13 січня, 2024
Нові підходи до діагностування та лікування пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом
За матеріалами IV Регіонального Українського конгресу «Controversies in Neurology» (16‑17 листопада 2023 р.)
У листопаді 2023 року відбувся IV Регіональний Український конгрес «Controversies in Neurology», робота якого була організована в гібридному форматі (онлайн і офлайн). Зокрема, у межах заходу учасники обговорювали низку актуальних тем у галузі неврології на тлі війни в Україні, як-от рухові розлади, епілепсія, розсіяний склероз, головний біль, нейропсихіатрія та проблеми, пов’язані з інсультами. Конгрес традиційно проводиться у формі дебатів, а гібридний формат дав можливість провідним фахівцям із різних країн світу брати участь у дискусіях, обговорювати важливі теми та обмінюватися досвідом щодо нових підходів у діагностуванні та лікуванні неврологічних захворювань. Пропонуємо до вашої уваги огляд дебатів, присвячених проблемі посттравматичного стресового розладу (ПТСР), що відбулися в межах секції нейропсихіатрії.
Чи є докази того, що для діагностики та лікування ПТСР необхідні специфічні біологічні маркери?
Гетерогенність ПТСР свідчить про наявність численних нейробіологічних механізмів, що лежать в основі патогенезу ПТСР. Нині діагностичні біомаркери ПТСР охоплюють моноамінергічні трансмітерні системи, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь (ГГН), метаболічні гормональні шляхи, запальні механізми, психофізіологічну реактивність і нейронні ланцюги. Чи є ці науково обґрунтовані біологічні маркери ПТСР актуальними за сучасних умов діагностики та лікування?
Перед початком дебатів із доповіддю на зазначену тему виступила ведуча – к.мед.н, психіатриня, психотерапевтка Олена Євгенівна Смашна.
Вона зазначила, що понад 80% осіб переживають принаймні одну травматичну подію впродовж свого життя (Breslau and Kessler, 2001). Психічні травми під час бойових дій стали предметом активного вивчення ще за часів Першої світової війни. Британський психіатр Ch. S. Myers запровадив термін «shell shock» (буквально: «снарядний шок») для комплексу симптомів, що передбачає амнезію, безсоння, тремор, неконтрольовану паніку, мутизм (нездатність говорити) та інші подібні ознаки. Після військового конфлікту між США та В’єтнамом, під час якого загинуло 55 тис. осіб, протягом наступних 12 років кількість самогубств перевищила загальну кількість втрат від війни – тоді лікарі вперше порушили питання про критерії ПТСР.
Тенденції військових конфліктів сучасності визначають застосування їх учасниками інноваційних форм, способів, методів і технологій ведення війни; експериментальних і серійних високотехнологічних зразків озброєння і військової техніки; комплексних інформаційних, психологічних, кібернетичних і когнітивних, цілеспрямованих і хаотичних впливів. Усе це спричинює значний тягар для організації охорони здоров’я і ведення пацієнтів. Поширеність ПТСР під час війни становить близько 25%. До його розвитку залучені когнітивна (виконавчі функції), афективна (регуляція, настрій, емоційний відгук) та конаційна (мотивація, інтенція) сфери психіки. Власне, ПТСР є комбінацією нейродегенеративного захворювання та гіперактивації нейрональних шляхів, пов’язаних із повторними травматичними впливами. У третини пацієнтів виникає так зване посттравматичне зростання, яке являє собою не просто повернення до певного базового рівня функціонування, але й вдосконалення у певних дуже важливих для людини сферах – цінування життя загалом, наповнення взаємин оновленим змістом, підвищення почуття особистої сили, зміна власних пріоритетів, трансформація духовного наповнення життя тощо.
Механізми розвитку ПТСР
Ураження психічних сфер відбувається за одним із патологічних шляхів::
- Нейроендокринні механізми (патологія гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової [ГГН] системи).
- Мітохондріальна дисфункція нейронів – зменшення вживання поліненасичених жирних кислот, порушення інсулінової сигналізації, підвищення рівня глюкози.
- Моноамінергічна нейротрансмітерна дисфункція.
- Нейрозапалення – порушення імунної взаємодії між нейронами, астроцитами та мікроглією.
До основних біомаркерів ПТСР належать: генетичні, епігенетичні; біохімічні (імунологічні та запальні); електрофізіологічні; полісомнографічні; нейровізуалізаційні.
Основною нейроендокринною реакцією на стрес є активація ГГН системи. Хронічне переживання стресу видозмінює цю реакцію. Повторне травмування знижує резистентність до кортизолу. Дані дослідження S. Steudte-Schmiedgen et al. (2016) підтверджують актуальність інтегративної моделі взаємодії впливу травмувальної події та рівня кортизолу у волоссі, популярність якої серед діагностів зростає. Нейроендокринні механізми розвитку ПТСР полягають у тому, що гіпоталамус виділяє більше кортиколіберину, проте гіпофіз не реагує на це збільшенням адренокортикотропного гормону, не відбувається виділення кортизолу, який мав би через негативний зворотний зв’язок «звітувати» від периферії про «виконання» адаптативної реакції у відповідь на стресор.
Як наслідок, стрес є – кортизолу немає. Тобто нейроендокринна дисфункція є передумовою персистування багатьох симптомів ПТСР. Нейротрансмітер – пептид, що активує аденілатциклазу гіпофіза, –ініціює повторюване вивільнення гіпофізом гормонів, які стимулюють стресову відповідь. Доведено наявність генетичних маркерів, асоційованих із патологічною реакцією на стрес, особливо пов’язаний із загрозою для життя (Risser and Norholm, 2022).
