18 лютого, 2022
Вікова дегенерація макули: сучасні аспекти епідеміології, патогенезу, діагностики та лікування
Вікова макулярна дегенерація (ВМД) є найпоширенішою причиною значної та незворотної втрати центрального зору (центральної сліпоти) в людей віком >50 років, при цьому частота захворювання з віком різко збільшується. Поширеність ранньої форми ВМД у віці 65-74 років становить 18%, а в осіб віком від 74 років – 30%. Останніми десятиліттями захворюваність на ВМД набула характеру епідемії, яка уражає людей працездатного віку, особливо в економічно розвинених країнах (O’Shea J.G., 1996).
Для вивчення епідеміологічних особливостей ВМД проводилося багато міжнародних випробувань. Результати дослідження International ARM Epidemiologic Study Group (1995) стали основою класифікації, ухваленої у 1996 році в м. Генуї. Відповідно до цієї класифікації виокремлюють вікову макулопатію та ВМД, яка, своєю чергою, розподіляється на суху й ексудативну форми. Саме ексудативна форма ВМД із субретинальною неоваскуляризацією майже в 90% випадків є причиною значної втрати зору (гострота зору ≤0,1) (Bird A. C., 1995).
Фактори ризику розвитку ВМД
Вивченню питань етіології та патогенезу ВМД присвячено багато робіт, проте досі ці питання остаточно не з’ясовані, при цьому більшість авторів пов’язують розвиток захворювання з віком, успадкованими генами, а також із загальними атеросклеротичними й автоімунними змінами, артеріальною гіпертензією, курінням, ожирінням, впливом ультрафіолетового / блакитного світла, незбалансованим харчуванням (Kabasawa S., 2011).
ВМД найчастіше зустрічається серед людей європеоїдної раси. У Західній Європі 25 років тому ВМД становила ≈10% усіх випадків зареєстрованої сліпоти, в 2004 році ця цифра зросла до 50%. Також доведено, що серед представників європеоїдної раси ВМД частіше зустрічається в жінок.
Одним із чинників ризику вважається низький рівень антиоксидантів в організмі. Результати рандомізованого дослідження різних харчових добавок AREDS продемонстрували позитивні ефекти на темпи прогресування ВМД (уповільнення прогресування на 25% відзначено при застосуванні високих доз антиоксидантів (вітаміни С, Е, бета-каротин) та цинку). Також представлено дані, що доводять зменшення ризику ВМД за високого рівня в харчовому раціоні омега‑3 поліненасичених жирних кислот, уміст яких особливо високий у рибі (AREDS Research Group, 2001).
Патогенез ВМД
ВМД – це патологія центральної фотоактивної зони очного дна. Захворювання є хронічним дегенеративним процесом із переважним ушкодженням хоріокапілярного шару, мембрани Бруха (МБ) і пігментного епітелію сітківки (ПЕС) із подальшим залученням шару фоторецепторів. Для ВМД характерна центральна локалізація патологічних змін у сітківці (Holz F., 2004).
На сьогодні існують 4 основні теорії патогенезу ВМД: первинне старіння ПЕС і МБ; ушкодження продуктами перекисного окиснення ліпідів; первинні генетичні дефекти; патологічні зміни кровопостачання ока.
Дослідження останніх років свідчать про сімейний і спадковий характер ВМД із автосомно-домінантним типом спадкування. Також у розвитку ВМД має значення пігментація макулярної ділянки. Макулярний пігмент – це єдиний антиоксидант сітківки, який активно нейтралізує дію вільних радикалів і пасивно затримує або поглинає синє світло, що спричиняє фотооксидантне ушкодження. Порушення мікроциркуляції у хоріокапілярах на тлі вікових змін ПЕС і в МБ може ініціювати розвиток дегенеративного процесу та впливати на тяжкість перебігу захворювання надалі.
В патогенезі ВМД значну роль також має окислювальний стрес (Age-Related Eye Disease Study Reseаrch Group, 2001). Активація вільнорадикального окислення зумовлює ушкодження білків, нуклеїнових кислот, але насамперед – ліпідів клітинних мембран, які дуже легко залучаються до ланцюгової вільнорадикальної реакції. Порушення рівноваги між окислювальними та антиоксидантними системами впливає на цілісність комплексу фоторецепторів і ПЕС, спричиняє накопичення продуктів розпаду клітин, ліпофусцинових гранул, а також формування друзів. Інші теорії свідчать про те, що порушення ферментативної активності ПЕС у літньому віці зумовлюють накопичення продуктів метаболізму, в результаті чого відбуваються вихід цих продуктів у міжклітинний простір і формування друзів, що пізніше сприяє розвитку неоваскуляризації.
