21 грудня, 2024

Комплексний підхід до терапії когнітивних розладів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Автори:

Три речі ніколи не повертаються назад – час, слово, можливість.
Тому не втрачай часу, вибирай слова, не прогав можливість

Конфуцій

Ураження органів-мішеней під впливом АГ

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), близько 1 млрд людей у світі страждають на артеріальну гіпертензію (АГ) [2]. АГ є провідною причиною передчасної смерті внаслідок таких грізних ускладнень, як інсульт (ішемічний або геморагічний), термінальна ниркова недостатність, що потребує проведення гемодіалізу, інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність. Також АГ може асоціюватися із раптовою серцевою смертю [9]. Поширеність АГ у популяції закономірно збільшується з віком. Проте слід зазначити, що в середньому та молодому віці частота АГ також висока.

Тривало наявний підвищений артеріальний тиск (АТ) спричиняє структурні та функціональні зміни в основних органах-мішенях, до яких у пацієнтів з АГ належать серце, нирки, головний мозок, судинна стінка, сітківка очей. Від виразності їх ураження залежать якість життя та прогноз пацієнта.

Головний мозок – один з основних органів-мішеней, який унаслідок патофізіологічних процесів, що виникають на тлі АГ, уражається на рівні з серцем одним з перших. Тривало наявна та неконтрольована АГ може призводити до розвитку ішемічного та геморагічного інсультів. Такі зміни, характерні у більшості випадків для осіб похилого та старечого віку, зазвичай виявляються при проведенні магнітно-резонансної томографії.

На даний час достовірна оцінка ураження головного мозку як органу-мішені АГ пов’язана із певними труднощами. Так, ураження серця у вигляді гіпертрофії лівого шлуночка можна оцінити за допомогою електрокардіографії або ультразвукового дослідження, а нирок – шляхом визначення показника мікроальбумінемії та сироваткового креатиніну. Своєю чергою ураження головного мозку важко піддається адекватній якісній і кількісній оцінці через складнощі структурної організації та специфіки функціонування, особливо на ранніх етапах змін, що виникають, за відсутності морфологічного субстрату. При цьому основним клінічним проявом пошкодження головного мозку як органу-мішені АГ є когнітивні розлади (КР), які на ранньому етапі мають досить неспецифічний характер [18].

Когнітивні розлади як клінічний прояв пошкодження мозку на тлі АГ

Наявність КР чинить негативний вплив на якість життя як самого пацієнта, так і його родичів, залучених у процес догляду за ним. Тому важливими є проведення своєчасної діагностики та максимально ранній початок терапії у хворих на АГ та КР.

Ступінь тяжкості КР в осіб з АГ залежить від багатьох чинників, серед яких:

тривалість, стадія та ступінь АГ;
наявність чинників ризику;
ураження інших органів-мішеней;
коморбідні захворювання.

Особливості діагностики й лікування

Діагностика КР у пацієнтів з АГ на ранніх стадіях їх розвитку пов’язана із низкою труднощів. По-перше, на даний час у рутинній клінічній практиці одним з основних методів діагностики КР є скринінгові методи нейропсихологічного тестування, які, з одного боку, не позбавлені суб’єктивності, а з іншого – не дозволяють виявити КР на етапі субклінічних (суб’єктивних) та легких проявів. По-друге, об’єктивізація КР може бути здійснена за допомогою методів нейровізуалізації, але їх широке застосування неможливе через обмежену доступність відповідної апаратури.

Недопущення розвитку деменції потребує корекції КР на порівняно ранніх їх етапах розвитку. Певною мірою це завдання вирішують антигіпертензивні препарати (АГП), щодо яких доведено властивості органопротекції [6]. Зокрема, чіткими церебропротективними властивостями володіють представники класів інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та антагоністів кальцію (АК). Разом із тим існує чималий відсоток пацієнтів з АГ та КР, яким для корекції КР недостатньо класичних АГП (за обов’язкової умови досягнення цільових рівнів АТ). У зв’язку із цим виникає необхідність додавання до стандартної терапії додаткових препаратів спрямованої церебропротективної дії.

Слід зазначити, що в сучасних рекомендаціях відсутні чіткі показання до призначення пацієнтам з АГ та початковими проявами КР додаткових фармакологічних засобів, які мають церебропротективну дію. Вказані лише загальноприйняті принципи лікування КР. Проте для переривання «ішемічного каскаду» в головному мозку, що виникає у відповідь на розвиток хронічної гіпоксії при АГ і призводить до появи КР, патогенетично обґрунтованим є призначення антиоксидантів, нейрометаболічних та нейропротективних препаратів.

Вважається, що основну роль у формуванні КР при АГ відіграє цереброваскулярна недостатність. Внаслідок її наявності формується неспецифічна артеріопатія, яка характеризується гіпертрофією, дисфункцією ендотелію, збільшенням периваскулярних просторів та підвищеною проникністю судинної стінки, що своєю чергою призводить до мікрокрововиливів, підкіркових лакунарних інфарктів та дифузного ураження білої речовини – лейкоареозу. Оскільки на тлі АГ уражаються як великі, так і дрібні судини, малі перфоруючі артерії та артеріоли у підкірковій і перивентрикулярній білій речовині головного мозку найбільш схильні до змін при хронічному підвищенні АТ. В артеріях малого калібру поступово розвиваються дегенеративні зміни судинної стінки: ліпогіаліноз та фібриноїдний некроз, а через недостатню кількість анастомозів та колатералей їх дисфункція та/або оклюзія спричиняє пошкодження білої речовини головного мозку.

