19 березня, 2025
Уромуне®-МВ140: ефективна імунологічна стратегія профілактики рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів
Рецидивуючі інфекції сечовивідних шляхів (рІСШ) є поширеною клінічною проблемою, яка значно знижує якість життя пацієнтів, негативно впливаючи на соціальну сферу життєдіяльності та перешкоджаючи звичній активності. Призначення багаторазових курсів антибіотиків з метою запобігання повторним епізодам ІСШ ускладнює глобальний тягар антибіотикорезистентності, що вимагає впровадження інноваційних неантибіотичних стратегій. Сублінгвальна бактеріальна вакцина MV140 є одним із найбільш вивчених засобів імуноактивної профілактики, клінічна ефективність та безпека якої були доведені в ході численних досліджень.
Ключові слова: рецидивуючі інфекції сечовивідних шляхів, уропатогенна E. coli, антибіотикорезистентність, імуноактивна профілактика, сублінгвальна бактеріальна вакцина, Уромуне®-МВ140.
Рецидивуючі ІСШ: проблема з тенденцією до швидкого поширення
Неускладнена рІСШ, що визначається як ≥3 епізодів ІСШ протягом 12 міс (або ≥2 епізодів упродовж 6 міс), є однією з найпоширеніших інфекцій, що зустрічаються у жінок [1]. Щороку ІСШ вражає близько 11% жінок [2], водночас понад 25% хворих мають повторний епізод ІСШ протягом 6 міс [3]. За повідомленням Aydin et al. (2015), кожна друга жінка віком >55 років і більш ніж третина молодих жінок повідомляють про рецидив ІСШ упродовж року [4]. Водночас статистичні дані свідчать, що чимало чоловіків також схильні до рецидивів ІСШ. Виникнення рІСШ в осіб чоловічої статі зазвичай зумовлене наявністю структурних аномалій, таких як збільшення передміхурової залози, коловезикальні нориці, пов’язані зі злоякісним новоутворенням товстої кишки або запальним захворюванням кишечника, вроджені вади розвитку урогенітального тракту.
Глобальний виклик антибіотикорезистентності, який вимагає невідкладних дій
Антимікробні препарати є рекомендованою опцією для лікування та профілактики рІСШ. Однак побічні ефекти під час прийому, довгострокові наслідки призначення багаторазових курсів антибіотиків широкого спектра, ризик розвитку персонального резервуара резистентних бактерій та відсутність нових протимікробних засобів ставлять під загрозу подальше застосування цього підходу. Останніми роками у всьому світі спостерігається невтішна тенденція: арсенал ефективних антибіотиків швидко скорочується, натомість до багатьох часто призначуваних антибактеріальних препаратів реєструється резистентність. Зокрема, у країнах Африки спостерігається 100% стійкість ізолятів Escherichia coli до амоксициліну [5], а поширення стійких до карбапенему Enterobacteriaceae може стати глобальною загрозою для популяції в цілому [6]. Нераціональне використання антибіотиків спричиняє вдосконалення механізмів бактеріальної резистентності, яка виникає внаслідок послідовних чи нових хромосомних мутацій, мобільних генетичних елементів, таких як плазміди та транспозони, або комбінації цих факторів [7]. Встановлені механізми резистентності патогенів сприяють інактивації антибіотика, впливають на його концентрацію безпосередньо в точці дії, і змінюють мішень протимікробного засобу [8].
Антибіотикотерапія призводить лише до деякого покращення якості життя пацієнтів з ІСШ [9], причому частота повторної інфекції та розвитку антибіотикорезистентності є настільки високою, що вимагає негайного впровадження альтернативної стратегії профілактики та лікування рІСШ [10, 11].
