24 липня, 2021
Бригатиніб у лікуванні пацієнтів з ALK+ поширеним недрібноклітинним раком легені, які раніше отримували терапію інгібіторами тирозинкінази
Дані дослідження BRIGALK
Рак легені є однією з найпоширеніших онкологічних нозологій у світі, щорічно діагностують близько 2,1 млн нових випадків захворювання, а помирає від нього 1,8 млн осіб (F. Bray et al., 2018). За даними C. Zappa та S.A. Mousa (2016), у структурі захворюваності на рак легені превалює недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), частка якого у середньому становить 85%. Більшість випадків НДРЛ діагностують у поширеній чи метастатичній формі.
За результатами геномного аналізу F. Barlesi та співавт. (2016) було встановлено, що перебудови у гені ALK є причиною близько 5% випадків НДРЛ. Особливостями ALK-позитивного (ALK+) НДРЛ, за даними A.T. Shaw та співавт. (2009) і G. Toyokawa та співавт. (2015), є порівняно молодий вік пацієнтів, які не курили (або мало курили), та гістологічний тип аденокарцинома. Окрім цього, характерний високий ризик метастатичного ураження головного мозку як на момент діагностики, так і згодом, при прогресуванні захворювання.
Першим затвердженим для лікування ALK+ НДРЛ препаратом з групи інгібіторів тирозинкінази був кризотиніб. За даними різних дослідницьких груп, частка пацієнтів, у яких досягнута відповідь на терапію кризотинібом, коливалась у межах 61-74% (A.T. Shaw et al., 2017; D.R. Camidge et al., 2012; B.J. Solomon et al., 2014). При цьому медіана виживаності без прогресування (ВБП) становила від 8 до 11 міс. E.H. Castellanos та співавт. (2016) повідомляли, що у більшості пацієнтів розвивалася резистентність до кризотинібу через множинні механізми, включаючи появу вторинних мутацій. В осіб із ALK+ НДРЛ головний мозок часто уражається метастазами. Кризотиніб слабко проникає у головний мозок. У зв’язку з цим у більшості хворих на фоні терапії кризотинібом з часом спостерігалося метастатичне ураження головного мозку.
Друге покоління інгібіторів тирозинкінази характеризувалося широким спектром активності щодо кризотинібрезистентних мутацій ALK та кращою проникністю у центральну нервову систему порівняно з кризотинібом. Медіана ВБП у пацієнтів, які отримували терапію церитинібом, коливалась у межах 5,7-6,9 міс (A.T. Shaw et al., 2014; D.W. Kim et al., 2016; I. Crino et al., 2016). Відповідний показник у хворих, які лікувалися алектинібом, становив 8,1-8,9 міс (A.T. Shaw et al., 2016; S.H. Ou et al., 2016). Проте на фоні терапії інгібіторами тирозинкінази другого покоління також розвивалась резистентність, що спонукало дослідників до подальших пошуків і розробок.
Бригатиніб – новітній інгібітор тирозинкінази, що характеризується активністю проти багатьох мутацій, які відповідають за ALK-резистентність.
За даними досліджень ІІ фази, опублікованими D.W. Kim та співавт. (2017) та M.J. Ahn та співавт. (2017), які були присвячені лікуванню прогресуючого на фоні терапії кризотинібом поширеного ALK+ НДРЛ, продемонстровано ефективність різних режимів дозування бригатинібу. У перший тиждень пацієнти приймали бригатиніб у дозі 90 мг/добу, далі відбувався поділ на групи для отримання цього препарату у дозі 90 або 180 мг/добу. Частота об’єктивної відповіді на терапію бригатинібом у групах становила 51 та 55% відповідно, а медіана ВБП – 9,2 та 16,7 міс відповідно. Слід відмітити, що серед включених у дослідження пацієнтів 69% мали вторинне ураження головного мозку, а 74% отримували хіміотерапію.
Встановлено, що у пацієнтів із вимірюваними метастатичними вогнищами у головному мозку частота об’єктивної відповіді зростала з 42% при застосуванні бригатинібу в дозі 90 мг/добу до 67% при її збільшенні до 180 мг/добу.