Субретинальна неоваскулярна мембрана (СНМ). Формування СНМ відбувається за рахунок росту новоутворених судин із шару хоріокапілярів через МБ у субретинальний простір (Green W. R., 1997). В основі проростання судин з хоріоїдеї під нейроепітелій та/або ПЕС лежать складні біохімічні й імунологічні механізми, природа яких досі вивчена недостатньо.
В умовах гіпоксії або при ушкодженні тканин відбувається активація росту судин, у якій ендотелій бере безпосередню участь. У стабільному стані ендотеліоцити не проліферують і лише зрідка (1 раз на 7-10 років) діляться. Під дією ангіогенних факторів росту, а також інших цитокінів спочатку відбувається розширення фенестру із протіканням плазми крові та розм’якшенням екстрацелюлярного матриксу. Потім розпочинається активація проліферації ендотеліоцитів, яка завершується їхнім диференціюванням і утворенням судинної петлі, подальшим дозріванням судини або її ремоделюванням. Після міграції перицитів на новосформовану судину відбувається остаточна стабілізація.
Відшарування ПЕС (ВПЕС) уперше було виявлено під час гістологічного дослідження 1937 року Verhoeff. Пізніше за допомогою електронної мікроскопії було підтверджено, що ВПЕС з’являється між внутрішнім шаром МБ і базальною мембраною пігментного епітелію. Патогенез утворення ВПЕС при ВМД остаточно не вивчений. Однак відомо, що розвиток ВПЕС пов’язаний з аномаліями хоріокапілярів, зниженням сили зчеплення між МБ і пігментним епітелієм, віковими змінами структури МБ, підвищенням вмісту ліпідів, порушенням активного транспорту (насосної функції) клітин пігментного епітелію (Holz F. G., 2004).
Фактори росту ендотелію судин та інші фактори, що стимулюють неоваскуляризацію. До стимуляторів ангіогенезу належать фактор росту ендотелію судин (VEGF), фактор росту фібробластів (FGF), ангіогенін, епідермальний фактор росту (EGF), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), трансформувальні фактори росту (TGF) та β (TGFβ), інсуліноподібний фактор росту‑1 (IGF‑1), NO, інтерлейкін‑8, неспецифічні фактори, як-от матричні металопротеїнази (ММР), а також плацентарний фактор росту.
Одним із основних медіаторів, що беруть участь у патогенетичних процесах хоріоїдальної неоваскуляризації, є VEGF (Amin R., 1994). VEGF – гетеродимерний глікопротеїновий ростовий фактор, що продукується різними типами клітин, потенційний мітоген для епітеліальних клітин судин, який значно впливає на проникність судин, бере участь у процесах неоваскуляризації у патологічних ситуаціях. Також VEGF бере участь в ангіогенезі та лімфангіогенезі під час ембріонального й постнатального розвитку. Крім цього, VEGF бере участь у формуванні кісток, тканинній регенерації, процесах гемопоезу. Раніше вважалося, що VEGF впливає лише на новоутворені судини, але на сьогодні є дані, що свідчать про важливу роль цього фактора і в процесі нормального функціонування судинного русла кишечнику, печінки, острівців підшлункової / щитоподібної залози, репродуктивної системи в розвитку ембріона.
Для лікування ексудативної форми ВМД застосовуються препарати, що інгібують VEGF. Інші фактори, які стимулюють ангіогенез, розглядаються як потенційні цілі для інгібування при лікуванні ексудативної форми ВМД і знаходяться на стадії експериментального вивчення.
Діагностика ВМД
Флюоресцентна ангіографія (ФАГ) використовується із 60-х років XX ст. для діагностики захворювань очного дна та відіграє важливу роль у виявленні СНМ при ексудативній формі ВМД (Novotny H. R., 1961). ФАГ дозволяє візуалізувати судини сітківки. Це пояснюється тим, що ендотеліальні клітини та комплекси артеріол, що з’єднують їх, капілярів сітківки, великих хоріоїдальних судин і ПЕС є непроникними для флюоресцеїну. ФАГ використовується переважно для підтвердження наявності СНМ, визначення локалізації, площі та типу ушкодження. За даними ФАГ можливе проведення оцінки динаміки зміни площі СНМ і характеру гіперфлюоресценції після проведеного лікування. За знімками ФАГ можна вирахувати площу гіперфлюоресценції СНМ, гіпофлюоресценції ділянок судинної оболонки з порушенням кровообігу.