Впровадження нових неантибіотичних стратегій профілактики рецидивів ІСШ: європейські та міжнародні рекомендації
В останні роки головний фокус в експертних клінічних настановах зосереджений на визначенні неантибіотичних стратегій, зокрема на імуноактивній профілактиці. Відповідно до висновків систематичного огляду 2020 року, бактеріальні вакцини здатні зменшувати частоту рецидивів ІСШ і потребу в антибіотиках [12]. Оновлені рекомендації Європейської асоціації урологів (EAU, 2024) щодо менеджменту ІСШ наголошують на необхідності використання імуноактивної профілактики для зменшення кількості повторних епізодів ІСШ у всіх вікових групах пацієнтів (сильна рекомендація) [13]. Канадська урологічна асоціація/Американська урологічна асоціація/Товариство уродинаміки, жіночої тазової медицини та урогенітальної реконструкції (CUA/AUA/SUFU) також наголошують на необхідності імплементації неантибіотичних стратегій профілактики епізодів рІСШ із метою зменшення неадекватного використання антибіотиків та пов’язаних із цим несприятливих наслідків [14]. Аналогічної думки дотримуються експерти Асоціації наукових медичних товариств Німеччини (AWMF), Товариства акушерів і гінекологів Швейцарії (SSGO), Іспанського товариства інфекційних хвороб і клінічної мікробіології (SEIMC) та Мексиканського коледжу спеціалістів із гінекології та акушерства (COMEGO) [15].
Клінічно доведена ефективність сублінгвальної вакцини MV140: терапія, яка повертає пацієнтів із рІСШ до повноцінного життя
Встановлено, що рІСШ негативно впливають на якість життя пацієнтів, знижуючи працездатність, самооцінку, а також задоволеність соціальними і сексуальними стосунками [16]. Сублінгвальна імунізація дозволяє уникнути розпаду бактерій у шлунково-кишковому тракті та індукувати інтенсивну й довготривалу відповідь у слизовій оболонці сечостатевого тракту.
Полівалентна бактеріальна цільноклітинна сублінгвальна вакцина MV140 була розроблена для профілактики ІСШ і схвалена для використання у 26 країнах. MV140 стимулює специфічну імунну відповідь, що є головним механізмом резистентності організму до бактеріальних ІСШ. Зокрема, вакцина індукує регуляторну відповідь Т-клітин шляхом підготовки дендритних клітин до утворення Th1-, Th17- і Т-клітин, що секретують інтерлейкін 10 (IL‑10), а також пригнічує аномальні відповіді Th2‑клітин, пов’язані з рецидивом ІСШ [17].
У систематичному огляді Nickel et al. (2020) було проаналізовано п’ять обсерваційних досліджень [18-22], які оцінювали ефективність MV140 у профілактиці рІСШ. Згідно з висновками, показники елімінації ІСШ серед жінок, які отримували вакцину, варіювали від 35 до 90% [23]. Результати європейського багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами, у якому 240 жінок із рІСШ отримували MV140 протягом 3 або 6 міс або плацебо протягом 6 міс у співвідношенні 1:1:1, довели ефективність та високий профіль безпеки вакцини [24]. Застосування MV140 як протягом 3 міс, так і впродовж 6 міс сприяло зменшенню кількості епізодів ІСШ із середнього значення 3,0 до 0,0. Показники елімінації ІСШ збільшилися у понад 2 рази й становили 55,7 і 58,0% у пацієнтів, які отримували MV140 протягом 3 або 6 міс відповідно, порівняно із 25,0% у групі плацебо. Крім того, у жінок, які отримували MV140, спостерігалося суттєве покращення якості життя. Ці результати підтверджують попередні дані, отримані в ході ретроспективних або неконтрольованих клінічних досліджень, проведених із сублінгвальною вакциною MV140 [18-21, 25].
