3 лютого, 2022
Проблема антибіотикорезистентності під час пандемії COVID‑19: акцент на цефіксим
Незважаючи на те що протягом останніх 2 років провідною проблемою охорони здоров’я стала коронавірусна хвороба (COVID‑19), антибіотикорезистентність залишається небезпекою для всього світу та причиною значної кількості смертей. За оцінками експертів, у 2020 р. антибіотикорезистентність спричинила ≈1,8 млн смертей (WHO, 2020), а у 2050 р. прогнозована кількість смертей, асоційованих з антибіотикорезистентністю, може зрости до 10 млн, перевершивши кількість смертей від онкологічних захворювань (Akpan M. R. et al., 2020).
Призначення антибіотиків (АБ) при COVID‑19 багатьма шляхами вплинуло на поширення антибіотикорезистентності. Пацієнти з COVID‑19 найчастіше отримують протимікробну терапію з двох причин. По-перше, симптоми COVID‑19 можуть нагадувати бактеріальну пневмонію, а методи диференційної діагностики між вірусним і бактеріальним запаленням легень нерідко неефективні чи потребують декількох днів для виконання. У таких випадках за потреби негайно розпочати лікування частці пацієнтів АБ призначають емпірично, часто – за відсутності мікробіологічного підтвердження діагнозу (Langford B. J. et al., 2021). По-друге, в пацієнтів із COVID‑19 можуть з’являтися вторинні бактеріальні інфекції. За даними F. Zhou та співавт. (2020), такі інфекції ускладнюють до 15% випадків COVID‑19 і в >50% випадків спричиняють смерть. Імовірними причинами розвитку вторинних бактеріальних інфекцій на тлі вірусних є руйнування клітин вірусними ферментами, покращення прикріплення бактерій до клітин у таких умовах, пригнічення імунітету, вивільнення бактерій із біоплівок, синергізм між вірусами та бактеріями, зниження власної антибактеріальної функції респіраторного епітелію, сповільнення мукоциліарного кліренсу, розлади фагоцитозу, дисбіоз нижніх відділів дихальної системи, проапоптотичний/прозапальний стан (Adebisi Y. A. et al., 2021). Відповідно до статистики S. Lansbury та співавт. (2020), бактеріальні коінфекції супроводжують 7% випадків COVID‑19, що потребують стаціонарного лікування, та 14% випадків, які потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії. Наявність бактеріальної коінфекції є предиктором смертності.
На вибір АБ для пацієнтів із COVID‑19 впливає очікувана антибіотикорезистентність імовірного патогену. Перед лікарем постають такі запитання: призначити АБ широкого спектра, щоб однозначно забезпечити вплив на патоген і уникнути призначення потужніших препаратів надалі, чи обрати поширеніший АБ вужчого спектра, якому притаманний менший потенціал формування антибіотикорезистентності, але невдача лікування котрим може зумовити потребу в застосуванні АБ порятунку? Занепокоєння тим, що інфекції можуть бути спричинені резистентними патогенами, може зумовити зайве емпіричне призначення АБ порятунку в пацієнтів із COVID‑19. І навпаки, якщо рекомендації щодо емпіричного лікування не враховують місцеві показники антибіотикорезистентності, пацієнтам із коінфекціями може призначатися неефективне лікування, що спричиняє підвищення смертності та витрат на лікування (Knight G. M. et al., 2021).
АБ отримують 70% амбулаторних і стаціонарних пацієнтів із COVID‑19 (Langford B. J. et al., 2021; ISARIC, 2020). Окрім того, хворі, в яких спостерігається посткоронавірусне структурне ушкодження легень, часто підлягають стаціонарному лікуванню з повторними курсами антибіотикотерапії, що підвищує ризик колонізації дихальної системи резистентними організмами на кшталт Pseudomonas aeruginosa (Rodrigo-Troyano A., Sibila O., 2017).
Наразі продовжують накопичуватися докази неефективності гідроксихлорохіну, хлорохіну й азитроміцину для лікування COVID‑19; багато країн відмовилися від цих засобів (Acosta A. M. et al., 2020; Bull-Otterson L. et al., 2020; Kadri S. S. et al., 2020). Однак відсутність нової інформації й іншого лікування, а також намагання досягти результату будь-якими зусиллями призводять до того, що в деяких країнах ці препарати продовжують застосовувати, безумовно, спричиняючи антибіотикорезистентність.