Генетичні чинники
Олена Євгенівна навела результати дослідження, у межах якого було здійснено загальногеномний аналіз асоціацій ПТСР та субдоменів його симптомів (Stein et al., 2021). За його результатами, групи симптомів, або субдомени, охоплюють повторне переживання травматичної події, підвищене збудження або гострий гнів і дратівливість, а також уникання людей або предметів, які можуть асоціюватися з минулою травмою. М. В. Stein et al. дійшли висновку, що існує взаємозв’язок ПТСР та коморбідного тривожно-депресивного розладу. Вчені виконали аналіз асоціацій на рівні генома у понад 250 тис. учасників програми «Мільйон ветеранів» європейського та африканського походження. Вони використали дані електронних медичних карток із підтвердженням діагнозу ПТСР та кількісні характеристики фенотипових ознак симптомів. Корекція множинного тестування на рівні всього генома допомогла ідентифікувати три значущі локуси в аналізі типу «випадок-контроль» і 15 локусів у кількісному аналізі симптомів. Результати моделювання «геномного структурного рівняння» засвідчили тісну узгодженість чинника симптомів ПТСР (зважаючи на генетичну дисперсію) та окремого інтерналізаційного чинника (настрій-тривога-невротизм). Отримані дані підтверджують зв’язок ПТСР із коморбідними тривожними та депресивними розладами (Stein et al., 2021). За даними іншого дослідження, сприйнятливість / стійкість до ПТСР може формуватися через залежну від ділянки мозку модуляцію малих інтерферуючих РНК (міРНК), «націлених» на FKBP5, BDNF та інші гени, пов’язані зі стресом (Maurel et al., 2021). Також важливим є факт, що ПТСР пов’язаний з імунною відповіддю, зокрема зі збільшенням рівня запальних цитокінів і зниженням рівня протизапальних чинників. До того ж ПТСР та імунні захворювання мають спільну генетичну основу на рівні експресії генів. Розуміння цього зв’язку важливе для оптимізації планів лікування пацієнтів із ПТСР (Sun et al., 2021).
У систематичному огляді літератури проаналізовано коморбідність ПТСР за деменції, до якого увійшли результати трьох досліджень, що стосувалися популяції військових ветеранів (два перехресні когортні дослідження та одне проспективне когортне дослідження). Рівень коморбідності ПТСР у ветеранів із деменцією варіював від 4,7 до 7,8%. Обмежена кількість доступних досліджень не дає змоги оцінити рівень коморбідності у загальній популяції, а лише у військових ветеранів. Можливо, він залежить від досліджуваної когорти (зокрема, тяжкості деменції та пов’язаних із нею поведінкових і психопатологічних симптомів) (Sobczak et al., 2021).
Встановлено вплив функціональних поліморфізмів генів ALOX12 i ALOX15, залучених до окиснювального стресу, на зменшення об’єму мозку, пов’язане з ПТСР. Вони виявилися посередниками зв’язку між тяжкістю симптомів ПТСР і зменшенням товщини правої префронтальної кори. Зокрема, дев’ять однонуклеотидних поліморфізмів (single nucleotide polymorphism – SNP) гена BDNF, ключового регулятора нейронної пластичності, асоційовані зі зміною об’єму гіпокампу у ветеранів із легкою черепно-мозковою травмою та/або ПТСР. До того ж виявлено зв’язок ПТСР зі зниженням рівня вітаміну D у сироватці крові: дані дослідження двох SNP гена білка, що зв’язує вітамін D, засвідчили, що гомозиготи за алелем C rs4588 мали менший ризик розвитку ПТСР, тоді як носії алеля T rs7041 демонстрували вищий ризик цього розладу (Rajkumar, 2023).
Критерії травмофокусованого порушення сну
Розлад сну, пов’язаний із травмою, – це парасомнія, для якої характерне поєднання характеристик ПТСР і розладу поведінки у фазі швидкого сну (REM-сну), зокрема поведінки «втілення сновидінь» (dream-enactment behavior – DEB), що охоплює аномальну рухову поведінку уві сні. J. Freemster et al. (2019) описали випадок пацієнта зі складним голосовим і моторним DEB після травматичного бойового впливу, який мав швидкий сон без атонії та інші неврологічні особливості (як-от часті крики та посмикування під час сну зі сновидіннями, що нагадували травматичний досвід). Спочатку йому поставили діагноз ПТСР. За даними полісомнографії підтверджено наявність швидкого сну без атонії та тяжкого обструктивного апное уві сні, для лікування яких призначено метод постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (CPAP). Тяжкість і частоту поведінки уві сні вдалося зменшити, але надалі зберігалася, попри використання CPAP і послідовні курси терапії флуоксетином, есциталопрамом, празозином та мелатоніном. Цей випадок демонструє «перекривання» клінічних ознак ПТСР і розладу поведінки у фазі REM-сну з полісомнографічними ознаками швидкого сну без атонії (що підтверджує ідіопатичну природу останнього).
Нейровізуалізаційні біомаркери при ПТСР
Нейробіологічні маркери схильності до ПТСР можуть полегшити ідентифікацію вразливих осіб на ранніх термінах після перенесення травми. Варіабельність мереж, відповідальних за стан спокою, і моделей внутрішнього функціонального зв’язку в мозку, асоційована з ПТСР і може бути інформативною для з’ясування схильності пацієнта до цього розладу. У дослідженні N. G. Harnett et al. (2021) аналізували дані магнітно-резонансної томографії (МРТ) 109 осіб, які нещодавно (близько двох тижнів тому) зазнали травм. Через 3 місяці оцінювали симптоми ПТСР і депресії. Було виконано оцінювання мереж, відповідальних за стан спокою, зокрема пасивного режиму, центральної виконавчої мережі та визначення значущості. Дослідники також ідентифікували пропоновану мережу активації, що охоплює ділянки мозку, апріорі важливі для ПТСР: мигдалеподібне тіло, гіпокамп, мамілярні тіла, середній мозок і міст. Первинним результатом був аналіз того, чи дає змогу варіабельність функціональних зв’язків, виявлених під час нейровізуалізації, прогнозувати тяжкість симптомів ПТСР через 3 місяці. Сполучення лівої дорсолатеральної префронтальної кори з мережею активації через 2 тижні після травми негативно корелювало з ознаками ПТСР за 3 місяці.