Географія успішного застосування вакцини MV140 розширюється: дані першого клінічного дослідження в Північній Америці
У 2024 році у журналі CUA були опубліковані результати першого в Північній Америці дослідження клінічного досвіду застосування сублінгвальної вакцини MV140, які вказують на певний прорив у запобіганні рІСШ у жінок [26]. Учасники, включені в дослідження, повідомляли в середньому про 6,8 випадку ІСШ на рік. Переважаючими видами збудників були E. coli (60%), Klebsiella sрp. (19%) та Enterococcus sрp. (14%). Аналіз результатів показав, що частота елімінації ІСШ при прийомі MV140 протягом 9-місячного періоду спостереження становила 40,6%, а кількість випадків ІСШ після курсу MV140 зменшилася на 75,9% – з 0,58 до 0,14 на місяць. Загальна кількість ІСШ, кількість пацієнтів, які повідомили про захворювання, та його частота істотно зменшилися після застосування сублінгвальної вакцини, тоді як відсоток пацієнтів без ІСШ збільшувався впродовж кожного 3-місячного періоду спостереження. Експерти вважають, що результати цього дослідження є найбільш репрезентативними для реальної клінічної практики.
У коментарі щодо результатів дослідження Nickel et al. (2024) доцент відділення урології медичного факультету Університету Оттави (Канада) Duane Hickling зазначив, що сублінгвальна вакцина MV140 є перспективною терапевтичною опцією, яка відкриває нові можливості в лікуванні рІСШ [27]. Доведений потенціал MV140 щодо полегшення фізичного, соціального та економічного тягаря, пов’язаного з частими епізодами ІСШ, дає надію на покращення якості життя пацієнтів, а для постачальників медичних послуг стає оптимальним неантибіотичним підходом з точки зору клінічної ефективності та зменшення навантаження на систему охорони здоров’я. D. Hickling наголосив, що проведене дослідження надає додаткові докази безпечності MV140 при добрій переносимості пацієнтами. Так, протягом періоду спостереження не було зареєстровано жодних серйозних побічних ефектів, а ті з них, які вважалися пов’язаними з вакциною, були легкими та минущими. Це вказує на сприятливий профіль безпеки сублінгвальної вакцини MV140, що робить її оптимальним варіантом для запобігання повторним епізодам ІСШ без значних ризиків побічних явищ.
MV140 як ефективний засіб проти широкого спектра уропатогенів: результати нещодавнього імунологічного експериментального дослідження
Cублінгвальна вакцина MV140 містить чотири цільноклітинні селективні інактивовані бактеріальні штами (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Proteus vulgaris) у більш природній для імунної системи формі, що максимізує її імуногенний потенціал. Доведено, що імунна відповідь, викликана сумішшю бактерій, є вищою, ніж відповідь на окремі штами. Незважаючи на те що штам E. coli (V121) у MV140 спочатку був отриманий із непатогенного штаму, вакцина MV140 запобігає виникненню рецидивів ІСШ у різних клінічних умовах [20-22, 28]. Клінічні дані свідчать про те, що MV140 забезпечує перехресний захист від штамів уропатогенної E. coli – UPEC, які спричиняють виникнення ІСШ.
Цього року були опубліковані перші експериментальні докази існування перехресно-реактивної імунної відповіді між MV140 та різними штамами UPEC у моделі ІСШ. P. Saz-Leal et al. (2024) оцінювали імунну відповідь, індуковану MV140 проти UTI89, прототипного штаму UPEC, який не входить до складу вакцини, та захисну дію MV140 після інфікування UTI89 в експериментальній моделі ІСШ [29]. UPEC належить до різних філогруп E. coli, кожна з яких характеризується численними факторами вірулентності та генами, які підвищують їхню патогенність і резистентність до антимікробної терапії з появою мультирезистентного фенотипу [30, 31].
