25 листопада, 2022
«За лаштунками» дослідження COVARI: які перспективи використання ELOM‑080 (Респеро Миртол / Респеро Миртол форте) у терапії COVID‑19?
10 вересня у м. Гамбург (Німеччина) відбувся міжнародний симпозіум «Покращення мукоциліарного кліренсу: уроки від інфекцій верхніх дихальних шляхів до COVID‑19». Захід організувала німецька фармацевтична компанія G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG з нагоди святкування 50-річного ювілею діяльності у сфері розробки інновацій для лікування респіраторної патології.
У рамках наукових дискусій експерти обговорили ефекти й доказову базу ELOM‑080 (у Європі відомий під торговою назвою GeloMyrtol, в Україні – Респеро Миртол / Респеро Миртол форте) – флагманського препарату в портфелі компанії. Його появі на ринку передували понад 150 практичних спостережень і 31 клінічне дослідження.
Респеро Миртол є дистилятом суміші ректифікованих ефірних олій евкаліпта, солодкого апельсина, мирта й лимона (66:32:1:1), має секретомоторну, секретолітичну дію; розріджує та прискорює виведення мокротиння, активуючи мукоциліарний кліренс (МЦК); у високих дозах демонструє протиінфекційний, імуномодулювальний, спазмолітичний і судинорозширювальний ефекти. Цей препарат з успіхом застосовують у лікуванні інфекцій дихальних шляхів, зокрема гострого риносинуситу, гострого й хронічного бронхіту. В Україні Респеро Миртол / Респеро Миртол форте представляє компанія Berlin-Chemie.
За останні роки накопичена переконлива доказова база доцільності додавання засобу до комплексного лікування COVID‑19 різного ступеня тяжкості; активно проводяться експериментальні дослідження, клінічні спостереження.
Один із провідних науковців, які досліджують зазначену тематику, – Michael Dreher, професор, доктор медицини, керівник V клінічного відділення пульмонології та інтенсивної терапії Університетської клініки Рейнсько-Вестфальського технічного університету (м. Аахен, Німеччина).
У рамках симпозіуму він презентував результати плацебо-контрольованого дослідження COVARI (A clinical trial for assess the efficacy and safety of ELOM‑080 in COVID‑19 positive in patients with acute respiratory insufficiency – ARI), висновки якого було опубліковано цього року в червні. Дослідження фокусувалося на вивченні ефективності та безпеки ELOM‑080 як допоміжної терапії у лікуванні хворих на COVID‑19 із гострим респіраторним ураженням.
– «Першими ластівками» поширення COVID‑19 у Німеччині вважають поодинокі випадки захворювання в Мюнхені, а перше масове ураження відбулося під час карнавалу в м. Хайнсберг 25 лютого 2020 року, ще до офіційного початку пандемії.
На святі були присутні два носії вірусу, за кілька днів випадки захворювання зафіксували в Аахені, розташованому за 50 км (рис. 1). Наша університетська клініка стала першою в Німеччині, куди госпіталізували хворих на COVID‑19: як у стаціонар, так й у відділення реанімації / інтенсивної терапії (ВРІТ).
! Регіон Хайнсберг, котрий межує з Нідерландами, вважають епіцентром пандемії в країні, найбільш постраждалим унаслідок COVID‑19. Його також називали у пресі «німецьким Уханем».
Рис. 1. Локальна ситуація в округах Аахен/Хайнсберг у лютому – квітні 2020 року
У науковій статті ми описали порівняльні характеристики 50 пацієнтів із COVID‑19 та гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) або без нього, госпіталізованих в Університетську клініку м. Аахен.