До того ж виявлено позитивну кореляцію сполучення правої нижньої скроневої звивини з мережею пасивного режиму та симптомів ПТСР за 3 місяці. Згадані сполучення були предикторами появи за 3 місяці симптомів депресії. Ці результати свідчать, що оцінена після травми варіабельність зв’язків мереж була пов’язана з тяжкістю симптомів ПТСР приблизно за два з половиною місяці. Оцінка такої варіабельності на ранніх етапах після травми може бути інформативною для визначення схильності пацієнта до посттравматичної дисфункції. Такі висновки узгоджуються з нейронними моделями, за якими зниження низхідної кортико-лімбічної регуляції та посилення опосередкованої мережею генералізації страху можуть призводити до тривалої дисфункції після травми.
Підсумовуючи, пані Смашна зауважила, що клінічний стан пацієнт із ПТСР є дуже «складним», оскільки може поєднувати декілька діагнозів: соматоформну вегетативну дисфункцію, тривожно-фобічно-уникаючий розлад, розлад особистості зі змішаними рисами, а також коморбідну афективну патологію (наприклад, у вигляді репресивності), також можливе зловживання психоактивними речовинами.
Тож питаннями для дискусії є:
- Чи доцільні генетичні дослідження для діагностування ПТСР.
- Якою є діагностична значущість біохімічних, імунологічних та запальних маркерів у разі ПТСР.
- Чи варто виконувати електрофізіологічні та полісомнографічні дослідження в разі підозри ПТСР.
- Чи є дані нейровізуалізації патогномонічними для ПТСР.
На голосування для учасників заходу було винесене запитання: чи є докази того, що специфічні біологічні маркери ПТСР необхідні для діагностики та лікування? Відповідь «так» дали 12% слухачів, «ні» – 88%.
Далі відбулися дебати. Зокрема, к.мед.н., доцентка кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету Ніна Василівна Софілканич виступила з аргументами «за» для використання специфічних маркерів ПТСР. На її думку, такі маркери нині не є валідизованими, але майбутнє все ж за ними. ПТСР досі лишається одним із психічних діагнозів, якому не приділяють достатньо уваги, попри його поширеність, а пацієнти не отримують належного лікування. Сьогодні важко подолати ці бар’єри, спираючись лише на клінічні характеристики, застосовувані під час діагностування цього розладу. До того ж ПТСР часто хронізується, є коморбідним з адикціями, призводить до втрати працездатності, асоціюється з ранньою смертю. Крім того, ПТСР пов’язаний зі значущим економічним тягарем, зумовленим поширеністю розладу, його тяжкістю, схильністю до хронізації, витратами на лікування та реабілітацію пацієнтів. Нині простежується потреба в підвищенні обізнаності щодо вказаного розладу, розробці ефективних методів лікування, розширенні спектра науково-обґрунтованих втручань. Також доповідачка наголосила на «мобільності» ПТСР: до лікаря найчастіше звертаються пацієнти з гострою реакцією на стрес; далі розвивається ПТСР; через деякий час – депресивний розлад. Якщо пацієнта протягом тривалого періоду часу постійно переповнюють інтенсивні спогади та емоції, пов’язані з початковою травмою, це може призвести до зловживання психоактивними речовинами. За таких випадків корисними можуть бути біомаркери.
Другий аспект – професійні військові рідко звертаються по психіатричну допомогу, оскільки для них це може означати закінчення професійної кар’єри. Якщо шанси отримати об’єктивні скарги є вкрай низькими, доречним є застосування біомаркерів ПТСР. Це доведено дослідженнями за участю військових. Серед відомих маркерів є ті, що полегшують встановлення діагнозу ПТСР і прогноз його «траєкторії», допомагають визначити підтип захворювання та його тяжкість, обрати підходи до лікування та спрогнозувати його результати. Власне, серед питань, які необхідно вирішити: які біомаркери зараз є предметом досліджень, як вони будуть використані та коли вони стануть доступними для рутинної клінічної практики? Ці моменти допоможуть діагностувати ПТСР не лише на підставі клінічних ознак, здійснювати моніторинг перебігу захворювання, оцінювати відповідь на терапію та ефективність лікування, обирати індивідуальну схему терапії для кожного пацієнта.
Підтипи біохімічних маркерів
За даними дослідження G. I. Al Jowf et al. (2023), присвяченого опису актуальних біохімічних маркерів, які можуть бути використані для рутинної діагностики ПТСР. Власне, виокремлюють три основні підтипи таких маркерів: молекулярні та гістологічні, пов’язані з відповіддю на лікування (фізіологічні) та структуральні (радіографічні).
Біомаркери поділяють на три основні групи. Перша – це сенситивні (ті, що допомагають навіть до травмувальної події оцінити, чи є пацієнт у групі ризику розвитку ПТСР):
- Кількість глюкокортикоїдних рецепторів у лімфоцитах і моноцитах – вища кількість глюкокортикоїдних рецепторів до маніфестації травми асоціюється з потенціальним ризиком гіршого перебігу ПТСР (van Zuiden et al., 2011).
- Чутливість Т-лімфоцитів до дексаметазону перед маніфестацією ПТСР – висока чутливість до травми пов’язана з великою кількістю симптомів ПТСР без супутніх депресивних симптомів; різні патерни чутливості пов’язані з різною симптоматикою (van Zuiden et al., 2012).
