3 липня, 2021
Триметоприм/сульфаметоксазол (Бісептол®): нові докази ефективності та безпеки при лікуванні поширених інфекцій
Триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК, ко-тримоксазол, Бісептол®) – ефективний, безпечний та економічно доступний комбінований антибактеріальний засіб для лікування різноманітних інфекцій [1]. ТМП/СМК включений в останні сучасні настанови для ширшого використання при лікуванні інфекцій через збільшення стійкості до альтернативних антибіотиків.
ТМП/СМК – антибактеріальний лікарський засіб, який містить дві активні речовини, сульфаметоксазол і триметоприм, у співвідношенні 5:1. Обидва компоненти блокують послідовні стадії біосинтезу фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності багатьох бактерій, тому чинять синергічну антибактеріальну дію [1]. Новий механізм потужної синергічної дії компонентів ТМП/СМК був описаний у нещодавньому дослідженні. Було встановлено, що триметоприм потенціює активність сульфаметоксазолу шляхом інгібування синтезу фолатного попередника дигідроптеринпірофосфату. Своєю чергою, сульфаметоксазол інгібує накопичення дигідрофолату, що підвищує активність триметоприму. У людини ТМП/СМК не проявляє токсичності, що пояснюється значно меншою спорідненістю лікарського препарату до ферментів людини й можливістю використання екзогенної фолієвої кислоти клітинами людини [2].
ТМП/СМК інгібує велику кількість бактерій in vivo, як-от ентеробактерії, холерний вібріон, стафілококи (зокрема, метицилін-резистентний золотистий стафілокок), стрептококи, гемофільна паличка, лістерії, мікобактерії тощо. На всмоктування пероральних форм препарату не впливають патологічні зміни шлунково-кишкового тракту, ТМП/СМК добре проникає в тканини та рідини організму, створює високу концентрацію в клітинах патогенів [3].
Окрім антибактеріальних ефектів, є повідомлення, що ТМП/СМК має протизапальні й імуномодуляторні властивості. Дослідження показують, що ТМП/СМК здатен регулювати механізми вродженого та набутого імунітету, сприяючи нормалізації власного протимікробного захисту організму (Church J. A. et al., 2015).
Важливою перевагою ТМП/СМК є нейтральний або позитивний вплив на кишкову мікрофлору. За даними Kofteridis і співавт., тривале лікування ТМП/СМК значно зменшує кількість грамнегативних умовно-патогенних мікроорганізмів (Enterobacteriaceae spp.) у кишковому тракті, при цьому не впливає на кількість симбіотичних ентерококів (E. faecalis, E. faecium) та облігатних анаеробів (Bifidobacterium spp.) [4].
ТМП/СМК (Бісептол®) застосовується у формі таблеток дорослим і дітям віком понад 6 років, а дітям із 2 місяців від народження – у формі суспензії [1].
Показаннями для застосування препарату Бісептол® в Україні є:
- інфекції ЛОР‑органів і дихальних шляхів – гострий і хронічний бронхіт, пневмонія, в тому числі спричинена Pneumocystis carinii, фарингіт, синусит, середній отит;
- інфекції нирок і сечовивідних шляхів, зокрема гострий і хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит;
- інфекції травного тракту, включно з черевним тифом і шигельозами;
- інші бактеріальні інфекції, як-от гострий і хронічний остеомієліт, бруцельоз, актиномікоз, токсоплазмоз, нокардіаз.
Наразі у світі відновлюється інтерес до ТМП/СМК у зв’язку зі зростанням резистентності основних збудників до антибіотиків першої лінії. Так, у новій редакції шотландських клінічних рекомендацій із лікування гострих інфекцій у дорослих (Greater Glasgow and Clyde, 2021) ТМП/СМК отримав розширені показання через ріст нечутливих штамів грамнегативних мікроорганізмів до амоксициліну/клавуланату та незахищених пеніцилінів (табл.).
Стандартна доза ТМП/СМК для лікування зазначених вище інфекцій у дорослих становить 960 мг двічі на день з інтервалом 12 год. Це відповідає 2 таблеткам Бісептолу, що містять 400 мг сульфаметоксазолу та 80 мг триметоприму [1, 5].
Крім того, за останні роки опубліковано результати досліджень ТМП/СМК, які відкривають нові властивості та клінічні сфери застосування цього препарату.
Інфекції шкіри та м’яких тканин
Великий огляд бази даних PubMed підтвердив, що TMП/СМК широко використовується в дерматології для лікування різних шкірних захворювань. ТМП/СМК – це варіант лікування шкірного нокардіозу й інфекції Aeromonas, хвороби котячих подряпин, пахової гранульоми, меліоїдозу та шкірних інфекцій Mycobacterium marinum/fortuitum, піодермії та венеричної лімфогранульоми. Крім того, ТМП/СМК застосовується для лікування вугрової хвороби в пацієнтів, нечутливих до тетрацикліну й еритроміцину. ТМП/СМК досі залишається найкращим емпіричним антибіотиком проти метицилін-резистентного золотистого стафілокока й інфекцій м’яких тканин у ВІЛ‑інфікованих осіб [3].