Ангіографія з індоціаніном зеленим є стандартним засобом діагностики захворювань сітківки та судинної оболонки. Завдяки своїм спектральним характеристикам індоціанін зелений дозволяє при проведенні ангіографії оцінити стан структур очного дна, розташованих під ПЕС, кров’ю, а також візуалізувати хоріоїдальні судини. Крім того, застосування інфрачервоних променів дозволяє проводити дослідження за наявності помутнінь оптичних середовищ.
Оптична когерентна томографія (ОКТ) – це високоточний неінвазивний безконтактний метод діагностики, що дозволяє досліджувати структури заднього полюса очного яблука з високою просторовою роздільною здатністю. В основі принципу роботи ОКТ лежить метод оптичних вимірювань – інтерферометрія з низькою когерентністю (Puliafito C. A., 1996). Принцип оптичної інтерферометрії схожий на принцип ультразвукових досліджень, за винятком того, що тут використовується світло, а не звук. Як відомо, швидкість світла є майже в мільйон разів вищою за швидкість звуку. Ця відмінність дозволяє вимірювати структури ока з роздільною здатністю <10 мкм. За допомогою ОКТ можлива візуалізація СНМ, інтра- та субретинальної рідини, відшарування пігментного епітелію навколо СНМ, а також їхньої довжини / висоти, що дозволяє проводити спостереження в динаміці. Прихований компонент СНМ на ОКТ не візуалізується за рахунок екранувальних властивостей пігментного епітелію.
ОКТ-ангіографія (ОКТ-А) дозволяє прижиттєво неінвазивно візуалізувати судинну систему сітківки та хоріоїдеї, провести її кількісний аналіз, наприклад, оцінити щільність мікроциркуляторного русла. Метод ОКТ-А дозволяє візуалізувати СНМ класичного та прихованого типу, оцінити довжину й морфологію субретинальної неоваскуляризації, що відіграє важливу роль в обранні тактики лікування пацієнтів з ексудативною формою ВМД.
Довгохвильова фундусграфія (ДВФГ). Цей метод діагностики, розроблений у ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України» (м. Одеса) спільно з ДУ «Інститут металофізики ім. Г. В. Курдюмова НАН України» (м. Київ), полягає у тому, що світлодіодне випромінювання ближнього інфрачервоного діапазону спектра проникає транспальпебрально в очне яблуко, дифузно висвітлює очне дно, а відбитий сигнал реєструється за допомогою цифрової відеокамери. ДВФГ дозволяє візуалізувати друзи ПЕС, СНМ класичного та прихованого типу, що зумовлено спектральними характеристиками структур очного дна (Пасечнікова Н. В., 2008).
Лікування ВМД
Лазерна коагуляція
До 2000 року основним методом лікування пацієнтів з ексудативною формою ВМД була лазерна коагуляція (ЛК). Історично першою метою при використанні ЛК у лікуванні ексудативної ВМД було блокування точок фільтрації МБ, які, на думку авторів, передують іншим проявам ВМД. Однак ЛК зі збереженням центральної ямки не дає змоги радикально коагулювати прояви ВМД, що спричиняє прогресування процесу.
Наступним кроком у лікуванні ексудативної форми ВМД стало розуміння, що протікання в ділянці макули пов’язане з розвитком новоутворених судин судинної оболонки із формуванням СНМ. Проведене багаторічне дослідження Macular Photocoagulation Study Group дозволило не лише класифікувати різні форми СНМ, а й розробити чітку клінічну тактику боротьби з ними. Отже, ЛК була показана при класичних екстрафовеальних та юкстафовеальних СНМ, а також за добре окреслених прихованих СНМ з ознаками прогресування в разі спостереження протягом 3 міс. Недоліком ЛК є наявність незначної частки пацієнтів, яким проводили радикальну коагуляцію СНМ, адже у 80% пацієнтів виявляються субфовеальні СНМ. Доцільність ЛК живильної СНМ судини за ексудативної ВМД також була доведена в Macular Photocoagulation Study Group.
У ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України» розроблено ефективні й безпечні методики селективної та мікроімпульсної субпорогової ЛК ПЕС у хворих на вікову макулопатію, в т. ч. із друзоподібним ВПЕС. Окрім того, в ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України» вперше в світі було встановлено стимулювальний ефект малих енергій лазерного випромінювання на функції сітківки, що лягло в основу лікування різних захворювань очного дна, в т. ч. ВМД (Лінник Л. А., 1975).