- Рівні мікро-РНК гена FKBP5 – низький рівень мікро-РНК (міРНК) FKBP5 після маніфестації ПТСР асоціюється зі значною кількістю симптомів ПТСР (van Zuiden et al., 2012).
- Глюкокортикоїд-індукована міРНК лейцинової «застібки» (домену ДНК-зв’язувальних білків, що утворює α-спіраль, у якій залишки лейцину забезпечують формування димерної структури і взаємодію з ДНК) – високі рівні цієї міРНК до травми пов’язані зі значною кількістю симптомів ПТСР після початку хвороби (van Zuiden et al., 2012).
- Ген рецептора кортикотропін-рилізинг-гормону типу 1 – наявність поліморфізмів пов’язана з розвитком ПТСР (Amstadter et al., 2011).
- Частота серцевих скорочень – підвищена частота серцевих скорочень у посттравматичному періоді пов’язана з розвитком ПТСР (Shalev et al., 1998).
- Наявність нічних кошмарів – вища частота нічних кошмарів до отримання травми асоціюється зі схильністю до ПТСР увійськових, які брали участь у бойових діях (van Liempt et al., 2013).
- Підвищена провідність шкіри – рівень шкірної електропровідності протягом декількох годин після отримання травми був предиктором розвитку хронічного ПТСР (Hinrichs et al., 2019).
Друга група – діагностичні біомаркери (які досліджують у пацієнтів після травмувальної події).
- Рівень норадреналіну – підвищення рівня норадреналіну в сечі пов’язане з розвитком ПТСР (Hawk et al., 2000).
- Рівні FKBP5 – у пацієнтів із ПТСР знижена експресія гена FKBP5 (Yehuda et al., 2009).
- Активність мигдалини – в осіб із ПТСР вивлено надмірну активацію мигдалини (Pitman et al., 2012; Geuze et al., 2012).
- Об’єм гіпокампа – зменшення об’єму гіпокампа є поширеною анатомічною зміною у пацієнтів із ПТСР (Logue et al., 2018).
- Гіперекспресія міРНК‑138‑5p, низхідне регулювання міРНК‑1246 – у пацієнтів із ПТСР порівняно з контрольною групою фіксують надмірну експресію міРНК 13X‑5p у плазмі, а рівень міРНК‑1246 значно знижений за згаданого розладу порівняно зі стійкими до його розвитку суб’єктами (Snijders et al., 2019).
- Рівні нейропептиду Y у плазмі – вихідні рівні в плазмі нижчі в осіб із травматичним стресом і ПТСР (Rasmusson et al., 2000; Morgan et al., 2003).
- Рівні нейропептиду Y в лікворі – рівні нейропептиду Y були нижчими у ветеранів бойових дій із ПТСР порівняно з ветеранами без цього розладу та здоровими особами контрольної групи (Sah et al., 2009, 2014).
- Рівень нейротрофічного фактора головного мозку (НФГМ) у плазмі – пацієнти з ПТСР мають вищі рівні цього фактора в плазмі (Mojtabavi et al., 2020).
- Рівні мРНК рецептора окситоцину – у пацієнтів із гіпореактивним підтипом ГГН системи низькі рівні мРНК рецептора окситоцину в крові підвищуються під час стрес-тестування (Hofmann et al., 2021).
- Серед інших – у пацієнтів із ПТСР виявлено підвищення вмісту маркерів запалення, посилення старт-рефлексу, симптоми гіперзбудження та порушення когнітивних функцій (Schmidt et al., 2013; Dickstein et al., 2010).
Третя група – терапевтичні маркери, які допомагають спрогнозувати відповідь на лікування та оцінити його успішність.
- Активність мигдалини та передньої частини поясної кори – успішна когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) сприяє зменшенню активності правої мигдалини в разі збільшення активності правої передньої частини кори поясної частини головного мозку (Felmingham et al., 2007).
- Кровоток у медіальній скроневій корі – нормалізація різниці церебрального кровотоку в медіальній скроневій корі після застосування десенситизації через рухи очей і репроцесингу (Pagani et al., 2007).
- Активність мигдалини та вентральної передньої поясної звивини – більша двобічна активація мигдалин і вентральної передньої поясної зв’язки пов’язана з гіршою відповіддю на КПТ (Bryant et al., 2008).
- Об’єм ростральної передньої частини поясної звивини – більший об’єм виявлено в осіб, які відповідають на КПТ (Bryant et al., 2008).
- LL генотип промотора гена транспортера серотоніну (5HTTLPR) – поліморфізм генотипу LL 5HTTLPR асоціюється з кращою відповіддю на сертралін (Mushtaq et al., 2012).
- Рівень НФГМ – нижчі рівні сироваткового НФГМ пов’язані зі зменшенням ознак ПТСР у пацієнтів, які отримують терапію есциталопрамом (Berger et al., 2010).
Крім того, можливо встановлювати діагноз ПТСР за голосовими маркерами в поєднанні з функціональною магнітно-резонансною томографією. Завершуючи свою доповідь, Ніна Василівна наголосила, що:
- ПТСР зазвичай асоціюється з хронізацією.
- Профілактика захворювання в різні моменти часу (первинний, вторинний і третинний) може значно зменшити його вплив на якість життя пацієнта, економічний і медичний тягар.
- Упродовж останнього десятиліття виявленню біомаркерів ПТСР приділяється більше уваги.
- Застосування біомаркерів може значно поліпшити первинну профілактику, діагностику, моніторинг терапії та сприяти запобіганню інвалідизації.