Ураження великих церебральних артерій може спричинити локальні оклюзії артерій та розвиток ішемічного інсульту внаслідок локального ремоделювання та збільшення жорсткості судинної стінки [1]. Своєю чергою збільшення жорсткості судинної стінки у великих артеріях може саме по собі призводити до підвищення рівня АТ та уповільнення церебрального кровотоку, що посилює негативний вплив підвищеного рівня АТ на дрібні церебральні артерії [1, 3, 34].

Окрім того, АГ, викликаючи дисфункцію ендотелію, зумовлює формування атеросклерозу та порушення гематоенцефалічного бар’єра. При проникненні імунних клітин у центральну нервову систему поступово розвиваються нейрональна дисфункція, нейрозапалення та нейродегенеративний процес. У деяких пацієнтів на тлі АГ відзначається підвищене відкладення амілоїду в тканинах мозку, пов’язане з алелем ApoE4, оскільки в осіб з АГ та алелем ризику накопичується значно більше β-амілоїду, ніж у нормотензивних носіїв. Відкладення амілоїду спричиняє розвиток дегенеративного процесу, характерного для хвороби Альцгеймера, та, як наслідок, також призводить до виникнення КР.

У пацієнтів з АГ відзначається розширення периваскулярних просторів, що може зумовлювати порушення елімінації потенційно токсичних продуктів метаболізму. Також однією з ланок патогенезу КР є невідповідність між потребами нервових клітин в енергії та зниженим кровотоком [8]. Таким чином, АГ негативно впливає на основні чинники регуляції мозкового кровообігу.

Ключові завдання, які мають бути реалізовані у процесі лікування пацієнтів з АГ та КР:

Досягнення цільових рівнів АТ.
Забезпечення ефективної церебропротекції за рахунок покращення кровопостачання мозку та нормалізації венозного відтоку, а також поліпшення метаболізму нервових клітин, що знаходяться в умовах хронічної ішемії та гіпоксії.

Підхід до ведення пацієнтів з АГ та КР має бути мультимодальним і включати лікування основного захворювання та профілактику його можливих ускладнень (за допомогою АГП, антитромботичних препаратів та статинів за наявності показань), симптоматичну (наприклад, протидементні засоби за потреби) та патогенетичну церебропротективну терапію, як-то ліки, спрямовані на поліпшення мікроциркуляції, нейрометаболічні препарати й немедикаментозні методи впливу. До останніх належать когнітивний тренінг, освоєння комп’ютера, поєднання інтелектуальної діяльності з фізичними навантаженнями та соціалізацією в групі: заняття йогою, медитація, танці, співи, театральні гуртки, заняття хобі та ремеслами, правильне харчування – комбінація принципів середземноморської та DASH-дієти.

Патогенетично обґрунтованими немедикаментозними методами корекції підвищеного АТ є вплив на модифіковані чинники ризику розвитку АГ. До таких факторів належать заходи щодо зміни способу життя: зниження вживання кухонної солі менш як 5 г/добу, обмеження вживання алкоголю до 14 Од./тиждень у чоловіків і до 8 Од./тиждень у жінок, відмова від куріння, раціональне харчування для контролю метаболічних чинників ризику та запобігання ожирінню, а також боротьба із гіподинамією у вигляді збільшення фізичної активності, наприклад, помірні аеробні навантаження (ходьба, зокрема скандинавська, їзда на велосипеді, плавання, фітнес) тощо.

Для збереження та підтримки когнітивних функцій (КФ) у пацієнтів з АГ велике значення має стимуляція розумової діяльності. Широкого поширення набув когнітивний тренінг – система вправ, спрямована на підвищення когнітивних здібностей, основу позитивного впливу якого складає феномен нейропластичності.

Рекомендоване також освоєння нових видів інтелектуальної діяльності (наприклад, освоєння та використання комп’ютера щонайменше 1,5 год на тиждень) як ефективний напрям інтелектуального стимулювання [16]. Проте когнітивний тренінг потребує індивідуально підібраного когнітивного тренування та занять від 3‑5 разів на тиждень, по 20‑35 хв на день та за участю спеціально навченого тренера, що не завжди можливо в організаційному плані.

Протективні властивості АГП щодо органів-мішеней відомі протягом багатьох років [15]. Для лікування АГ рекомендовано використовувати п’ять основних класів АГП: іАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), АК, β-адреноблокатори (ББ) та діуретики (тіазидні й тіазоподібні). Всі ці класи препаратів підходять для стартової та підтримувальної терапії. Як додаткові класи АГП з метою лікування резистентної АГ за неефективності інших ліків можуть використовуватися, зокрема, агоністи імідазолінових рецепторів, α-адреноблокатори та деякі інші [18].