Транспупілярна термотерапія (ТТТ)
Цей метод лікування ґрунтується на підвищеній чутливості новоутворених судин до локального підвищення температури. При ТТТ ефект зосереджений у зоні розташування гіперпігментованих тканин (Haas A., 2003). Вибірковість ушкодження патологічних тканин досягається завдяки довжині хвилі лазерного випромінювання, що становить 810 нм, яка максимально поглинається меланіном і є набагато меншою за інші пігменти очного дна. Тепло, що поглинається меланіном, передається навколишнім тканинам, у т. ч. новоствореним судинам СНМ. Серед ускладнень ТТТ виокремлюють оклюзію ретинальних судин, ретинальні та субретинальні крововиливи, гемофтальм, розриви ПЕС. При передозуванні лазерного випромінювання описані випадки розвитку атрофії судинної оболонки в ділянці макули, неоваскуляризації сітківки, ушкодження переднього відділу ока, які зумовлюють атрофію райдужної оболонки та катаракту.
Фотодинамічна терапія
Фотодинамічна терапія (ФДТ) – високотехнологічна двоетапна методика, що дозволяє боротися із субфовеальною неоваскуляризацією. На першому етапі проводиться внутрішньовенне введення фотосенсибілізатора, який вибірково накопичується у тканині СНМ. На другому етапі низькоенергетичне лазерне випромінювання активує фотосенсибілізатор. Фотосенсибілізатор, перебуваючи в активному стані, взаємодіє з киснем, передає йому свою енергію, що зумовлює утворення кисневих цитотоксичних частинок (синглетна форма кисню) і вільних радикалів. Вони спричиняють активні окисні процеси, що перевищують порогові показники в дефектних клітинах, а це зумовлює їхнє ушкодження і загибель. У результаті підвищується тромбоцитарна активність; надалі посилюються тромбоз і оклюзія новостворених судин у зоні впливу, при цьому зміни з боку прилеглих ділянок сітківки та хоріоїдеї є мінімальними.
На сьогодні найвивченішим препаратом для ФДТ є вертепорфін – похідне бензопорфірину (Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group, 2003). У разі внутрішньовенного введення він утворює сполуку з ліпопротеїдами низької щільності, зв’язується з рецепторами, розташованими на ендотеліальних клітинах та переважно представленими в неоваскулярній мембрані. Цей механізм лежить в основі акумуляції препарату в СНМ і підвищенні селективності ФДТ. Вертепорфін активується за допомогою випромінювання нетермального діодного лазера з довжиною хвилі 689 нм, який не ушкоджує прилеглі тканини.
Як засіб для ФДТ очних захворювань, що супроводжуються розвитком субретинальних новоутворених судин (при ексудативній формі ВМД / ускладненій короткозорості), наразі офіційно зареєстрований та дозволений до клінічного застосування фотосенсибілізатор на основі хлорину Е6, який вибірково накопичується в новостворених тканинах і має довжину хвилі 660-670 нм, забезпечуючи фотосенсибілізувальний ефект.
Інгібітори VEGF
Сьогодні найбільша увага приділяється інгібуванню VEGF, які посилено синтезуються за ішемії сітківки та стимулюють ендотеліальну проліферацію в кровоносних судинах.
Ранібізумаб є фрагментом моноклонального антитіла, який зв’язує і блокує всі ізомери VEGF-A. Ефективність препарату доведена міжнародними багатоцентровими дослідженнями (MARINA, ANCHOR – >1100 пацієнтів). Найзначиміші результати: протягом 2 років 90% пацієнтів, які отримували лікування ранібізумабом, зберегли чи покращили гостроту зору порівняно із 53% хворих у групі плацебо; протягом 1 року 96% пацієнтів, котрі отримали лікування ранібізумабом, зберегли або покращили зір порівняно із 64% хворих у групі з ФДТ із вертепорфіном; у >33% пацієнтів покращився зір на ≥3 рядки (≥30%); ризик ускладнень (запальні реакції, крововилив, помутніння кришталика) не перевищував 1,3% від кількості ін’єкцій. Важливою умовою ефективного лікування є його початок на ранніх етапах захворювання.
Афліберсепт – препарат для лікування пацієнтів з ексудативним ВМД, здатний блокувати всі ізоформи VEGF класів А та В, а також плацентарний фактор росту; діє як розчинний пасивний рецептор, який пов’язує VEGF-А, VEGF-В і плацентарний фактор росту ефективніше за природні рецептори. Отже, відбувається конкурентне інгібування зв’язування факторів росту із природними рецепторами в організмі людини. Його спорідненість з VEGF перевищує спорідненість моноклональних антитіл (наприклад, у 1000 разів вище за бевацизумаб). Лікування за допомогою афліберсепту розпочинається з однієї ін’єкції 1 р/міс протягом 3 міс поспіль; після цього рекомендується продовжувати лікування шляхом введення препарату 1 р/2 міс. Уперше в країнах Східної Європи лікування хворих на ВМД із застосуванням афліберсепту було проведено у 2013 році в ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України».
