25 липня, 2021
Стратегія вибору антимікотичних засобів для профілактики та лікування грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю
За відсутності інноваційних препаратів для лікування пацієнтів онкогематологічного профілю одним із способів підвищення його ефективності є інтенсифікація режимів хіміотерапії. Це призводить до підвищення частоти токсичних ускладнень і приєднання інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ).
З метою ознайомлення профільних фахівців з оновленими протоколами ведення пацієнтів з онкогематологічними захворюваннями за ініціативи ГО «Асоціація гематологів України» 19-21 травня в онлайн-форматі було проведено науково-практичну конференцію «Нові можливості та невирішені питання гематології». Про тактику антимікотичної терапії в онкогематологічних пацієнтів розповів дитячий гематолог, завідувач відділення онкогематології КНП «Миколаївська обласна дитяча клінічна лікарня» Михайло Васильович Адіров.
– Однією з причин неможливості досягнення бажаного ефекту лікування пацієнтів онкогематологічного профілю є приєднання ІГІ, що не дозволяє інтенсифікувати режими хіміотерапії. За останніми даними Європейської конференції з питань зараження лейкемією (ECIL‑8) 2019 р., виділяють групу пацієнтів високого, низького та спорадичного ризику розвитку інвазивних мікозів (ІМ). До групи високого ризику належать хворі на гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), із рецидивами ГМЛ і ГЛЛ та після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГCК). До групи низького ризику включають пацієнтів з ГЛЛ, неходжкінськими лімфомами, після аутологічної ТГСК, до групи спорадичних випадків – осіб із солідними злоякісними новоутвореннями, пухлинами центральної нервової системи, лімфомою Ходжкіна. Однак не слід вважати, що у пацієнтів з низьким і спорадичним ризиком немає ризику виникнення ІМ (Hale et al., 2010; Mor et al., 2011).
Провідними клінічними факторами ризику розвитку ІМ є відсутність ремісії в осіб з онкогематологічними захворюваннями, наявність початкової та тривалої нейтропенії (<500 мк/л нейтрофілів протягом більше ніж 7 днів), попередня терапія кортикостероїдами тривалістю понад 14 днів (в еквіваленті >0,5 мг/кг маси тіла за преднізолоном), рецидив основного захворювання, невідповідність донора при проведенні ТГСК, наявність гострої форми реакції трансплантат проти хазяїна та встановленого центрального венозного катетера. Частота ІГІ найбільша при гаплоТГСК, а найменша – при аутоТГСК.
Спектр грибкових інфекцій з часом змінюється. Протягом останнього десятиліття з’явилося багато нових мікозів, спричинених Mucorales, Fusarium, Rhyzopus, наявність яких зумовлює труднощі у продовженні хіміотерапії в онкогематологічних пацієнтів, що є однією з причин високої летальності у них.
Сьогодні у світі виділяють чотири основні типи протигрибкової терапії: профілактичну, емпіричну, випереджувальну та таргетну. Профілактичну терапію протигрибковими препаратами призначають пацієнтам без ознак ІГІ, але з високим ризиком їх розвитку, емпіричну – при наявності клінічних ознак і симптомів інфекції до ідентифікації збудника та при відсутності чітких рентгенологічних ознак ІГІ. Випереджувальну терапію проводять у пацієнтів з групи ризику із фебрильною лихоманкою та лабораторними/рентгенологічними ознаками грибкової інфекції (наявністю β-D-глюкану, галактоманану в крові, гострого синуситу, типової картини на комп’ютерній томографії – КТ). Таргетну терапію призначають хворим із підтвердженою грибковою інфекцією (R. Herbrecht et al., 2008).
У настановах ECIL‑8 (2019) зазначено про роль галактоманану у ранньому виявленні ІГІ, зокрема інвазивного аспергільозу. У пацієнтів із персистуючою фебрильною нейтропенією та наявністю патологічних змін на КТ варто визначати цей біомаркер. КТ показана особам із високим ризиком розвитку ІМ при фебрильній нейтропенії, яка триває більше ніж 96 год, а магнітно-резонансна томографія головного мозку – при наявності інфільтративних змін у легенях, що вказують на ІМ, навіть при відсутності неврологічної симптоматики.