BRIGALK (GFPC07-2017) – національне (французьке) ретроспективне неінтервенційне дослідження, що включало пацієнтів, які отримували бригатиніб за програмою раннього доступу. Результати були опубліковані R. Descourt та співавт. у 2019 р. Метою дослідження BRIGALK було визначення ефективності використання бригатинібу у пацієнтів із поширеним НДРЛ і мутацією гена ALK. У дослідження були включені пацієнти старші 18 років з поширеним НДРЛ і підтвердженою мутацією ALK, які отримали щонайменше один препарат з групи інгібіторів тирозинкінази (в тому числі кризотиніб). Період включення – з вересня 2016 по січень 2018 р.
Первинною кінцевою точкою дослідження BRIGALK була ВБП, яка визначалась як період від початку терапії бригатинібом до першого задокументованого факту прогресування НДРЛ або смерті пацієнта з будь-яких причин. Вторинними кінцевими точками були частота об’єктивної відповіді на лікування бригатинібом, загальна виживаність (ЗВ; як від початку терапії бригатинібом, так і від моменту діагностованого НДРЛ), тривалість лікування бригатинібом і причини його припинення.
Загалом у дослідження BRIGALK було включено 104 пацієнти, які проходили лікування у 42 центрах. Середній вік учасників становив 56,6 року, а 61,5% з них ніколи не курили. Гістологічним типом пухлини у 98,1% хворих на НДРЛ була аденокарцинома. IV стадія захворювання була встановлена у 88,5% учасників, середня кількість метастатичних уражень дорівнювала 3,3, а вторинне ураження центральної нервової системи відмічено у 28,9% хворих.
Медіана кількості ліній лікування до терапії бригатинібом становила три. Найчастіше перед призначенням бригатинібу використовували такі двокомпонентні (n=29) та трикомпонентні (n=43) комбінації, як кризотиніб + церитиніб (n=24; 82,7%) та хіміотерапія + кризотиніб + церитиніб (n=32; 74,4%). Майже всі пацієнти (97 зі 104; 93,3%) до лікування бригатинібом отримували щонайменше два інгібітори тирозинкінази.
Першою лінією терапії для більшості пацієнтів (62,5%) була хіміотерапія з використанням препаратів платини та пеметрекседу, дещо рідше – кризотиніб (36,5%). Медіана тривалості хіміотерапії становила 5,8 міс (0,1-29,6 міс), а терапії кризотинібом – 9,2 міс (0,1-22,2 міс).
У другій лінії терапії переважно застосовували інгібітори тирозинкінази кризотиніб і церитиніб (у 52,9 та 26,9% випадків відповідно). Хіміотерапія з використанням препаратів платини та пеметрекседу у другій лінії була призначена 18,3% хворих. Медіана тривалості лікування кризотинібом після хіміотерапії становила 11,5 міс, церитинібом після кризотинібу – 3,0 міс.
Третю лінію терапії отримали 75 пацієнтів з НДРЛ, при цьому хіміотерапію – 13,3%, кризотиніб – 8,0%, церитиніб – 77,3%. Четверту лінію лікування було застосовано у 32 хворих, п’яту – у 18, шосту – в 11.
Променеву терапію до лікування бригатинібом провели 59 (56,7%) учасникам дослідження BRIGALK. У 47,5% випадків (28 із 59 хворих) променеву терапію проводили у першій лінії. У більшості випадків (64%; 38 із 59 хворих) таргетним вогнищем був головний мозок. Важливо відмітити, що метастатичне ураження головного мозку на момент включення у дослідження зафіксовано у 51,8% пацієнтів.
Медіана ВБП (рис. 1) з моменту ініціації терапії бригатинібом становила 6,6 міс (95% довірчий інтервал – ДІ – 4,8-9,9), медіана ЗВ – 17,2 міс (95% ДІ 11 – не досягнуто).
Рис. 1. ВБП (А) та ЗВ (Б) з моменту ініціації терапії бригатинібом
У пацієнтів, які отримали дві, три-чотири та більше чотирьох ліній терапії з приводу НДРЛ, медіана ВБП (рис. 2) дорівнювала 4,3 (95% ДІ 2,5-8,9); 10,4 (95% ДІ 5,9-13,9) та 3,8 міс (95% ДІ 0,8-7,4) відповідно.