При підборі антигіпертензивної терапії необхідно враховувати клінічну доцільність, особливості перебігу захворювання, коморбідну патологію, профіль побічних ефектів, тобто все, що у сучасній кардіології описується як фенотип захворювання. Важливо також оцінити очікувану прихильність до лікування.

У численних рандомізованих клінічних дослідженнях доведено, що монотерапія ефективно знижує АТ лише в обмеженої кількості осіб з АГ. Більшість пацієнтів для контролю АТ потребують призначення комбінації щонайменше двох препаратів [7, 17]. Монотерапія може бути виправдана як стартова у хворих на АГ І ступеня та із низьким або помірним ризиком ускладнень.

Комбіноване антигіпертензивне лікування має багато переваг, як-то:

посилення антигіпертензивного ефекту за рахунок різноспрямованої дії препаратів на патогенетичні механізми розвитку АГ;
зниження частоти виникнення побічних явищ за рахунок менших доз комбінованих АГП та взаємної нейтралізації цих ефектів;
забезпечення найефективнішої органопротекції та зменшення ймовірності серцево-судинних ускладнень.

Найбільш раціональними та патогенетично обґрунтованими на сьогодні видаються такі комбінації: іАПФ + діуретик, БРА + діуретик, іАПФ + АК, БРА + АК, дигідропіридиновий АК + ББ, АК + діуретик, ББ + діуретик. На практиці можуть бути використані інші комбінації п’яти основних класів АГП за наявності індивідуальних показань. Пацієнтам, які не досягли цільового АТ на тлі подвійної комбінованої терапії, рекомендовано призначити потрійну комбінацію, зазвичай БРА з АК та тіазидним/тіазидоподібним діуретиком, переважно у формі фіксованої комбінації [11]. Особам з АГ, які не досягли цільового АТ на тлі потрійного комбінованого лікування, слід додати спіронолактон.

Окрім контролю базисного судинного захворювання, при АГ із КР патогенетично виправданими є спроби впливу на універсальні механізми пошкодження нейронів, такі як процеси перекисного окислення ліпідів, ексайтотоксичність і мітохондріальна дисфункція, а також корекція судинних чинників ушкодження нейронів та ендотелію. Чітких рекомендацій щодо фармакотерапії додементних форм КР при АГ наразі не існує.

На етапі додементних КР – субклінічних, легких та помірних КР, такі препарати, як інгібітори центральної ацетилхолінестерази та мемантин недостатньо ефективні. Адже виразність побічних явищ перевищує їх потенційну терапевтичну користь, а приймання не уповільнює прогресування помірних КР до деменції [12]. У зв’язку із цим при лікуванні легких та помірних КР найбільш активно використовуються вазоактивні та нейротропні засоби, які можна вважати патогенетичною терапією додементних КР, особливо судинної етіології.

Важливість комплексного підходу до проблеми

Успішне лікування цереброваскулярних захворювань, що є причиною розвитку та прогресування КР, передбачає комплексний підхід до проблеми, а саме [10]:

компенсацію серцево-судинних порушень (як-то атеросклероз, АГ, реологічні властивості крові);
усунення неврологічних і психопатологічних синдромів;
поліпшення церебральної циркуляції та застосування нейротропних засобів.

Проте рівень достовірності доказів ефективності й безпеки більшості з них не дозволяє включити їх до клінічних рекомендацій, в яких наявні нечисленні ліки із цих груп, наприклад антихолінестеразні засоби, препарати, що містять екстракт листя гінкго білоба, ніцерголін, церебролізин тощо.

Нині широко використовується комбінація препаратів із вазоактивною та нейротропною дією, які мають сукупний церебропротективний ефект. Нейропротекція – це будь-яка стратегія чи комбінація стратегій, яка перешкоджає чи уповільнює пошкодження тканини мозку і сприяє відновленню нейронів та їх оточення.

Нейротропні засоби, які застосовуються в терапії цереброваскулярних захворювань, мають не тільки багатокомпонентний, але й перехресний характер дії, що відображається у безлічі синонімів для їх визначення. Це нейропротектори, нейрометаболіки, ноотропи істинні та змішаної дії, нейродинамічні, нейрорегуляторні, нейротрофічні, нейроанаболічні або еутотрофічні засоби, нейрометаболічні церебропротектори, цереброактиватори тощо. Причому дані сполуки настільки різнорідні як за хімічною будовою, так і механізмом дії, що це ускладнює створення їх єдиної несуперечливої класифікації. Тому на сьогодні класифікації, яка б задовольняла фармакологів і клініцистів, досі не існує.

Терапія із використанням препаратів з вазоактивним ефектом, спрямована на оптимізацію церебрального кровотоку, застосовується протягом багатьох років. З урахуванням порушень метаболічних та обмінних процесів у головному мозку, що розвиваються на тлі АГ, пацієнтам показане приймання ліків, які діють безпосередньо на судини малого калібру й нівелюють наслідки мікроангіопатії, що надалі забезпечує відновлення обмінних процесів та регрес симптомів. Вазоактивні засоби загалом покращують кровопостачання головного мозку за рахунок розширення судин мікроциркуляторного русла, не викликаючи ефекту «обкрадання» (таблиця).