З аргументами «проти» застосування специфічних маркерів ПТСР виступила доктор Міліца Крамберберг, співробітниця кафедри неврології Університетського клінічного центру м. Любляна (Словенія). Як зазначила пані Міліца, ПТСР – це стан, який може розвинутися у відповідь на переживання або спостереження за травматичною подією. Реакції на стрес після травми є нормальним процесом, проте збереження симптомів упродовж тривалого періоду та значне перешкоджання повсякденному життю може свідчити про ПТСР. Особливості цього розладу – повторювані переживання травматичних подій, нічні кошмари, емоційні, фізіологічні реакції, поведінка уникнення, гіперзбуджуваність. Усе це має негативний вплив на настрій, когнітивні функції людини, її повсякденну активність і стосунки з іншими. Всі комбінації зовнішніх подій і внутрішніх станів у житті людини мозок пропрацьовує по-різному, є різноманітні сценарії реагування на зовнішні події. Окремі групи населення з певними характеристиками частіше страждають від травматичних подій.
Серед цих характеристик:
- Чинники навколишнього середовища, як-от травматичні події, зокрема війна / насильство, перевантаженість роботою.
- Соціальні складові, як-от соціальний статус людини.
- Біологічні чинники, як-от жіноча стать.
Жінки відчувають подвійний вплив соціальних і біологічних чинників; вони також частіше можуть переживати фізичне чи сексуальне насильство.
Сере підходів до діагностування ПТСР доповідачка окреслила такі:
- Діагноз має встановлювати спеціаліст на підставі критеріїв Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів 5-го перегляду (DSM‑5) для діагностики ПТСР.
- Важливою є професійна оцінка стану пацієнта.
- Є проблеми з діагностуванням, але наразі діагноз ПТСР є клінічним і залежить не від патофізіології та біологічних змін, що лежать в основі розладу, а від ознак захворювання та відповідності критеріям.
До того ж зміни певних структур мозку (як-от гіпоталамуса, мигдалини, префронтальної кори тощо) за ПТСР, які можливо виявити завдяки нейровізуалізації, можуть спостерігатися і за інших розладів і станів, тобто не є високоспецифічними.
Типове лікування пацієнтів із ПТСР передбачає поєднання таких підходів, як психотерапія, медикаментозне лікування та підтримка фахівців з охорони психічного здоров’я. Для фармакотерапії застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), празозин, бензодіазепіни, антипсихотики другого покоління. Важливими є також модифікація способу життя пацієнта з ПТСР, здоровий сон, соціальна підтримка тощо, лікування яких має бути індивідуалізованим.
Біомаркери – це вимірювані показники, які можна використовувати для оцінювання біологічних процесів, хворобливих станів або відповіді на лікування. Аналіз біомаркерів допомагає дослідникам і клініцистам зрозуміти основні біологічні механізми, пов’язані з розладами психічного здоров’я. На думку пані Крамберберг, було б ідеально, якби існували біомаркери ПТСР (як-от дисбаланс нейротрансмітерів або взаємозв’язок генетичних чинників і біологічних змін), які допомагали б точно встановити цей діагноз і оцінити певні параметри, зрозуміти біологічну природу захворювання, розпізнати його на ранніх стадіях, обрати належне лікування та здійснювати моніторинг клінічного стану пацієнта, стратифікуючи ризики. Нині вивчають можливість використовувати рівень кортизолу, маркерів запалення, нейротрансмітерів, НФГМ, особливості серцевого ритму, генетичні маркери тощо для діагностування ПТСР та моніторингу стану пацієнта. Але сьогодні неможливо точно з’ясувати, який саме спектр таких біомаркерів може свідчити про наявність цього розладу.
Серед проблем, пов’язаних із застосуванням біомаркерів: варіабельність індивідуальних відповідей; етичні міркування; потреба у виконанні проспективних досліджень. Втім, жоден із передбачуваних біомаркерів ПТСР, про які повідомлялося вище, не використовують у клінічних умовах, що акцентує на нагальній потребі в додаткових дослідженнях із великими розмірами вибірок та застосуванні трансляційних дослідницьких стратегій, спрямованих на розуміння основоположних причин ПТСР на молекулярному рівні. ПТСР, як і всі психічні розлади, є складним, і його фенотипові ознаки значно відрізняється між пацієнтами з однаковим рівнем травматичного досвіду і навіть зі схожими змінами біологічної та неврологічної активності. Ця невідповідність може призводити до обмеження застосування біомаркерів. Тому біомедичні біомаркери ПТСР фахівці ще не можуть використовувати в клінічній практиці для діагностування цього захворювання.
Результати повторного голосування суттєво змінилися: відповідь «так» обрали 80% слухачів, «ні» – лише 20%.
Чи має бути психофармакологічне лікування тяжкої форми безсоння у пацієнтів із ПТСР засобом першої лінії?
Симптоми порушення сну, особливо кошмари та безсоння, є однією з головних особливостей ПТСР. Власне, специфічне лікування порушень сну, пов’язаних із ПТСР, сприяє редукції інших симптомів розладу, що, своєю чергою, свідчить про те, що таке порушення може бути фундаментальним для розвитку та підтримки розладу. Когнітивно-поведінкова терапія безсоння (КПТБ), короткочасне втручання, спрямоване на поліпшення загальної якості сну, добре зарекомендувала себе як підхід до лікування першої лінії безсоння взагалі і серед ветеранів із діагнозом ПТСР. Психофармакотерапія не є методом лікування ПТСР першої лінії, за винятком супутніх психічних захворювань. Чи є тяжке безсоння у пацієнтів із ПТСР винятком і чи може психофармакотерапія бути лікуванням першої лінії?
Ведучою цих дебатів була завідувачка кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, Київ (Україна), д.мед.н., професорка Олена Олександрівна Хаустова.
