17 червня, 2022

Перевага пембролізумабу у комбінації з хіміотерапією у раніше не лікованих пацієнток із місцево-рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним тричі негативним раком грудної залози

За результатами рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження III фази KEYNOTE-355

Можливості лікування тричі негативного раку грудної залози (РГЗ) обмежені через відсутність мішеней для терапевтичного втручання. Порівняно з іншими типами раку тричі негативний РГЗ характеризується агресивнішим перебігом, розвитком раннього рецидиву та гіршою виживаністю (R. Dent et al., 2009; F. Kassam et al., 2009). Цитотоксична терапія, яка включає таксани та препарати платини, залишається стандартом лікування таких пацієнток, проте на фоні хіміотерапії (ХТ) швидко розвивається резистентність (F. Kassam et al., 2009; M. Arnedos et al., 2012). Тому існує необхідність у вдосконаленні наявних терапевтичних опцій у цієї категорії хворих.

Взаємодія рецептора програмованої клітинної смерті (PD-1) та його ліганду (PD-L1) є основним шляхом, який використовується пухлинами для пригнічення активної імунної відповіді, опосередкованої Т-клітинами. Монотерапія анти-PD-1 моноклональним антитілом пембролізумабом (Кітруда^®, компанія МСД) демонструє високу протипухлинну активність та прийнятний профіль безпеки при різних типах раку, у тому числі тричі негативному метастатичному РГЗ. Водночас результати деяких клінічних досліджень вказують на те, що поєднання ХТ з пембролізумабом є перспективною терапевтичною опцією у пацієнток з РГЗ без значного збільшення токсичності (R. Nanda et al., 2020; P. Schmid et al., 2020).

KEYNOTE-355 – рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження III фази, у якому порівнювали ефективність і безпеку поєднаного використання пембролізумабу з ХТ і лише ХТ у пацієнток із місцево-рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним тричі негативним РГЗ, які раніше не отримували лікування. Критеріями включення у дослідження були вік ≥18 років, підтверджений тричі негативний РГЗ, щонайменше одне вимірюване ураження, надання нещодавно отриманого зразка місцево-рецидивуючого нерезектабельного або метастатичного ураження для визначення тричі негативного статусу РГЗ та статусу PD-L1 за допомогою імуногістохімічного дослідження; статус за ECOG 0-1; адекватна функція органів. У дослідженні також могли брати участь пацієнтки з метастатичним тричі негативним РГЗ de novo, а також пацієнтки, які звершили лікування з приводу РГЗ І-ІІІ стадії щонайменше 6 міс тому.

Методи

Дослідження складалося з двох етапів. Метою першого етапу було оцінити безпеку та переносимість поєднання пембролізумабу з різними варіантами ХТ. У рамках першого етапу 35 пацієнток були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для отримання пембролізумабу по 200 мг через кожні 3 тижні та одного з трьох варіантів ХТ (наб-паклітаксел 100 мг/м² площі поверхні тіла у 1-й, 8, 15-й дні 28-денного циклу; паклітаксел 90 мг/м² у 1-й, 8, 15-й дні 28-денного циклу; гемцитабін 1000 мг/м² + карбоплатин у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу).

У рамках другого етапу дослідження 847 пацієнток були рандомізовані у співвідношенні 2:1 у групи пембролізумаб + ХТ та плацебо + ХТ. Факторами стратифікації були тип ХТ під час дослідження (таксан або гемцитабін-карбоплатин), початкова експресія PD-L1 (комбінований позитивний бал – CPS – ≥1 або CPS <1) та наявність чи відсутність попереднього лікування хіміопрепаратом того самого класу в неоад’ювантному чи ад’ювантному режимі.

Первинною кінцевою точкою другого етапу дослідження була виживаність без прогресування (ВБП) на основі RECIST 1.1 та загальна виживаність у пацієнток із CPS ≥10, ≥1 та ІТТ-популяції. Також були визначені вторинні кінцеві точки: частота об’єктивної відповіді, тривалість відповіді та рівень контролю захворювання на основі RECIST 1.1. Оцінка профілю безпеки також була включена до переліку вторинних кінцевих точок. Побічні явища (ПЯ) оцінювалися протягом усього дослідження та протягом 30 днів після припинення лікування (90 днів у разі тяжких ПЯ).