Таблиця. Вазоактивні засоби, які найчастіше використовуються у клінічній практиці
Група	Препарати
Інгібітори фосфодіестерази	Вінпоцетин, пентоксифілін, амінофілін
Антагоністи кальцію	Німодипін, цинаризин
α₂-адреноблокатори	Ніцерголін, дигідроергокриптин

Зокрема, вінпоцетин характеризується високою ефективністю за багатьох цереброваскулярних захворювань, оскільки, крім вазодилатувального, має широкий спектр сприятливих ефектів, таких як антиоксидантний, протизапальний, антиагрегантний та антиремоделювальний, які пояснюють його користь при АГ із КР. Експериментальні дані свідчать, що препарат чинить комплексний медикаментозний вплив: він інгібує фосфодіестеразу, що викликає вазодилатацію судин периферичного мікроциркуляторного русла без ефекту обкрадання, а також збільшує деформованість еритроцитів. В’язкість крові багато в чому залежить від агрегації та деформованості еритроцитів, а володіючи вазотропним ефектом, вінпоцетин також гальмує агрегацію тромбоцитів і, таким чином, сприяє поліпшенню реологічних властивостей крові.

Вінпоцетин має різні точки застосування за його дії на різні судини. Позитивний ефект вінпоцетину на артеріальні судини реалізується за допомогою впливу як на м’язову стінку, так і на ендотелій. При цьому препарат запобігає подальшому розвитку судинного ремоделювання, зменшує периферичний судинний опір, нормалізує пульсацію артерій та, як наслідок, покращує венозну гемодинаміку.

Окрім того, протизапальна та антиоксидантна дія вінпоцетину є вкрай важливою саме для венозного ендотелію. Ймовірність розвитку венозних тромбозів на тлі терапії вінпоцетином знижується також внаслідок його протизапального впливу на венозний ендотелій. За даними експериментальних та клінічних досліджень, препарат покращує засвоєння глюкози та кисню головним мозком. Підсумком такого комплексного впливу вінпоцетину є збільшення церебрального кровоплину та нейропротекція.

До нейротропних засобів із переважно нейропротекторним, нейрометаболічним, ноотропним або нейротрофічним ефектом належать препарати, які впливають на всі чинники патогенезу, що порушують нейрональний гомеостаз (утилізацію глюкози та кисню, процеси перекисного окиснення ліпідів, трансмембранний транспорт, синтез білків і нейротрансмітерів тощо). Це дозволяє впливати на вищі психічні функції мозку. Наріжний камінь нейропротективної терапії – активація механізмів захисту нейронів, ендотеліальних та гліальних клітин від шкідливого впливу гіпоксії нейротропними препаратами [5].

Серед цих лікарських засобів виділяють такі групи:

1. Нейропротектори – лікарські речовини, що підвищують стійкість мозкової тканини до шкідливих впливів різного ґенезу. Найважливіша риса механізму дії нейропротекторів – переривання каскаду патологічних реакцій (насамперед гіпоксично-ішемічного ґенезу), що викликають ураження нейронів. Використовуються вони і для лікування неврологічного дефіциту та КР.

На сьогодні можна виділити чотири групи препаратів:

антагоністи глутамату та різних модуляторних ділянок глутаматних рецепторів, як-то акатинол мемантин (мемантин);
антиоксиданти (мексидол, аскорбінова кислота, церрулоплазмін, вітамін Е, убіхінон);
попередники мембранних фосфоліпідів або мембранопротектори (цитиколін (цитидин‑5-дифосфохолін), холіну альфосцерат (α-гліцерилфосфорилхолін, гліатилін);
препарати із комплексним механізмом дії (гінкго білоба).

Нейрометаболіки – це гетерогенна група лікарських засобів із різними механізмами дії, об’єднаних здатністю підвищувати ефективність метаболізму нейрона у складних умовах (як-то гіпоксія, ішемія, оксидантний стрес тощо), тобто чинити антигіпоксичний ефект. Тканинна гіпоксія призводить до енергодефіциту та лактатацидозу, що спричиняє активацію ішемічного каскаду. Зниження рівня енергодефіциту запобігає формуванню ішемічного каскаду або зумовлює падіння активності всіх його ланок [14].

2. Нейрометаболічні засоби розрізняються як за походженням, так і за механізмом дії:

тканинні гідролізати (актовегін, кортексин та церебролізин);
нейрометаболіки із виразною мнестичною активністю – похідні ГАМК: аміналон (гаммалон), пікамілон, пантогам (пантокальцин); похідні піридоксину: піридитол (енцефабол, енербол, церебол); препарати, що містять диметиламіноетанол (меклофеноксат, ацефен, деанол, центрофеноксин);
інтермедіати циклу Кребса – реамберин (1,5% розчин для інфузій) та цитофлавін (містить бурштинову кислоту, інозин, нікотинамід та рибофлавіну мононуклеотид);
інгібітори окислення жирних кислот – до прямих (парціальних) інгібіторів окислення жирних кислот належать ранолазин, триметазидин, мілдронат, до непрямих – карнітин;
природні компоненти дихального ланцюга – цитохром С та убіхінон (убінон);
штучні редокс-системи – оліфен (гіпоксен);
макроергічні сполуки – креатинфосфату (неотон).