На початку своєї доповіді вона зазначила, що безсоння часто є основним симптомом багатьох психічних розладів, ПТСР, депресії та легкої черепно-мозкової травми. У дослідженні за участю військовослужбовців із травмами голови, пов’язаними з бойовими діями, 55,2% мали симптоми безсоння, а 90,5% – одне супутнє психічне захворювання. Водночас порушення сну можуть бути наслідком психічної травми, преморбідний розлад сну також може визначати схильність пацієнта до розвитку ПТСР та інших психічних розладів. Безсоння перед розгортанням (перед участю в бойових діях) є значущим чинником ПТСР та суїцидальних думок після маніфестації. Зокрема, безсоння у ветеранів американської армії визначає ранні проблеми зі сном як початковий, провокувальний стресор, який може знизити стійкість до подальших стресорів, як-от постійні проблеми зі сном. Воно може також погіршити адаптаційну здатність людини справлятися з додатковими чи більшими стресовими подіями, зумовлюючи схильність до розвитку депресії, тривоги або ПТСР (Good et al., 2020).
Порушення сну при ПТСР і наслідки для лікування
У дорослих із ПТСР порушення сну є поширеними ознаками, які варіюють від безсоння та кошмарів до періодичних рухів ногами та деструктивної нічної поведінки. Власне, це свідчить про серйозні порушення фаз сну: зі швидкими рухами очей (REM-сну) і повільнохвильового глибокого не-REM (NREM) сну, хоча немає консенсусу щодо чіткого профілю об’єктивних порушень сну, пов’язаних із ПТСР. За даними проспективного лонгітюдного дослідження, порушення сну є чинником ризику для розвитку та перебігу ПТСР. Отже, сон є важливим нейробіологічним механізмом в етіології та розвитку цього розладу (Koffel et al., 2016).
Відповідно до даних дослідження A. A. El-Solh et al. (2018), розладами сну при ПТСР є інсомнії, апное уві сні, нічні жахи. Тісний зв’язок між травмою та сном відображається в діагностичних критеріях ПТСР, які охоплюють кошмари та порушення сну. Порушення сну експоненціально посилюють страждання та дисфункцію цих пацієнтів. Особи з ПТСР і порушеннями сну, про які вони повідомляють самі, частіше повідомляють також про функціональну недієздатність, ніж ті, хто не має порушень сну, а супутні проблеми зі сном можуть загострити наявні симптоми ПТСР та ускладнити процес одужання (Arlington, 2013; Giosan et al., 2015; Smithet al., 2005). Так, до 80‑90% пацієнтів із ПТСР відчувають симптоми безсоння, а 50‑70% –кошмари. Середня частота кошмарів, за даними ретроспективних вимірювань, становить понад п’ять на тиждень. Інші розлади сну та деструктивна нічна поведінка поширені серед осіб із ПТСР. Порушення дихання уві сні, періодичні порушення, що супроводжуються рухами ніг, інші парасомнії є поширеними в осіб, які зазнали травм.
До деструктивної нічної поведінки належать: нічне потовиділення, дисфоричні сни, просту та складну рухову поведінку або вокалізацію, зокрема інсценування сновидінь. Проблеми зі сном, особливо кошмари, не зникають після лікування ПТСР. Власне, депривація сну може погіршити основні денні симптоми ПТСР. Низка психологічних і фармакологічних методів лікування є ефективними для лікування порушень сну за ПТСР. Поліпшення сну може підвищити ефективність лікування, орієнтованого на ПТСР, яка передбачає когнітивну обробку та відповідне навчання.
Як зазначають дослідники, психотерапія осіб із порушеннями сну, сприяє зменшенню в них ознак ПТСР, що акцентує на важливості цілеспрямованого лікування порушень сну для пацієнтів із ПТСР. КПТ, спрямована на нормалізацію сну, є ефективною в осіб із широким спектром психічних і медичних захворювань, зокрема ПТСР (Koffel et al., 2016).
Олена Олександрівна також наголосила на важливості травматичної пам’яті, яка є основним симптомом ПТСР. Коли людина погано спить вночі, то всі стреси, які вона пережила вдень, закріплюються, консолідуються, що перешкоджають переробці травматичного досвіду. Це теж призводить до формування ПТСР.
Фармакотерапія порушень сну в разі ПТСР
Флувоксамін є єдиним СІЗЗС, для якого в одному дослідженні продемонстровано поліпшення «суб’єктивної якості сну». У кількох експериментах також застосовували золпідем у разі безсоння у пацієнтів із ПТСР. За даними рандомізованого контрольованого плацебо дослідження, терапія золпіклоном сприяла зменшенню симптомів ПТСР, зокрема порушення сну. Тразодон часто використовують у клінічній практиці в низьких дозах для лікування безсоння у пацієнтів із депресією та ПТСР. Празозин, антагоніст α‑1-адренорецепторів, широко застосовують для лікування пацієнтів із ПТСР, які потерпають від нічних кошмарів. Також він є єдиним фармакологічним засобом, рекомендованим Американською академією медицини сну (FFSM) для приймання за цим показанням (Koffel et al., 2016).
Згідно з настановою Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2018) та рекомендаціями Королівської колегії лікарів загальної практики Австралії (RACGP, 2022) щодо профілактики та лікування гострого стресового розладу, посттравматичного стресового розладу та комплексного ПТСР, уже з початку лікування безсоння за цього розладу слід розглянути можливість поєднання СІЗЗС із:
- Кветіапіном – якщо у пацієнта є виразне збудження.
- Тразадоном (50‑100 мг на ніч) або
- Міртазапіном (15 мг на ніч).