24 інтубовані пацієнти з ГРДС різного ступеня тяжкості перебували на лікуванні у ВРІТ, 26 хворих, здатних дихати спонтанно, але з потребою в кисні лікувалися поза ВРІТ. Середній вік госпіталізованих дорівнював 65 років (медіана – 58-76 років). Середній час від появи симптомів до госпіталізації становив 4 дні. Порівняно з хворими без ГРДС у пацієнтів із ГРДС в анамнезі частіше зустрічалися респіраторні захворювання (58 vs 42%), надмірна маса тіла / ожиріння (83 vs 42%). Відмінності у вірусному навантаженні не зафіксовані, однак у групі з ГРДС виявлялося підвищення рівня маркерів запалення. На основі спостереження ми зробили висновок, що у хворих на COVID‑19 без ГРДС можуть виникати потреба в тривалішій госпіталізації через постійно підвищений рівень запалення та залежність від кисню.
Такі пацієнти першої хвилі COVID‑19 перебували в стаціонарі протягом 12 днів, із них у середньому 8 днів – із кисневою підтримкою, близько 7 днів спостерігалася лихоманка. Через 3 міс після завершення лікування в стаціонарі пацієнтам призначали візит в амбулаторних умовах для огляду. Жодних патологій із боку ємності легень, кардіоваскулярної системи не виявляли, проте в третини обстежених зберігалися кашель і задишка, майже в половини – постійна втома та виснаженість (Daher A. et al., 2020).
Хоча на момент початку пандемії левова частка професійних дискусій стосувалася необхідності збільшення кількості ліжко-місць у ВРІТ, симптоматика пацієнтів, госпіталізованих у стаціонар (тяжка, із суттєвим ризиком морбідності, але не критична), та постковідні порушення наштовхнули нас на думку про доцільність клінічного дослідження у цій сфері задля пошуку відповідей на запитання, як можна оптимізувати терапію зазначеної когорти хворих, які медикаменти застосувати з метою підтримувального лікування тощо.
Підґрунтям для початку спостереження COVARI стали також факт порушення МЦК, що провокує появу задишки, в пацієнтів із COVID‑19 та здатність ELOM‑080 впливати на цю патогенетичну ланку, а саме посилювати МЦК. ELOM‑080 і до пандемії використовувався для нормалізації МЦК, реалізації протизапального й антибактеріального ефектів у разі респіраторних інфекцій. Тому дослідницька група під моїм керівництвом прийняла рішення оцінити ефективність доповнення стандартної терапії пацієнтів із COVID‑19, госпіталізованих у стаціонар і залежних від кисню, препаратом ELOM‑080.
Учасників спостереження розподілили на групу прийому ELOM‑080 у добовій дозі 2400 мг (по 2 капсули 300 мг 4 р/день) курсом 14 днів і групу плацебо. Дослідження тривало 29 днів. Початково планувалося до кожної групи включити 75 осіб, однак через спад рівня захворюваності влітку 2021 року доцільність такого кроку стала сумнівною, тож довелося відмовитися від подальшого включення пацієнтів у спостереження. Загалом рандомізували 47 хворих, з них 35 осіб дотрималися протоколу. Дослідження здійснювали 11 наукових центрів Німеччини (університетів і клінік).
Критеріями включення були вік понад 18 років, лабораторно підтверджений випадок COVID‑19, госпіталізація в медичний заклад, киснева підтримка під час перебування в стаціонарі. Дизайн передбачав досить об’ємний перелік критеріїв виключення, серед яких – перебування у ВРІТ.
Первинною кінцевою точкою вважали суму щоденної оцінки клінічного статусу пацієнтів від 1 (смерть) до 7 (виписаний зі стаціонару) – SOSS‑14. Вторинними кінцевими точками були зміни респіраторного статусу під час госпіталізації (кількість днів із гіпоксією та використанням додаткового кисню, вираженість типових симптомів COVID‑19 – задишки / утрудненого дихання, кашлю, болю в горлі, втоми) і в домашніх умовах (задишка під час ходьби, підйому сходами чи розмови). Безпеку та переносимість оцінювали за частотою виникнення побічних ефектів, зміною життєво важливих функцій і лабораторних показників.