У рекомендаціях ECIL‑8 (2019) зазначено, що профілактична терапія є обов’язковою для всіх пацієнтів із високим ризиком розвитку ІМ (при мієлодиспластичному синдромі/ГМЛ, апластичній анемії, рецидиві/рефрактерному перебігу ГЛЛ чи після ТГСК). З метою профілактики можна призначати посаконазол (препарат Ноксафіл®) у стартовій дозі 6 мг/кг 3 рази на добу у формі суспензії з подальшою корекцією дози під час моніторингу стану хворого. Посаконазол володіє широким спектром протигрибкової активності проти нових атипових патогенів Mucorales, Fusarium, Scedosporium spp., які складно піддаються терапії у пацієнтів онкогематологічного профілю. Про переваги застосування посаконазолу у профілактичних схемах у пацієнтів з ГМЛ та осіб, які перенесли ТГСК, зазначено у сучасних рекомендаціях ECIL‑5, Німецького товариства гематології та медичної онкології (DGHO) та Американського товариства інфекційних захворювань (IDSA). За ECIL‑8 іншим варіантом профілактичної терапії при неможливості застосування азолів через супутню хіміотерапію вінкристином є ліпосомальний амфотерицин B у дозі 1 мг/кг через день чи по 2,5 мг/кг 2 рази на тиждень.
Якщо профілактична терапія виявилася неуспішною чи не проводилася у пацієнтів групи низького ризику ІМ, слід розглянути можливість емпіричної терапії, яку варто розпочати через 96 год при персистуючій фебрильній лихоманці у пацієнтів з високим ризиком розвитку ІМ, незважаючи на адекватну антибактерійну терапію. Показаннями до застосування емпіричної терапії можуть також бути рецидив лихоманки після призначення антибактерійної терапії чи повторне підвищення рівня С-реактивного білка. З цією метою слід розглянути застосування каспофунгіну (препарат Кансидаз®) у разовій навантажувальній дозі 70 мг/м2 площі поверхні тіла з подальшим введенням препарату >50 мг/м2 до стійкого підвищення рівня нейтрофілів або ліпосомального амфотерицину B.
Як таргетну терапію 1-ї лінії при аспергільозі рекомендовано призначати вориконазол чи ліпосомальний амфотерицин B, а як 2-гу лінію терапії – ті самі препарати або поєднання азолів з амфотерицином чи ехінокандинами. При підтвердженні кандидозу слід призначати каспофунгін, який характеризується хорошим профілем безпеки та фунгіцидною активністю проти кандид порівняно з азолами, що чинять фунгістатичну дію. Якщо пацієнт попередньо приймав ехінокандини, слід рекомендувати ліпосомальний амфотерицин B. У разі мукормікозу варто призначати ліпосомальний амфотерицин B у дозі до 10 мг/кг, а також можна поєднувати цей препарат із каспофунгіном чи посаконазолом через виражений руйнівний вплив цього виду мікозу на організм людини.
Клінічний випадок 1
Пацієнтка, 7 років.
Скарги на закладеність лівого носового ходу.
Анамнез захворювання: хвора госпіталізована в онкогематологічне відділення із віддаленого села Миколаївської області. Проживала у незадовільних соціально-побутових умовах. На момент госпіталізації кількість лейкоцитів (WBC) складала 0,2×109/л, абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) – 0,03 кл./мм3, рівень гемоглобіну (Hb) – 47 г/л, кількість тромбоцитів (PLT) – 5×109/л.
Діагноз: гострий B-лімфобластний лейкоз, типовий варіант common-B-ALL.
Лікування призначене згідно з протоколом Берліно-Франкфурто-Мюнстерської групи лікування дітей та дорослих з ГЛЛ (BFM AIEOP, 2009).
Результати лабораторних та інструментальних досліджень. У загальному аналізі крові відмічалася тяжка панцитопенія; при проведенні пункції кісткового мозку на 15-й день кількість бластів складала 12%, ступінь мінімальної резидуальної хвороби (MRD) – 5,1%.