У ході дослідження було встановлено, що імунізація слизової оболонки MV140 індукує стійкі T-/B-клітинні відповіді та забезпечує перехресний захист проти прототипного штаму UPEC (UTI89). Перебіг інфекції оцінювали шляхом визначення бактеріального навантаження під час гострої фази (1-3 дні після інфікування). Бактеріальне навантаження було значно нижчим як у сечі, так і в сечовому міхурі мишей, імунізованих MV140, порівняно з контролем (рисунок). Це свідчить про те, що вакцина MV140 забезпечує ранній захист від UPEC. Імунізація MV140 призводила до значно вищих рівнів IFN-g, IL-17 та IL‑10 в організмі експериментальних тварин порівняно з контролем. Отримані результати підтверджують потенціал MV140 як ефективної вакцини проти широкого спектра штамів UPEC, асоційованих із ІСШ. Крім того, специфічні імунні відповіді, індуковані MV140, включаючи Th1/Th17 та IL‑10, свідчать про високий потенціал вакцини як важливого інструменту для запобігання та лікування рецидивів ІСШ. Вважається, що Т-клітини, зокрема Th17, відіграють ключову роль у контролі інфекцій слизової оболонки, викликаних позаклітинними бактеріями [32-35].
Рис. (A) Схема протоколу інтраназальної імунізації та подальшого трансуретрального інфікування уропатогенною кишковою паличкою UTI89.
(Б) Бактеріальне навантаження в сечі та сечовому міхурі у вказані моменти часу після інфікування (Saz-Leal P. et al., 2024)
Таким чином, учені продемонстрували, що вакцина MV140 забезпечує захист від прототипу штаму UPEC шляхом індукції перехресно-реактивної імунної відповіді. За висновками експертів, Т-клітинна відповідь, викликана MV140, може допомогти розірвати порочне коло рецидивів ІСШ [36, 37]. Автори зазначають, що отримані результати не можуть бути екстрапольовані на інші мукозальні бактеріальні вакцини проти рІСШ, що містять E. coli, оскільки клінічні результати їх застосування різняться з точки зору ефективності та тривалості [38]. Такі фактори, як склад бактеріальної суміші, рецептура й/або шлях уведення, значним чином впливають на індуковану імунну відповідь [39].
На фармацевтичному ринку України MV140 представлена сублінгвальною вакциною Уромуне®-МВ140 (Uromune®-MV140, Inmunotek S.L., Іспанія). Уромуне®-МВ140 є однією з найбільш вивчених вакцин у світі з доведеною здатністю стимулювати імунну відповідь, спрямовану проти уропатогенів [18-23, 26, 40-42]. Бактеріальні штами, які входять до складу Уромуне®-MВ140, охоплюють 80-90% збудників ІСШ. Починаючи з 2010 року вакцина успішно застосовується у клінічній практиці в різних країнах світу, зокрема у Великій Британії, Нідерландах, Швеції, Норвегії, Іспанії, Португалії, Австралії та Новій Зеландії. Уромуне®-МВ140 є новітньою та найбільш раціональною стратегією запобігання повторним епізодам ІСШ, що сприяє покращенню якості життя пацієнтів і допомагає у вирішенні нагальної проблеми антибіотикорезистентності.
Література
- Anger J., Lee U., Ackerman A.L. et al. Recurrent uncomplicated urinary tract infections in women: AUA/CUA/SUFU guideline. J Urol. 2019;202:282-9. doi: 10.1097/JU.0000000000000296.
- Butler C.C., Hawking M.K., Quigley A. et al. Incidence, severity, help seeking, and management of uncomplicated urinary tract infection: a population-based survey. Br J Gen Pract. 2015;65:e702-7. doi: 10.3399/bjgp15X686965.
- Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon. 2003;49:53-70. doi: 10.1067/mda.2003.7.
- Aydin A., Ahmed K., Zaman I., Khan M.S., Dasgupta P. Recurrent urinary tract infections in women. Int Urogynecol J. 2015 Jun;26(6):795-804.
- Bryce A. et al. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by Escherichia coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and meta-analysis. BMJ 352, i939 (2016).
Повний список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Дарина Чернікова