Профілактика тяжких інфекцій на тлі імуносупресії
У більшості дітей інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) мають неспецифічні або атипові симптоми й можуть проявлятися, наприклад, діареєю та блюванням. У дітей із лихоманкою невідомого походження слід виконувати посів сечі для виключення ІСШ. Найпоширенішими збудниками ІСШ у дітей є E. coli та Klebsiella pneumoniae [7]. Понад 50% штамів кишкової палички стійкі до амоксициліну й ампіциліну [8]. ІСШ у дітей схильні до рецидивного перебігу. Антибіотикопрофілактика рекомендується в разі високого ризику ураження нирок або розвитку уросепсису, включно з високим ступенем рефлюксу, обструкцією сечовивідних шляхів, частими епізодами симптомних ІСШ, дисфункцією сечового міхура та сечовипускання [7].
Нещодавно J. Parhiz і співавт. порівняли ефективність ТМП/СМК та цефалексину в профілактиці ІСШ у дітей [9]. Дослідження проводили за участю 100 дітей віком від 3 міс до 14 років, які мали ІСШ в анамнезі та потребували антибіотикопрофілактики подальших епізодів інфекції. Однобічний гідронефроз був найчастішою причиною рецидивування інфекції (26 випадків). Учасників розподілили на групи ТМП/СМК та цефалексину. На тлі прийому антибіотиків періодичні ІСШ спостерігалися у 8 дітей (16,0%), які приймали цефалексин, і в 6 дітей (12,0%), які отримували ТМП/СМК, (р=0,56). При посіві сечі E. coli була виявлена як збудник ІСШ у 6 (75%) випадках у групі цефалексину та в 5 (83,3%) випадках у групі ТМП/СМК (р=0,70). Автори дійшли висновку, що ТМП/СМК не поступається цефалексину за ефективністю в профілактиці ІСШ у дітей.
COVID‑19
Коронавірусна хвороба (COVID‑19) не входить до офіційного переліку показань для застосування ТМП/СМК, але цей антибактеріальний засіб демонструє обнадійливі результати в клінічних дослідженнях. Вторинні бактеріальні інфекції часто спостерігаються в пацієнтів із вірусними пневмоніями. ТМП/СМК ефективний проти більшості збудників вторинної інфекції: метицилін-чутливого золотистого стафілокока, метицилін-резистентного золотистого стафілокока, K. pneumoniae, гемофільної палички та Sternotrophomonous maltophilia [10].
Попередні дані свідчать про те, що додавання перорального триметоприму чи ТМП/СМК обмежує гостре ураження легень у пацієнтів із тяжкою формою COVID‑19, тим самим зменшуючи потребу у вентиляційній підтримці та покращуючи клінічні наслідки [10]. Ці препарати не мають прямих противірусних ефектів, але можуть забезпечити захист від гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) за рахунок протизапальної й імуномодулювальної активності [11, 12]. Сприятливий вплив триметоприму та ТМП/СМК був очевидним протягом декількох годин після введення першої дози, що, ймовірно, відображає швидке всмоктування та проникнення в легені [10].
На початку року було опубліковано результати великого ретроспективного дослідження за участю критично хворих пацієнтів із COVID‑19 на неінвазивній вентиляції легень, яке показало, що високі дози перорального ТМП/СМК на додачу до стандартної терапії суттєво покращують клінічні наслідки [13]. З‑поміж 201 пацієнта 151 отримував ТМП/СМК у дозі 960 мг (160 мг триметоприму та 800 мг сульфаметоксазолу) через кожні 8 год упродовж 7-10 днів. У контрольній групі 50 хворих приймали лише стандартну терапію (в тому числі антибіотики піперацилін/тазобактам і кларитроміцин або азитроміцин) відповідно до локального клінічного протоколу. Пацієнти з критичним перебігом COVID‑19, які отримували ТМП/СМК, мали значно кращі результати, включно зі зниженням смертності (13% проти 40%; р<0,001), тривалості перебування в лікарні та відділенні інтенсивної терапії (середнє значення 11 проти 15 днів; p<0,001 і 6 проти 11 днів; p<0,001 відповідно), а також потреби в штучній вентиляції легень (16% проти 42%; p<0,001).
COVID‑19 може призводити до летального наслідку через критичну дихальну недостатність, спричинену ГРДС, який, своєю чергою, опосередковується так званим цитокіновим штормом – надмірним виділенням прозапальних цитокінів. Тому приборкання цитокінового шторму вважається перспективним напрямом лікування. Висока доза ТМП/СМК, яка застосовувалася в цьому дослідженні, продемонструвала відмінний профіль безпеки та забезпечувала вищу плазмову концентрацію триметоприму. Є дані про те, що ТМП/СМК має протизапальні властивості та діє за рахунок посиленої інактивації нейтрофілів і моноцитів, таким чином блокуючи розвиток опосередкованого цитокінами ГРДС [13].
Якщо результати цього дослідження буде підтверджено на більших вибірках пацієнтів, то сотні тисяч життів можна буде врятувати завдяки застосуванню недорогого, широко доступного та безпечного препарату – ТМП/СМК. Окрім того, застосування ТМП/СМК сприятиме зменшенню часу перебування пацієнта в лікарні та використання методів неінвазивної вентиляції, що потенційно знижує як ризики для самого пацієнта, так і навантаження на систему охорони здоров’я будь-якої країни.
ВИСНОВКИ
Ренесанс ТМП/СМК пов’язаний зі зростанням резистентності збудників бактеріальних інфекцій до антибіотиків першої лінії. Дослідження останніх років демонструють, що ТМП/СМК (Бісептол®) є ефективним і безпечним антибіотиком вибору для лікування інфекцій респіраторного тракту, шкіри та м’яких тканин, сечовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту, а також тяжких опортуністичних інфекцій.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (503), 2021 р.