3. Ноотропи – це лікарські речовини, що здійснюють специфічний вплив на вищі інтегративні функції мозку, поліпшують пам’ять, полегшують процес навчання як у здорової, так і у хворої людини. Механізм дії ноотропів досить складний і остаточно ще не вивчений. Існує аргументована точка зору, що після проникнення через гематоенцефалічний бар’єр ноотропи піддаються метаболізму з утворенням сполук структурно подібних до ендогенних агентів, що регулюють процеси утворення пам’ятного сліду та інтегративної діяльності мозку. Хоча не виключений вплив ноотропів на процеси синтезу та деградації даних сполук. До Iпокоління належать похідні піролідину (пірацетам, прамірацетам, фенілпірацетам), до II покоління – синтетичний аналог «дипептиду пам’яті» ноопепт та аналог регуляторних пептидів семакс.

4. Нейротрофіки (модулятори синтезу нейротрофінів) – група лікарських засобів, які безпосередньо впливають на синтез нейротрофічних чинників мозку. Оскільки підвищення рівня нейротрофінів має нейропротективну (первинну та вторинну) та нейрометаболічну дії, нейротрофіки щонайменше є рівноефективними нейропротекторами та нейрометаболіками одночасно. Наявність додаткових механізмів впливу на нервову тканину розширює їх терапевтичні можливості. До них належать регуляторні пептиди, такі як семакс та селанк.

Вплив нейротропних препаратів неспецифічний: їх ефективність відзначається як за низки фізіологічних станів (як-то природні вікові зміни КФ, втома), так і при захворюваннях головного мозку (інсульті, хронічній недостатності мозкового кровообігу, нейродегенеративному процесі). При цьому відзначається поліпшення, передусім, концентрації уваги, пам’яті, нейродинаміки когнітивних процесів.

У зв’язку із такою багатокомпонентною дією нейротропних засобів, їх вибір має бути продуманий і раціональний. Найперспективнішим є використання препаратів, що мають різні механізми дії, тобто мультимодальний вплив на організм. Проте лікарі нерідко призначають препарат із тієї чи іншої групи емпірично, спираючись переважно на свій власний досвід. Дані про ефективність терапії найчастіше базуються на суб’єктивних відчуттях пацієнта, рідше – на повторних даних психофізіологічних тестів.

Як і щодо вазотропних препаратів, питання тривалості проведення нейротропної терапії залишається відкритим. У вітчизняній неврологічній практиці прийняте курсове призначення вазоактивних та нейрометаболічних ліків: по 3‑4 місяці 1‑2 курси на рік. Патогенетично обґрунтованим є також триваліше приймання препаратів цієї групи (за потреби до 6‑12 місяців). Допустиме і виправдане одночасне призначення вазоактивного та метаболічного засобів.

У численних дослідженнях встановлено, що у більшості випадків нейрохімічною основою КР за хронічної ішемії мозку є ацетилхолінергічна недостатність, причина розвитку якої полягає у характерному для церебральної мікроангіопатії ураженні перивентрикулярної білої речовини, в якій проходять основні ацетилхолінергічні провідники кори мозку з ядра Мейнерта [19]. У низці випробувань чітко продемонстроване суттєве поліпшення КФ при застосуванні ліків, що посилюють активність холінергічних структур, зокрема інгібіторів холінестерази (як-то галантамін, ривастигмін, донепезил), а також попередників ацетилхоліну (цитиколіну, холіну альфосцерату), які можна приймати окремо або у комбінації з іншими препаратами. Серед таких лікарських засобів із доведеною нейротрофічною та нейропротективною дією у лікуванні КР при АГ, що не досягають ступеня деменції, широко використовується гліатилін (холіну альфосцерат).

Потрапляючи у тканину головного мозку, холіну альфосцерат стає донатором холіну – попередника ацетилхоліну, найважливішого для КФ нейромедіатора, та гліцерофосфату – попередника фосфатидилхоліну – необхідного компонента нейрональної мембрани. Окрім того, гліатилін, що є субстратом для швидкого синтезу ацетилхоліну та додатково стимулює вивільнення ацетилхоліну із пресинаптичних терміналей, сприяє відновленню міжнейрональних зв’язків та поліпшенню нейротрансмісії.

Отримане також підтвердження нейропротективної дії холіну альфосцерату, не пов’язаного безпосередньо зі стимуляцією холінергічних нейронів. На моделі тварин було доведено його здатність уповільнювати перебіг астрогліозу та перешкоджати руйнуванню фосфорильованих нейрофіламентів, попереджаючи загибель нейронів. Таким чином, препарат холіну альфосцерат забезпечує значний нейропротективний ефект і цілеспрямовано впливає на процеси, що відповідають за нормальне функціонування центральної нервової системи.