Рис. 2. ВБП з моменту ініціації терапії бригатинібом залежно від кількості ліній попереднього лікування
Частка пацієнтів, у яких після призначення бригатинібу вдалося досягти контролю захворювання, становила 78,2%. Серед них стабілізація захворювання була відмічена у 28,2% випадків, часткова відповідь – у 45,7%, повна – у 4,3% випадків. Медіана тривалості лікування бригатинібом становила 6,7 міс (0,06-20,7 міс).
Із 68 хворих на НДРЛ, у яких відбулося прогресування захворювання на фоні терапії бригатинібом, центральна нервова система була уражена у 29,4%. Лікування бригатинібом було продовжено, незважаючи на прогресування захворювання у 25% осіб, але додатково цим пацієнтам було призначено локальну терапію. У 8 пацієнтів стереотаксична променева терапія на уражені ділянки головного мозку справила позитивний ефект. Системна терапія у 52% осіб із прогресуванням захворювання на фоні прийому бригатинібу була змінена. Застосовували такі варіанти лікування, як лорлатиніб (n=25), кризотиніб (n=1), хіміотерапія (n=7). Друга лінія терапії після прогресування на фоні прийому бригатинібу включала призначення лорлатинібу (n=5) та хіміотерапії (n=4).
Таким чином, бригатиніб проявляє клінічну ефективність у хворих на НДРЛ, які отримували щонайменше два інгібітори тирозинкінази. Медіана ВБП і ЗВ від початку лікування бригатинібом склала 6,6 та 17,2 міс відповідно. Медіана ЗВ з моменту діагностованого НДРЛ становила 75,3 міс (рис. 3), рівень загальної відповіді – 50,0%; у 78,2% випадків вдалося досягти контролю захворювання.
Рис. 3. ЗВ з моменту діагностування НДРЛ
Слід відмітити високий інтерес світової наукової спільноти до вивчення інгібіторів тирозинкінази при НДРЛ, у тому числі й механізмів розвитку резистентності та її подолання. Якщо спочатку клінічні дослідження були орієнтовані на порівняння ефективності інгібіторів тирозинкінази та стандартних платиновмісних режимів хіміотерапії при НДРЛ, то згодом вектор наукових пошуків змістився на порівняння представників зазначеного класу між собою (табл. 1). Загалом інгібітори тирозинкінази продемонстрували високу ефективність у лікуванні хворих на НДРЛ (табл. 2).
Частою локалізацією метастазів у пацієнтів з ALK+ НДРЛ є центральна нервова система. У цьому аспекті ведуться дискусії щодо черговості призначення та доцільності застосування представника першого покоління кризотинібу. Зважаючи на поширеність вторинного ураження головного мозку при НДРЛ загалом та при ALK+ НДРЛ зокрема, важливим аспектом у дослідженні інгібіторів тирозинкінази є їх активність щодо метастатичного ураження головного мозку. Наприклад, кризотиніб, перший представник інгібіторів тирозинкінази, схвалений для лікування НДРЛ, має низьку здатність проникати у головний мозок та, відповідно, низьку ефективність за наявності інтракраніальних метастазів. Цей недолік у представників другого покоління інгібіторів тирозинкінази усунуто.
У когорті хворих на ALK+ НДРЛ метастази у центральній нервовій системі виявляли у 28,9% осіб, зокрема у 74,5% пацієнтів, які починали лікування бригатинібом. Серед 68 осіб із прогресуванням хвороби після початку лікування бригатинібом метастази у центральній нервовій системі виявили лише у 29,4% пацієнтів.
Це свідчить про високу ефективність бригатинібу у хворих на ALK+ НДРЛ при наявності метастазів у центральній нервовій системі (R. Camidge et al., 2018).
Залишається дискутабельним питання щодо черговості призначення інгібіторів тирозинкінази для пацієнтів з ALK+ НДРЛ, тоді як сама стратегія почергового застосування лікарських засобів цієї групи показала свою ефективність в рамках клінічних досліджень. Зокрема, інгібітори тирозинкінази нового покоління забезпечували істотну перевагу над кризотинібом щодо ризику розвитку метастазів у центральній нервовій системі. У дослідженні BRIGALK бригатиніб показав високу ефективність у пацієнтів з раніше лікованим ALK+ НДРЛ.
Підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (70) 2021 р
