бути застосована як параметр для скринінгу (A.S. Thomas et al., 2014).

Протягом одного-двох років від початку лікування спостерігається нормалізація показників крові, зменшення розмірів селезінки та покращення якості життя. ХГ не є протипоказанням для настання вагітності. Планувати вагітність доцільно після досягнення цілей лікування ХГ. Питання про продовження ФЗТ під час вагітності та годування груддю вирішується індивідуально з урахуванням стану пацієнтки та прихильності до лікування. Спосіб пологів визначається акушерськими показаннями з урахуванням наявності цитопенії, стану системи гемостазу та розмірів селезінки.

Основні труднощі при встановленні діагнозу ХГ (S. Lecourt et al., 2013):

ймовірність залучення практично будь-якого паростка системи кровотворення;
велика кількість нозологій, які супроводжуються сплено- та гепатомегалією, зменшенням кількості тромбоцитів, анемією;
поява у біоптатах кісткового мозку так званих псевдоклітин Гоше (альтернативно активованих макрофагів).

ХГ І типу є складною генетичною патологією внаслідок широкого діапазону клінічних проявів при первинному обстеженні. Поширеність затримки встановлення остаточного діагнозу іноді сягає кількох років. Цитопенії трапляються майже у всіх випадках ХГ І типу, і за відсутності ефективного лікування, зокрема тромбоцитопенії, пацієнта слід розглядати як кандидата для скринінгових програм у діагностиці ХГ І типу.

Отже, ХГ І типу являє собою діагностичну проблему, що характеризується варіабельністю клінічних проявів, широким спектром симптомів різної тяжкості. ХГ слід запідозрити за наявності у пацієнта поєднання гепато- та спленомегалії, цитопенії і симптомів ураження кісткової системи. Пацієнти із ХГ потребують проведення постійного клініко-лабораторного спостереження та корекції специфічного лікування відповідними фахівцями. Призначення патогенетичної терапії на ранніх стадіях захворювання визначає сприятливий прогноз і покращує якість життя пацієнтів, запобігаючи їхній інвалідизації.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 7 (93) 2024 р.