Проте пані Хаустова зауважила, що нині бракує клінічних рекомендацій щодо визначення послідовності або комбінації лікування ПТСР і розладів сну. За даними початкових досліджень, лікування сну може бути підготовчим кроком до загального підходу до менеджменту ПТСР. Потрібні додаткові дослідження для подальшої розробки клінічних рекомендацій, які інформуватимуть про те, коли і як інтегрувати специфічне лікування сну з клінічною допомогою, орієнтованою на ПТСР (Koffel et al., 2016). На завершення доповіді доповідачка попросила аудиторію проголосувати «за» чи «проти» щодо запитання, винесеного на дебати: «Чи має психофармакологічне лікування тяжкого безсоння у пацієнтів із ПТСР бути засобом першої лінії?». Варіант «так» обрав 91%, «ні» – 9%.
З аргументами «за» виступив президент Української протиепілептичної ліги (УПЕЛ), провідний науковий співробітник ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України», Харків (Україна), професор Андрій Євгенович Дубенко.
Він зазначив, що симптоматику ПТСР концептуалізують у межах чотирьох кластерів симптомів, де кошмари класифікують як «симптом вторгнення», а безсоння – як «зміна збудження та реактивності»». Як правило, симптоми виникають із затримкою від кількох тижнів до місяців після травми. Дослідження останніх років розширили уявлення про класичну клінічну картину ПТСР, оскільки доведено, що якість сну, має важливе значення для розвитку та перебігу розладу. Зв’язок між ПТСР і розладами сну вважається двоспрямованим, оскільки порушення сну, які передували травматичній події, можуть бути чинником ризику для подальшого розвитку ПТСР, а симптоми безсоння, які виникають відразу після травми, можуть бути прогностичними чинниками для ПТСР.
Виразні порушення сну за ПТСР є важливим прогностичним чинником, оскільки вони можуть збільшити тяжкість стану та значно погіршити якість життя і повсякденне функціонування людини, а також призводити до збільшення ризику зловживання алкоголем і наркотичними засобами. Порушення сну можуть зберігатися, попри зменшення інших симптомів ПТСР, що може призводити до повторної появи інших симптомів цього розладу. І навпаки, ефективне лікування розладів сну та кошмарів може зумовити клінічно значуще зменшення симптомів ПТСР.
Отже, втручання, які допомагають пацієнту краще спати, ймовірно, будуть мати особливе терапевтичне значення, оскільки можуть мати негайний лікувальний ефект щодо симптомів ПТСР. Доповідач також зауважив, що понад 90% пацієнтів із ПТСР страждають від клінічно значущих розладів сну, як-от труднощі із засинанням, поганий сон із частими тривалими пробудженнями, а також посттравматичні кошмари. Деякі автори виокремлюють специфічний розлад сну, пов’язаний із травмою (унікальну парасомнію з клінічними особливостями нічних кошмарів, пов’язаних із травмою, у поєднанні з деструктивною нічною поведінкою).
Інсомнія за ПТСР
Приблизно у 55‑61% пацієнтів із ПТСР спостерігається виникає інсомнія. Страх сну відіграє важливу роль у розвитку та підтримці безсоння, пов’язаного з травмою, у контексті ПТСР і порушень сну. Відповідно до моделі G. G. Werner et al. (2020), ознаки ПТСР посилюють страх сну. Симптоми підвищеного збудження, зокрема скарги на безсоння, своєю чергою, призводять до розвитку пов’язаних із безсонням дезадаптивних процесів і, отже, підтримки безсоння. Лікування страху перед сном може бути інтегроване в підходи, орієнтовані як на травму, так і на сон.
Сон та регуляція емоцій
Гостра реакція на стрес після травматичної події може спричинити порушення сну, призвести до інтегрування страху. Ефективне зменшення страху сприяє зниженню рівня стресової системи. Якщо ці процеси є дезадаптивними, травма може зумовити розвиток ПТСР. Здоровий сон сприяє витривалості, а його порушення, навпаки, спричинює розвиток і підтримку ПТСР. REM-сон відіграє важливу роль в обробці емоційних і травматичних подій. За специфічних нейрохімічних умов нормального REM-сну (низької адренергічної активності в поєднанні з високою холінергічною активністю) травматичні події не мають значного стресорного контенту пам’яті. Цей процес змінюється за ПТСР, що відображається у фрагментації REM-сну. За даними функціонального МРТ-дослідження, чутливість мигдалеподібного тіла зменшується пропорційно до тривалості консолідованого REM-сну, а експериментально індукований «неспокійний» REM-сон порушує адаптацію мигдалини у здорових суб’єктів. Комбінація фрагментованого REM-сну з надмірною адренергічною нейротрансмісією та зниженою активністю медіальної префронтальної кори також може призвести до дезадаптивної консолідації вмісту травматичної пам’яті та розвитку ПТСР.
ПТСР, сон і суїцидальність
Андрій Євгенович наголосив, що хронічні серйозні порушення тривалості та якості сну й нічні кошмари є чинником ризику суїцидальної поведінки незалежно від будь-якого іншого супутнього психічного захворювання. Схильність до самоушкодження, особливо виразна за ПТСР, також пов’язана з порушеннями сну. Проте наразі мало відомо про складну взаємодію сну, ПТСР і суїцидальності. Цілеспрямоване лікування інсомнії та нічних кошмарів могло б сприяти зниженню ризику суїцидальності у пацієнтів із ПТСР.
Підсумовуючи, пан Дубенко зауважив, що є багато чинників, які свідчать про необхідність призначення медикаментозного лікування порушень сну за ПТСР якомога раніше: двобічний зв’язок порушень сну, особливо інсомнії, із ПТСР; прогностичність симптомів безсоння та їхнього ступеня для ПТСР та результату його лікування; стійкість безсоння до лікування та його схильність до хронізації; підвищення ризику розвитку ПТСР і гострої інсомнії після стресу за порушень сну, що передували травматичній стресовій події; значні зміни складу нейромедіаторів (відповідно зменшення стресостійкості) навіть за короткотривалої депривації або обмеженні сну; вплив стресу на тривалість і якість сну; підвищення суїцидальності у пацієнтів із ПТСР. Отже, психофармакологічне лікування тяжкої форми безсоння у пацієнтів із ПТСР не лише може, а й має бути обов’язковим як на етапі формування ПТСР, так і в разі розвитку його клінічних ознак, зокрема стійкої інсомнії.