У рамках спостереження здійснили аналіз отриманих даних учасників, які дотрималися протоколу PPS: 15 осіб із групи ELOM‑080 та 20 – із групи плацебо. Середній вік пацієнтів групи ELOM‑080 був більшим (72 vs 54 роки), вони мали вищий ризик кардіоваскулярної патології; при цьому в групі плацебо вагоміша частина хворих застосовувала специфічні засоби для лікування COVID‑19.
У ході дослідження COVARI не вдалося досягти первинної кінцевої точки, що ми пов’язуємо з меншою, ніж початково планували, когортою обстежених.
Лікування ELOM‑080 не забезпечувало суттєвого впливу на загальне самопочуття пацієнтів порівняно з плацебо (p=0,49), проте супроводжувалося певними перевагами: у хворих, які застосовували ELOM‑080, вираженість задишки на другому тижні госпіталізації була меншою (p=0,0035; рис. 2), як і потреба в кисневій підтримці (p=0,0229); у них рідше з’являлася задишка при підйомі сходами в домашніх умовах (р<0,0001; рис. 3).
Рис. 2. Вираженість задишки в пацієнтів під час перебування в стаціонарі
Примітки: червона лінія – перший тиждень після рандомізації, цифри під графіком – кількість пацієнтів у кожен день спостереження.
Рис. 3. Частка пацієнтів без задишки при підйомі сходами в домашніх умовах (після виписки зі стаціонару) у групах прийому ELOM‑080 та плацебо
Примітки: червона лінія – перший тиждень після рандомізації, цифри під графіком – кількість пацієнтів у кожен день спостереження.
Отже, дослідження COVARI довелося припинити достроково через складнощі з набором пацієнтів. Первинної кінцевої точки досягти не вдалося, а вторинні кінцеві точки свідчать про переваги на користь застосування ELOM‑080. Слід зауважити, що отримані дані з огляду на обмежену популяцію учасників варто інтерпретувати з обережністю, проте переваги ELOM‑080 стосовно віддалених наслідків – зменшення частоти задишки та потреби в кисні – є незаперечними, а його здатність посилювати МЦК сприяла мінімізації проявів постковідного синдрому.
Серед найближчих перспектив – ініціація дослідження ASCOVI (рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого в паралельних групах) щодо оцінки ефективності та безпеки PB432 у пацієнтів із гострим симптоматичним COVID‑19, які лікуються амбулаторно. Очікується, що заплановане дослідження внесе ясність у питання, які додаткові лікарські засоби призначати цій категорії хворих для полегшення їхнього стану та покращення віддалених наслідків.
! ELOM‑080 (Респеро Миртол / Респеро Миртол форте) – потужний посилювач МЦК (Furst R. et al., 2019; Lai Y. et al., 2014). Він підтримує диференціювання циліндричного епітелію in vitro, сприяє відновленню порушеного МЦК після вірусної інфекції. Завдяки протизапальним властивостям застосування ELOM‑080 забезпечує користь на ранній стадії запалення, спричиненого COVID‑19.
Під час подіумної дискусії у рамках симпозіуму прозвучала слушна думка, що призначення ELOM‑080 є раціональним підходом на всіх стадіях перебігу COVID‑19: і після отримання лабораторного підтвердження інфікування до появи виражених симптомів, і на стадії активного перебігу, й у разі довготривалого COVID‑19 (Long COVID), і на фоні постковідного синдрому. За сподіваннями експертів, заплановані клінічні дослідження заповнять наявні прогалини щодо оптимальної дози ELOM‑080 та потенціалу лікарських взаємодій.
У рамках симпозіуму, крім терапії COVID‑19, було висвітлено багатогранні терапевтичні ефекти фітозасобу в лікуванні гострого риносинуситу, бронхіту; особливості фармакокінетики препарату; його вплив на МЦК. Найцікавіші факти та наукові відкриття стануть темами подальших публікацій на шпальтах «ЗУ».
Підготувала Олександра Марченко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (529), 2022 р.