Результати

847 пацієнток з 209 медичних центрів 29 країн були рандомізовані у групи лікування пембролізумаб + ХТ (n=566) або плацебо + ХТ (n=281). Початкові характеристики учасниць були зіставними в обох групах. У 211 (25%) із 847 хворих CPS становив <1, у 636 (75%) ≥1, у 323 (38%) ≥10. При другому проміжному аналізі даних медіана спостереження у групі пембролізумаб + ХТ дорівнювала 25,9 міс, у групі плацебо + ХТ – 26,3 міс.

У пацієнток з CPS ≥10 (рис. А) медіана ВБП становила 9,7 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 5,6 міс у групі плацебо + ХТ (відношення ризиків – ВР – прогресування або смерті 0,65; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,49-0,86; p=0,0012). Пембролізумаб демонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо 6-місячної ВБП (65,0 та 46,9% відповідно) та 12-місячної ВБП (39,1 та 23,0% відповідно).

У пацієнток з CPS ≥1 (рис. Б) медіана ВБП склала 7,6 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 5,6 міс у групі плацебо + ХТ (ВР 0,74; 95% ДІ 0,61-0,90; p=0,0014). Пембролізумаб демонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо 6-місячної ВБП (56,4 та 46,6% відповідно) та 12-місячної ВБП (31,7 та 19,4% відповідно).

В ІТТ-популяції (рис. В) медіана ВБП дорівнювала 7,5 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 5,6 міс у групі плацебо + ХТ(ВР 0,82; 95% ДІ 0,69-0,97). Пембролізумаб демонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо 6-місячної ВБП (55,4 та 47,8% відповідно) та 12-місячної ВБП (29,8 та 20,9% відповідно).

Рис. ВБП, оцінена методом Каплана – Меєра: А – пацієнтки з CPS ≥10; Б – пацієнтки з CPS ≥1; В – ІТТ-популяція

У пацієнток з CPS <1 медіана ВБП становила 6,3 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 6,2 міс у групі плацебо + ХТ (ВР 1,08; 95% ДІ 0,77-1,53). Таким чином, ефективність пембролізумабу залежить від рівня експресії PD-L1: чим він вищий, тим кращим є результат лікування. Перевага схеми пембролізумаб + ХТ загалом була однаковою у підгрупах за варіантом ХТ (наб-паклітаксел, паклітаксел або гемцитабін-карбоплатин), періодом без захворювання (метастатична хвороба de novo; <12 міс; ≥12 міс).

ПЯ будь-якого ступеня тяжкості, які автори пов’язували із досліджуваним лікуванням, виникли у 95% з 562 пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та у 95% з 281 пацієнток групи плацебо + ХТ. Найпоширенішими ПЯ були анемія (49 та 46% відповідно), нейтропенія (41 та 38% відповідно), нудота (39 та 41% відповідно). ПЯ 3 ступеня тяжкості та вище мали 68% пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та 67% – групи плацебо + ХТ.

Імунно-опосередковані ПЯ розвинулися у 26% пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та у 6% – плацебо + ХТ. Серед них ПЯ 3 ступеня тяжкості та вище були виявлені у 5% хворих, які отримували пембролізумаб + ХТ, та 0% – плацебо + ХТ. Інфузійні реакції виникли у 4% пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та у 5% пацієнток групи плацебо + ХТ.

Висновки

Поєднане застосування пембролізумабу з ХТ у першій лінії терапії демонструє значну клінічну перевагу порівняно з лише ХТ у пацієнток із метастатичним тричі негативним РГЗ та експресією PD-L1 (CPS ≥10). У дослідженні спостерігалася чітка тенденція до підвищення ефективності схеми пембролізумаб + ХТ при збільшенні рівня експресії PD-L1. Безпека досліджуваних режимів відповідала відомим профілям кожного з режимів, і нових несприятливих подій не спостерігалося. Отримані дані свідчать на користь додавання пембролізумабу (Кітруда^®, компанія МСД) до стандартних схем ХТ у першій лінії у пацієнток із місцево-рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним тричі негативним РГЗ.

Підготувала Ілона Цюпа

За матеріалами Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (74)-2 (75) 2022 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1(74)-2(75) 2022 р.