Аргументи «проти» того, що психофармакологічна терапія порушень сну в пацієнтів із ПТСР є лікуванням першої лінії, висловив професор кафедри психіатрії, наркології та медичної психології Харківського національного медичного університету (Україна), д.мед.н. Володимир Іванович Коростій.
Як він зазначив, ПТСР є тяжким, часто хронічним та інвалідизувальним розладом, який розвивається у деяких осіб після впливу травматичної події, що передбачає фактичну або загрозливу травму для себе чи інших. Серед симптомів ПТСР: нав’язливі думки, кошмари та спалахи згадок про минулі травматичні події, уникнення нагадування про травму, гіпервігільність і порушення сну, які призводять до значної соціальної, професійної та міжособистісної дисфункції. Діагностують ПТСР, якщо симптоми зберігаються понад місяць після травматичної події. Важливо відмежувати ПТСР від інших психічних розладів, за яких психофармакотерапію призначають як лікування першої лінії.
До основних категорій порушень сну, згідно з Міжнародною класифікацією порушень сну третьої редакції (ICSD‑3), належать асоційовані лише з ПТСР безсоння (ознаками якого можуть бути труднощі із засинанням, сном протягом ночі, занадто раннє пробудження вранці) та нічні кошмари (зазвичай зв’язні візуальні сновидіння, які здаються реальними, стають усе тривожнішими і змушують прокинутися; найчастіше пов’язані з неминучою фізичною небезпекою). Володимир Іванович представив докладні докази ефективності лікування ПТСР і порушень сну.
За настановами Американської психологічної асоціації (APA, 2019), рекомендовано використовувати для дорослих із ПТСР психотерапевтичні методи втручання, зокрема КПТ і когнітивно-процесингову терапію, умовно рекомендовано застосовувати коротку еклектичну психотерапію, десенсибілізацію та повторну обробку рухів очей (EMDR) і наративну експозиційну терапію (NET). Щодо фармакотерапії, то умовно рекомендовано такі лікарські засоби, як флуоксетин, пароксетин, сертралін і венлафаксин. На думку доповідача, у тих випадках, коли можна не призначати препарати для лікування безсоння (саме снодійні), слід зосередитися на використанні всіх інших нефармакологічних засобів.
Пан Коростій навів дані метааналізу А. Martin et al. (2021), за якими у п’ятьох настановах (36%) рекомендовано, щоб фармакологічні втручання були лікуванням другої лінії після психологічних втручань, тоді як інші не давали жодних конкретних рекомендацій щодо порядку застосування цих підходів. В усіх 14 рекомендаціях (100%) зазначено КПТ (у різних формах) як психологічне лікування першої лінії за ПТСР; EMDR також було розглядається як психологічний варіант терапії першої лінії у 43% рекомендацій. Власне, у 13 настановах рекомендовано СІЗЗС (зокрема, пароксетин, флуоксетин або сертралін) як препарати першої лінії терапії ПТСР, якщо було показано фармакологічне лікування. Отже, спочатку слід призначити пацієнту з ПТСР психотерапію, а вже потім – медикаментозне лікування антидепресантами.
Щодо власне порушень сну за ПТСР, то у восьми настановах (57%) не згадується цілеспрямоване лікування кошмарів як симптому цього розладу. У шести настановах (43%), у яких ішлося про цільове лікування, потенційним варіантом було названо празозин (сила рекомендацій варіювала). Також у двох настановах (14%) рекомендовано застосування образно-циклічної терапії (Imaginary Rehearsal Therapy – IRT) для цілеспрямованого лікування у пацієнтів із ПТСР кошмарів.
У керівництві mhGAP (науково обґрунтоване керівництво з оцінювання та ведення психічних, неврологічних розладів і пов’язаних зі вживанням психоактивних речовин, у неспеціалізованих закладах охорони здоров’я, розроблене фахівцями Всесвітньої організації охорони здоров’я) наголошується, що для лікування розладів, пов’язаних зі стресом, психофармакотерапія не є першим вибором, за винятком стійких порушень сну. Доповідач також наголосив на важливості дотримання гігієни сну, якою не слід нехтувати. Загалом вибір між психофармакотерапією та фармакотерапією на початку лікування пацієнта з ПТСР має бути зроблено, зважаючи на його вподобання та фінансові можливості.
Підсумовуючи, Володимир Іванович наголосив, що розлади сну є поширеною скаргою пацієнтів із ПТСР; рекомендації щодо гігієни сну належать до засобів першого вибору; психотерапія, зокрема КПТ і образно-циклічна терапія, належать до засобів першої лінії лікування для пацієнтів із ПТСР. Тобто слід максимально використати всі резерви психологічного впливу, психоосвіти щодо гігієни сну та симптомів його порушення, та щодо ПТСР. Якщо немає навченого та супервізованого психотерапевта, за недостатньої ефективності психотерапії або за бажанням пацієнта для лікування ПТСР можливо відразу призначити психофармакологічні засоби.
За повторного голосування на запитання, винесене для обговорення, «так» відповіли 46% слухачів, «ні» – 54%. Отже, дебати сприяли суттєвій зміні ставлення аудиторії до визначення терапевтичних підходів для пацієнтів із ПТСР.
Підготував Денис Соколовський
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (67) 2023 р.