Ще однією причиною неналежного використання АБ при COVID‑19 є порушення постачання і відсутність на фармацевтичному ринку потрібних препаратів, унаслідок чого доводиться віддавати перевагу АБ широкого спектра чи не зовсім відповідним препаратам, у т. ч. АБ другої лінії, які зазвичай резервуються для тяжчих випадків (Knight G. M. et al., 2021).
Окрім того, в умовах країн низького та середнього рівнів достатку, де регуляція використання АБ є менш суворою, паніка внаслідок пандемії COVID‑19 спричинила неконтрольовану купівлю та самопризначення безрецептурних АБ. Це супроводжується високим ризиком прийому субтерапевтичних доз препаратів і недостатньої тривалості їх уживання, котрі також є чинниками антибіотикорезистентності. Водночас широке призначення лікарями АБ при COVID‑19 суперечить тезі, що АБ не допомагають у разі вірусних інфекцій, унаслідок чого додатково зростає самолікування гострих респіраторних вірусних інфекцій за допомогою АБ (Knight G. M. et al., 2021).
У пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 ризик розвитку антибіотикорезистентності є вищим унаслідок тривалого стаціонарного лікування, потреби в декількох курсах різних АБ широкого спектра, штучної вентиляції та застосування інших інвазивних пристроїв. Усе це збільшує ймовірність госпітальних інфекцій, які часто є високорезистентними (Knight G. M. et al., 2021).
На жаль, значної частки випадків призначення АБ при COVID‑19 уникнути неможливо, тому потрібні подальші дослідження щодо чинників ризику та поширеності вторинних бактеріальних інфекцій у разі COVID‑19. Вивчення цього питання дасть можливість скоротити використання АБ. Потрібно також пристосовувати вибір АБ до місцевих даних щодо антибіотикорезистентності, а при кожному призначенні АБ зіставляти індивідуальні переваги та ризики з ризиком потенційної антибіотикорезистентності для всього суспільства в довготривалій перспективі (Knight G. M. et al., 2021).
З огляду на вищезазначені факти перед лікарем щодня постає таке запитання: який АБ слід обрати? Під час прийняття рішення потрібно взяти до уваги світову статистику та місцеві показники резистентності бактерій. У наш час спостерігається зростання резистентності до найчастіше призначуваних АБ: амоксициліну/клавуланату, азитроміцину. Ймовірно, причиною цього є широке нераціональне призначення цих препаратів.
J. Martinez-Casanova та співавт. (2021) проаналізували 330 зразків культур бактерій-уропатогенів і з’ясували, що Klebsiella pneumoniaе в 34,78% випадків була нечутливою до амоксициліну/клавуланату. Автори виявили, що з виділенням резистентних штамів асоціювалися такі характеристики, як попереднє застосування амоксициліну/клавуланату та фторхінолонів. У схожому дослідженні M. Bergman і співавт. (2020) виявили зв’язок між застосуванням усіх макролідів і, зокрема, азитроміцину, а також розвитком резистентності Streptococcus pneumoniae до цього класу АБ.
Такі невтішні дані щодо амоксициліну/клавуланату й азитроміцину привертають увагу до іншого класу АБ – цефалоспоринів. Представник цього класу цефіксим (Сорцеф, компанія «Алкалоід АД Скоп’є», Північна Македонія) є найчастіше призначуваним цефалоспорином III покоління, рекомендованим для амбулаторного ведення пацієнтів із COVID‑19, в Італії та Китаї – країнах, що сильно постраждали від коронавірусної інфекції. Аналіз призначення цефалоспоринів у Євросоюзі, проведений A. Versporten і співавт. (2021), виявив, що 90% усього вживання цих АБ припадають на 5 діючих речовин, однією з яких є цефіксим. В Італії цефалоспорини ІІІ покоління (насамперед цефіксим для перорального застосування) становлять >80% усіх призначень цефалоспоринів. Цефіксим – також один із найпоширеніших препаратів свого класу у Франції, Румунії та на Кіпрі. Автори публікації зазначили: хоча цефалоспорини застосовуються і для лікування інфекцій сечовидільної системи, шкіри, м’яких тканин, виявлена сезонна варіабельність у їх використанні свідчить про те, що найчастіше вони призначаються щодо інфекцій дихальної системи, яким притаманні чіткі епідеміологічні закономірності залежно від сезону. Це означає, що значна частка європейських лікарів не дотримується наявних рекомендацій із лікування респіраторних захворювань і часто призначає АБ, хоча більшість таких хвороб має вірусне походження.