Розглянемо клінічний випадок із власного досвіду щодо застосування нейропротективного лікування на додаток до стандартної антигіпертензивної терапії у пацієнта з АГ та КР.

Клінічний випадок

Пацієнт, 54 роки, військовослужбовець, звернувся зі скаргами на зниження працездатності, біль голови при розумовій роботі, порушення пам’яті, уваги, підвищену втомлюваність, емоційну лабільність, погіршення настрою.

Близько восьми років страждає на АГ. Періодично вимірює АТ, який зазвичай знаходиться в межах 150‑160/90‑100 мм рт. ст. При такому АТ раніше почувався нормально, тому не лікувався. Максимальний АТ – 180/120 мм рт. ст. Останній рік при САТ ≥170 мм рт. ст. та/або ДАТ ≥100 мм рт. ст. приймає каптоприл 25 мг сублінгвально. Погіршення самопочуття відзначає протягом останніх шести місяців, коли з’явилися і почали наростати зазначені скарги.

Анамнез. Серед перенесених патологій – гостре респіраторне захворювання, пневмонія. Курить, алкоголем не зловживає, любить борошняну їжу. Сімейний анамнез: мати пацієнта страждала на АГ, постійну форму фібриляції передсердь, померла від повторного інсульту у віці 75 років. Батько помер у віці 72 років від повторного інфаркту міокарда.

Обстеження. Об’єктивно: загальний стан задовільний, харчування надлишкове (індекс маси тіла – 28,2 кг/м²). Шкірні покриви фізіологічного забарвлення, чисті. Набряків немає. Пульс – 82/хв, ритмічний. АТ – 160/95 мм рт. ст. Ліва межа відносної серцевої тупості розширена: в V міжребер’ї на 1 см назовні від лівої середньо-ключичної лінії. Частота дихання – 18/хв. Аускультативно: дихання везикулярне, хрипів немає. Живіт м’який, безболісний. Печінка не пальпується. Симптом постукування по попереку негативний з обох сторін. Відзначаються в’язкість мислення, дратівливість, звуження кола інтересів та зниження інтелекту.

Клінічні аналізи крові та сечі без відхилень від норми. Біохімічний аналіз крові: креатинін – 85 мкмоль/л, глюкоза – 6,0 ммоль/л, загальний холестерин (ХС) – 5,8 ммоль/л, тригліцериди – 1,5 ммоль/л, ХС ліпопротеїнів низької щільності (за Фрідвальдом) – 4,3 ммоль/л, ХС ліпопротеїнів високої щільності – 0,8 ммоль/л, калій – 4,5 ммоль/л, сечова кислота – 268 мкмоль/л.

Електрокардіографія: ритм синусовий, правильний, частота серцевих скорочень (ЧСС) – 86 уд./хв, ознаки гіпертрофії лівого шлуночка. Ехокардіографія: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, скоротлива функція міокарда задовільна, ущільнення стінок аорти та стулок мітрального клапана.

Консультація офтальмолога – ангіопатія судин сітківки.

Дуплексне сканування екстракраніальних відділів брахіоцефальних артерій: комплекс інтима-медіа загальних сонних артерій з обох сторін – до 1,1 мм, інтима ущільнена; плавні С-подібні звивистості обох внутрішніх сонних артерій; з обох сторін у просвіті дистального відділу загальної сонної артерії з розповсюдженням в ділянці біфуркації у гирлі та проксимальному відділі внутрішньої сонної артерії візуалізуються дрібні гіпоехогенні пристінкові атеросклеротичні бляшки, що не впливають на гемодинаміку; непрямолінійність перебігу хребетних артерій між поперечними відростками шийних хребців.

Лікування. У межах антигіпертензивної терапії призначено фіксовану комбінацію – 80 мг валсартану / 5 мг амлодипіну один раз на добу зранку.

Через два тижні відзначено позитивну динаміку: біль голови зменшився, незначно покращилася працездатність. АТ – 140/90 мм рт. ст. Побічних ефектів не було. Рекомендовано продовжити гіпотензивну терапію у попередній дозі. Через 10 тижнів позитивні зміни стали виразнішими: біль голови практично регресував, дещо поліпшилися оперативна пам’ять, увага, працездатність. Проте зберігалися емоційна лабільність та знижений настрій. АТ за щоденниками самовимірювання – 135/85 мм рт. ст. (норма <135/85 мм рт. ст.); АТ на прийомі – 138/87 мм рт. ст. Побічних ефектів не було.

Добове моніторування АТ: середньодобовий АТ: САТ – 130 мм рт. ст., ДАТ – 80 мм рт. ст., варіабельність САТ – 16,2 мм рт. ст., ДАТ – 11,2 мм рт. ст; середньодобова ЧСС – 78/ хв; середньоденний АТ: САТ – 133 мм рт. ст., ДАТ – 83 мм рт. ст., варіабельність САТ – 15,1 мм рт. ст., ДАТ – 10,4 мм рт. ст.; середньонічний АТ: САТ – 128 мм рт. ст., ДАТ – 77 мм рт. ст., варіабельність САТ – 10,3 мм рт. ст., ДАТ – 9,3 мм рт. ст. Ступінь нічного зниження: САТ – 3,3%, ДАТ – 7,5%. Тип добового профілю АТ – non-dipper. Висновок: відзначаються підвищення САТ та ДАТ у нічні години, збільшення варіабельності САТ та ДАТ удень та вночі, недостатній ступінь зниження САД та ДАТ у нічний час.