Бролуцизумаб є гуманізованим одноланцюговим фрагментом антитіла, який здатний пов’язувати всі ізоформи VEGF-A; має найменшу молекулярну масу (26 кДа) порівняно з афліберсептом (115 кДа) і ранібізумабом (48 кДа), у зв’язку із чим концентрація бролуцизумабу в разі його розведення може становити 120 мг/мл. Отже, інтравітреально з’являється можливість ввести 6 мг бролуцизумабу (0,05 мл розчину). Інтравітреальне введення препарату в більшій концентрації дозволяє розраховувати триваліший терапевтичний ефект. У ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В. П. Філатова НАМН України» лікування хворих на ВМД із застосуванням бролуцизумабу проводиться із 2021 року (вперше в Україні).
Високий відсоток позитивних результатів за інтравітреального введення препаратів (інгібіторів VEGF) свідчить про появу високоефективного методу лікування пацієнтів з ексудативною формою ВМД. Використання цих препаратів стає методом вибору в лікуванні цієї категорії хворих та гідною альтернативою ФДТ.
Хірургічне лікування
Концепція транслокації макули була запропонована P. Lindsey та співавт. у 1983 році. Метою хірургічного втручання є переміщення нейроепітелію центральної ділянки сітківки в парамакулярну ділянку, вільну від СНМ. На сьогодні існує безліч модифікацій цієї операції. Залежно від протяжності ретинотомії транслокацію макули слід розподіляти на розширену й обмежену. Не дивно, що така хірургія супроводжується розвитком значної кількості інтра- та післяопераційних ускладнень у вигляді субретинальних геморагій (24-72%), ятрогенних макулярних розривів (8-15%), а також розвитком відшарування сітківки в післяопераційному періоді.
Ексцизія СНМ – субмакулярна хірургія з видаленням субфовеолярної СНМ. У 1988 році E. de Juan і R. Machemer уперше представили результати субмакулярної хірургії у лікуванні СНМ при ВМД, ускладнених субмакулярним крововиливом.
Ефективність хірургічної ексцизії та транслокації макули в лікуванні хворих на СНМ на сьогодні залишається сумнівною з огляду на високий ризик інтра- й післяопераційних ускладнень, а також недостатню кількість проведених рандомізованих досліджень. У 2007 році I. Falkner, L. Harald і співавт. проаналізували результати хірургічної ексцизії та транслокації макули на 360° у хворих із СНМ при ВМД, проведених різними авторами за період із 1992 по 2004 рік (88 досліджень, 1915 випадків). У результаті метааналізу отримано такі дані: підвищення гостроти зору після хірургічної ексцизії вдалося досягти у 28% випадків, після транслокації макули – в 31% випадків, при транслокації макули з пересадкою пігментного епітелію – в 22% випадків.
Медикаментозне лікування
Сучасне уявлення про медикаментозне лікування субретинальної неоваскуляризації є неоднозначним. Поширене в країнах СНД консервативне лікування транссудативних дегенерацій макули (місцеве використання глюкокортикоїдів і різних трофічних препаратів) неефективне; в країнах із розвиненою страховою медициною воно не практикується. Виняток – випадки розвитку субретинальної неоваскуляризації на тлі ендогенного увеїту, за яких використовуються стероїдні препарати з імунодепресантами. Певні надії покладаються на профілактичний (можливо, і терапевтичний) результат застосування високих доз бета-каротину, вітамінів С, Е, Zn, Cu в комплексі з зеаксантином і лютеїном на ранніх стадіях ВМД. За ексудативної ВМД для підтримки функції фоторецепторів показано застосування препаратів, що містять омега‑3 жирні кислоти.
У 90-х роках ХХ ст. єдиним можливим методом лікування СНМ при ВМД була ЛК, але лише 10-15% пацієнтів з ексудативною ВМД підлягали лікуванню, що надало поштовх для розвитку та впровадження нових лазерних методів ТТТ і ФДТ на початку 2000-х років. Сьогодні ФДТ – метод вибору лікування для пацієнтів із класичними суб- та юкстафовеальними СНМ, поліпоподібною васкулопатією. Із 2006 року методика лікування ексудативної форми ВМД у вигляді інтравітреального введення інгібіторів VEGF є наступним етапом у розвитку лікувальних технологій ВМД.