F. Suter і автори статті на тему лікування COVID‑19 в амбулаторних пацієнтів зазначають, що АБ при коронавірусній інфекції не обов’язкові, але іноді необхідні. Потрібними вони є не лише при бактеріальній пневмонії чи підозрі на вторинну бактеріальну інфекцію верхніх відділів дихальних шляхів, а й в ослаблених хворих або за значного підвищення гематохімічних показників запалення (рівня С-реактивного білка, кількості нейтрофілів). У таких випадках автори рекомендують застосування азитроміцину, а як альтернативного препарату (особливо за наявності анамнезу чи ризику виникнення аритмії) – цефіксиму (400 мг 2 р/добу).
У Китаї цефіксим – найчастіше призначуваний АБ для лікування респіраторних інфекцій у дітей; цей препарат було призначено у 20,4% випадків застосування АБ-терапії (Xue F. et al., 2021). Китайські лікарі також часто призначають цефіксим дорослим для лікування гострого бронхіту: на частку цього препарату припадає 31,7% усіх призначень цефалоспоринів ІІІ покоління (Fu M. et al., 2021).
У відкритому рандомізованому дослідженні O. Ige й A. Okesola (2015) за участю пацієнтів із рентгенологічно та бактеріологічно підтвердженою негоспітальною пневмонією цефіксим (400 мг 2 р/добу протягом 14 днів) виявився ефективнішим за ципрофлоксацин (500 мг 2 р/добу протягом 14 днів). Уже на 7-й день лікування в пацієнтів групи цефіксиму спостерігалися достовірно нижчі показники температури тіла, а на 14-й день лікування залишкові рентгенологічні зміни – в 10,3% хворих групи цефіксиму та в 38,2% пацієнтів групи ципрофлоксацину. Бактеріологічне підтвердження одужання після курсу лікування було зафіксовано в 96% учасників групи цефіксиму й у 83% учасників групи ципрофлоксацину. Обидва АБ добре переносилися.
За даними дослідження антибіотикорезистентності під назвою SOAR, цефіксим зберігає високу активність проти респіраторних патогенів. У цьому випробуванні було проаналізовано чутливість ізолятів Haemophilus influenzae та S. pneumoniae, отриманих від пацієнтів із негоспітальними інфекціями дихальної системи, госпіталізованих протягом останніх 48 год. Чутливими до цефіксиму виявилися 76,9% ізолятів. Автори дослідження зауважують, що порівняно з 2011-2013 рр. у 2016-2017 рр. резистентність до цефалоспоринів залишилася на попередньому рівні, а кількість випадків резистентності до макролідів подвоїлася: в попередній версії SOAR вона становила 10,4-11,9%, а в поточній – уже 20,5-23,1% (Torumkuney D. et al., 2020).
На фармацевтичному ринку України цефіксим представлений препаратом Сорцеф (компанія «Алкалоід АД Скоп’є», Північна Македонія). Сорцеф має дві лікарські форми: таблетки в плівковій оболонці по 400 мг і гранули для приготування пероральної суспензії.
Цефіксим (Сорцеф) – перший цефалоспорин ІІІ покоління для перорального застосування; успішно використовується для лікування інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів, середнього отиту, синуситу, інфекцій сечовидільної системи, гонореї. Цефіксиму (Сорцефу) властиві характеристики, котрі забезпечують ефективність при застосуванні 1 або 2 р/добу (період напіввиведення – 3-4 год), активність стосовно найпоширеніших етіологічних чинників тих інфекцій, у разі яких він показаний, створення сироваткових та інтерстиційних концентрацій, що перевищують мінімальну інгібіторну концентрацію для більшості релевантних патогенів протягом доби після однократного застосування 400 мг. Метааналіз клінічних і постмаркетингових досліджень продемонстрував, що ефективність нетривалих курсів цефіксиму для лікування респіраторних інфекцій є аналогічною показникам офлоксацину й амоксициліну. При негоспітальних пневмоніях цефіксим може застосовуватися для перехідної терапії, тобто при переведенні клінічно стабільних пацієнтів із парентеральних цефалоспоринів ІІІ покоління на пероральне лікування з метою зменшення витрат і ускладнень ін’єкційного введення (Quintiliani R., 1996).
Отже, в теперішній час надмірного й неналежного застосування АБ і розвитку внаслідок цього антибіотикорезистентності варто звернути увагу на цефіксим (Сорцеф), який має низку клінічних і фармакоекономічних переваг.
Підготувала Лариса Стрільчук