Нейропсихологічне тестування: за короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) – 28 балів (двічі помилився у серійному рахунку). Відзначені труднощі у пробах на узагальнення: у відповідь на запитання, що спільного між годинником і лінійкою, впевнено сказав «штрихи». Проба на літеральні асоціації – 11 слів, проба на категоріальні асоціації – 13 тварин. Малювання п’ятикутників, що перетинаються, кубика, годинника – без патології. Найбільші труднощі відчував у тесті зв’язку цифр і літер (trail making test, part B), який виконував за 165 с (норма для відповідного віку та рівня освіти – не більш як 106 с). Виконання тесту зв’язку цифр (trail making test, part A) не порушене. За госпітальною шкалою тривоги й депресії (HADS) відзначені лабільність та знижений настрій: шкала «тривога» – 13 балів, шкала «депресія» – 11 балів.

Корекція терапії. Враховуючи результати нейропсихологічного обстеження та зміни добового профілю АТ, було вирішено додати до лікування гінгко білоба по 80 мг двічі на день протягом трьох місяців. Антигіпертензивну терапію залишено без змін.

Через три місяці скарг не подавав, відзначав суттєве поліпшення оперативної пам’яті, концентрації уваги, настрою. Побічних ефектів на препарати не було. АТ за щоденниками самостійного вимірювання – 135/75 мм рт. ст., АТ на прийомі – 130/75 мм рт. ст. При добовому моніторуванні середній АТ: САТ – 125 мм рт. ст., ДАТ – 70 мм рт. ст., варіабельність САТ – 12,6 мм рт. ст., ДАТ – 9,1 мм рт. ст.; середньодобова ЧСС – 74/хв; середньоденний АТ: САТ – 130 мм рт. ст., ДАТ – 73 мм рт. ст., варіабельність САТ – 12,8 мм рт. ст., ДАТ – 9,2 мм рт. ст.; середньонічний АТ: САТ – 112 мм рт. ст., ДАТ – 62 мм рт. ст., варіабельність САТ – 5,1 мм рт. ст., ДАТ – 3,4 мм рт. ст. Ступінь нічного зниження: САТ – 18,1%, ДАТ – 20,4%. Тип добового профілю АТ – dipper. Висновок: середні САТ та ДАТ за добу, в денні та нічні години – у межах цільових значень. Порівняно із початковими даними відзналося зниження варіабельності САТ та ДАТ удень та вночі. Порушень циркадного ритму АТ не було.

MMSE – 30 балів (норма). Називає 13 слів на літеру «с» (норма), 15 тварин (норма). Тест зв’язку цифр та літер (trail making test, part B) – 104 с (норма). Висновок: покращення когнітивних функцій; показники нейропсихологічних тестів – у межах вікової норми. HADS: шкала «тривога» – 10 балів, шкала «депресія» – 8 балів.

Результати. Призначена антигіпертензивна терапія сприяла нормалізації «офісного» АТ вже через два тижні, але скарги змінилися несуттєво. Виконане через 10 тижнів антигіпертензивної терапії добове моніторування АТ виявило підвищення рівня САТ та ДАТ у нічні години, збільшену варіабельність САТ та ДАТ удень та вночі, а також недостатній ступінь зниження САТ та ДАТ у нічний час.

Нейропсихологічне тестування дозволило виявити легкі КР, а тестування за шкалою HADS – наявність тривоги та депресії. Лікування гінгко білоба через три місяці привело до практичного зникнення КР (як суб’єктивних, так і за даними нейропсихологічного тестування), а також суттєвого зменшення виразності тривоги й депресії. Особливий інтерес становила динаміка АТ за даними добового моніторування, оскільки антигіпертензивну терапію не змінювали. На тлі лікування гінгко білоба було виявлено суттєву позитивну динаміку: нормалізувався АТ у нічний час, зменшилася варіабельність АТ у денні та нічні години, нормалізувався добовий профіль АТ. Усі ці зміни мають значний вплив на зниження ризику серцево-судинних ускладнень.

Висновки

АГ є сильним і незалежним чинником ризику виникнення та прогресування КР, тому в усіх пацієнтів з АГ слід звертати пильну увагу на стан вищих психічних функцій. Для виявлення та оцінки виразності КР в осіб з АГ необхідно проводити нейропсихологічне тестування за допомогою спеціалізованих шкал й опитувальників. Ведення та обстеження хворих на АГ здійснює лікар первинної амбулаторної ланки.

Для профілактики та лікування КР у більшості пацієнтів з АГ лише антигіпертензивної терапії недостатньо, потрібна програма нейропротекції. Дані низки досліджень свідчать про те, що використання препаратів із нейропротективною дією на додаток до стандартної антигіпертензивної терапії може забезпечити виразніший церебропротективний ефект. Комплексний мультимодальний підхід до терапії у цій групі пацієнтів може запобігти подальшому прогресуванню КР.