Перебіг захворювання. Через 2 дні перебування у стаціонарі у дитини виникла стійка фебрильна лихоманка, яка не зменшувалася у відповідь на інтенсифікацію антибактеріальної терапії та застосування мікафунгіну. Крім того, у дівчинки з’явилися виділення кольору іржі з лівого носового ходу та набряк і гіперемія повік лівого ока. До лікування було додано ліпідний комплекс амфотерицину B у дозі 5 мг/кг та посаконазол перорально. Крім того, у дівчинки спостерігалася персистенція фебрильної нейтропенії, незважаючи на початок прийому гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Через 2 дні у дитини виникла білатеральна сліпота внаслідок тромбозу очних артерій, судоми, відмічалося пригнічення свідомості й ознаки гострого панкреатиту з наростанням рівня амілази сироватки крові до 1200 ОД/л. При проведенні КТ виявлено ознаки ураження приносової пазухи, очного яблука, лівої гемісфери головного мозку, на основі чого встановлено діагноз риноорбітоцеребральний мукормікоз. Через 2 дні у пацієнтки виникли ознаки нейтропенічного тифліту з розвитком токсичного мегаколону, з приводу чого було проведено ургентне оперативне втручання з подальшою інтенсифікацією антимікотичної терапії (ліпідний комплекс амфотерицину B у дозі 10 мг/кг, вориконазол і каспофунгін). За результатами оперативного втручання у пацієнтки діагностовано інтестинальний мукормікоз. У хворої зберігалася стійка аплазія кровотворення (WBC – 0,1×109/л). Пацієнтка померла через 10 днів.
Цей клінічний випадок свідчить про руйнівну дію мукормікозу, боротьба з яким виявилася неуспішною через неможливість відновити нормальний мієлопоез у пацієнтки.
Клінічний випадок 2
Пацієнт, 12 років.
Скарги на стійку кровотечу з лівого носового ходу.
Анамнез захворювання: хворого було госпіталізовано в онкогематологічне відділення із віддаленого села Миколаївської області. При госпіталізації WBC – 0,3×109/л, ANC – 0,05 кл./мм3, Hb – 49 г/л, PLT – 5×109/л.
Діагноз: гострий B-лімфобластний лейкоз, типовий варіант.
Лікування призначене за протоколом, розробленим Берліно-Франкфурто-Мюнстерською групою (ALL-IC BFM, 2009).
Перебіг захворювання. Через 6 днів преднізолонової префази у пацієнта виникла закладеність носа, виділення кольору іржі з лівого носового ходу. Зберігалася стійка аплазія кровотворення та з’явилася стійка фебрильна лихоманка з різким підвищенням рівня С-реактивного білка, незважаючи на адекватну інтенсифікацію антибактеріальної терапії. Через декілька днів виник набряк лівої повіки. Крім того, незважаючи на протигрибкову терапію каспофунгіном з додаванням ліпідного комплексу амфотерицину B, персистували локальні зміни. Однак після отримання результатів цитогенетичного дослідження (виявлено транслокацію t(12;21)(p13; q22) TEL/AML1, яку вважають сприятливою) було прийнято рішення про деінтенсифікацію лікування з проведенням немієлосупресивної терапії метилпреднізолоном та аспарагіназою з підвищенням дози до 10 000 МО/м2 на одне введення. Після 2 введень аспарагінази з’явилися ознаки відновлення мієлопоезу. При проведенні пункції кісткового мозку на 15-й день кількість бластів складала 0,2%, MRD – 0,14%, гранулоцитопоез – 40%, еритропоез – 51% при нормальній клітинності. Отримані хороші результати пункції кісткового мозку дозволили прийняти рішення про продовження попередньої терапії основного захворювання та інтенсивної комбінованої протигрибкової терапії (каспофунгін, ліпідний комплекс амфотерицину B, посаконазол, тербінафін). Надалі терапію було продовжено згідно з протоколом і рекомендовано приймати посаконазол для вторинної профілактики ІГІ.
Цей клінічний випадок є свідченням ефективності деінтенсифікації хіміотерапії при наявності сприятливої мутації за даними цитогенетичного дослідження, що дозволило відновити мієлопоез у хворого та провести інтенсивну протигрибкову терапію.
Таким чином, при проведенні хіміотерапії у хворих онкогематологічного профілю слід оцінювати ризик розвитку чи наявність ІМ та рекомендувати сучасні протигрибкові лікарські засоби з широким спектром антимікотичної активності для профілактики чи лікування.
Підготувала Ірина Неміш
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (70) 2021 р