Застосування препаратів нейропротекторного ряду в пацієнтів з АГ показане за наявності когнітивних скарг та зниження КФ за результатами тестів. Вибір нейропротектора має ґрунтуватися на доказовій базі, що підтверджує не лише його ефективність у корекції КР, а й задовільну переносимість. Окрім того, слід орієнтуватися на мультимодальний механізм дії препарату, що виключає можливість поліпрагмазії та небажані міжлікарські взаємодії.

Література

Hu X. Cerebral vascular disease and neurovascular injury in ischemic stroke / X. Hu, T. M. De Silva, J. Chen, F. M. Faraci // Circulation Research. – 2017. – Vol.120, № 3. – P. 449‑471.
Hypertension // World Health Organization; https://www.who.int/health–topics/hypertension,аccessed date: 28.06.2021.
Jefferson A. L. Higher aortic stiffness is related to lower cerebral blood flow and preserved cerebrovascular reactivity in older adults / A. L. Jefferson, F. E. Cambronero, D. Liu et al. // Circulation. – 2018. – Vol. 138, № 18. – P. 1951‑1962.
Kaess B. M. Aortic stiffness, blood pressure progression, and incident hypertension / B. M. Kaess, J. Rong, M. G. Larson et al. // JAMA. – 2012. – Vol. 308, №9. – P. 875‑881.
Karsy M. Neuroprotective strategies and the underlying molecular basis of cerebrovascular stroke / M. Karsy, A. Brock, J. Guan et al. // Neurosurg Focus. – 2017. – Vol. 42 (4). – E3.
Levi Marpillat N. Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of dementia: a network meta-analysis / N. Levi Marpillat, I. Macquin-Mavier, A. I. Tropeano et al. // Journal of Hypertension. – 2013. – Vol. 31, № 6. – P. 1073‑1082.
Mancia G. Highlights of the August issue / G. Mancia // Journal of Hypertension. – 2018. – № 36. – P. 1611‑1613.
Morgan A. E. Vascular dementia: From pathobiology to emerging perspectives / A. E. Morgan, M. T. Mc Auley // Ageing Research Reviews. – 2024. – Vol.96. – P. 102278.
Muller D. C. Modifiable causes of premature death in middleage in Western Europe: results from the EPIC cohort study / D. C. Muller, N. Murphy, M. Johansson et al. // BMC Medicine. – 2016. – Vol. 14, № 87.
Pires P. W. The effects of hypertension on the cerebral circulation / P. W. Pires, C. M. Dams Ramos, N. Matin, A. M. Dorrance // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. – 2013. – Vol. 304, № 12. – P. 1598‑1614.
Pongpanich P. The benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blockers combined with calcium channel blockers on metabolic, renal, and cardiovascular outcomes in hypertensive patients: a meta-analysis / P. Pongpanich, P. Pitakpaiboonkul, K. Takkavatakarn et al. // International Urology and Nephrology. – 2018. – Vol. 50, № 12. – P. 2261‑2278.
Russ T. C. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment / T. C. Russ, J. M. Morling // Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2012. – №9. – CD009132; https://doi.org/10.1002/14651858.CD009132.pub2 – Published: 12.09.2012.
Schnerr R. S. Pulsatility of lenticulostriate arteries assessed by 7 tesla flow MRI-measurement, reproducibility, and applicability to aging effect / R. S. Schnerr, J.F.A. Jansen, K. Uludag et al. // Frontiers in physiology. – 2017. – Vol. 8. – P. 961.
Shang S. The Age-Dependent Relationship between Blood Pressure and Cognitive Impairment: A Cross-Sectional Study in a Rural Area of Xi’an, China / S. Shang, P. Li, M. Deng et al. // PLoS One. – 2016. – Vol. 11, № 7. – e0159485; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159485 – eCollection 2016.
Thomopoulos C. Effects of blood-pressure-lowering treatment in hypertension: 9. Discontinuations for adverse events attributed to different classes of antihypertensive drugs: meta-analyses of randomized trials/ C. Thomopoulos, G. Parati, A. Zanchetti// Journal of Hypertension. – 2016. – Vol. 34, № 10. – P. 1921‑1932.
Tisher A. A Comprehensive Update on Treatment of Dementia / A. Tisher, A. Salardini // Seminars in Neurology. – 2019. – Vol. 39, № 2. – P. 167‑178.
Unger T. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines / T. Unger, C. Borghi, F. Charchar et al. // Hypertension. – 2020. – Vol. 75. – P. 1334‑1357.
Williams B. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension/ B. Williams, G. Mancia, W. Spiering et al.// Journal of hypertension. – 2018. – Vol. 36, № 10. – P. 1953‑2041.
Xi Y. Neuronal damage, central cholinergic dysfunction and oxidative damage correlate with cognitive deficits in rats with chronic cerebral hypoperfusion. / Y. Xi, M. Wang, W. Zhang et al.// Neurobiology of Learning and Memory. – 2014. – № 109. – P. 7‑19.