Скоро в Украине новое поколение фибратов По материалам конгресса Американской ассоциации сердца (АНА), 2007 г., США

Скоро на украинском рынке появится препарат нового поколения фибратов – современное лекарственное средство, разработанное благодаря применению нанотехнологии NanoCrystal. Как оказалось, в отличие от своих предшественников он проявил эффективность не только в защите от атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Способность фенофибрата прямо влиять на микрососудистые осложнения при сахарном диабете (СД) делает его первым препаратом с доказанной эффективностью в лечении этих диабетических осложнений. Ведь эффективность фенофибрата не связана с контролем уровня липидов, глюкозы или артериального давления (АД). Эти новые, доказанные в исследовании FIELD возможности фенофибрата широко обсуждались специалистами на конгрессе AHA в г. Орландо, США.

Сохранить зрение для будущего: каким образом фенофибрат защищает глаза?
Жан-Шарль Фрюшар, отдел атеросклероза, Институт Пастера, Национальный институт здоровья и медицинских исследований (INSERM), Лилль, Франция
– Диабетическая ретинопатия является ведущей причиной слепоты и согласно оценкам встречается практически у 50 из 200 млн пациентов, страдающих СД 2 типа во всем мире. В настоящее время самые эффективные стратегии лечения диабетической ретинопатии основываются на ранней диагностике заболевания и своевременном назначении медикаментозного лечения, направленного на достижение оптимального контроля уровней гликемии и АД.
Ввиду отсутствия эффективных лекарственных препаратов, основное место в лечении диабетической ретинопатии в течение вот уже многих лет занимает лазерная коагуляция сетчатки. Хотя лазерная терапия и помогает сохранить зрение, она часто приводит к сужению поля зрения и снижению остроты центрального зрения.
Диабет и метаболический синдром характеризуются специфическим атерогенным профилем липопротеинов: высоким содержанием триглицеридов, низким содержанием холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также модификацией размеров частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с преобладанием мелких, плотных и более атерогенных частиц ЛПНП.
Каждое из этих липидных нарушений связано с достоверным возрастанием риска развития макулярного отека и тяжелых форм ретинопатии. В одном из исследований в популяции лиц с СД 1 и 2 типа, пациенты с макулярным отеком в отличие от лиц без этого осложнения имели достоверно более высокие уровни триглицеридов (p=0,031) и достоверно более низкие уровни холестерина ЛПВП (p=0,013) в сыворотке. В другом исследовании, проведенном у пациентов с СД 1 типа, была обнаружена высокодостоверная корреляция между степенью тяжести ретинопатии и повышенным содержанием мелких плотных атерогенных частиц ЛПНП (p<0,0001).
Фенофибрат является агонистом рецептора PPAR-a, который играет ключевую роль в метаболизме липидов. Активированные рецепторы PPAR-a влияют на регуляцию транскрипции генов липопротеинов, что приводит к увеличению уровней частиц ЛПВП и снижению уровней частиц, богатых триглицеридами (ТГ), а также мелких, плотных частиц ЛПНП. Наряду с этим активация PPAR-a стимулирует процессы выведения холестерина из клеток и запускает обратный транспорт холестерина – механизм, посредством которого избыток холестерина переносится в печень, а затем выводится из организма вместе с желчью. Все эти эффекты активации PPAR-a в совокупности приводят к уменьшению липидных нарушений, связанных с диабетической ретинопатией.
Однако в исследовании FIELD плазменные концентрации липидов существенно не различались между пациентами, которые нуждались в лазерной терапии, и теми, кто в ней не нуждался. Установлен также целый ряд других механизмов, позволяющих объяснить, каким образом фенофибрат защищает глаза от поражения при диабете. В одной из публикаций отмечалось, что фенофибрат подавляет миграцию эндотелиальных клеток сосудов. Кроме того, одним из наиболее важных свойств препарата является его противовоспалительное действие.
Способность фенофибрата предотвращать поражение глаз при диабете, по всей видимости, является уникальной по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, в том числе статинами. Таким образом, фенофибрат – первый гиполипидемический препарат, который продемонстрировал способность предотвращать поражение глаз при диабете, что дополняет уже существующие эффективные вмешательства при этом заболевании, направленные на коррекцию уровней глюкозы крови и АД.
Полученные результаты подчеркивают настоятельную необходимость в ранней диагностике ретинопатии путем скрининга для выявления первых признаков заболевания, своевременном проведении интенсивного лечения с достижением жесткого контроля гликемии и АД, а также назначении терапии фенофибратом.

Энтони Кич, профессор медицины, кардиологии и эпидемиологии, Университет Сиднея и Королевский госпиталь имени принца Альфреда (Сидней, Австралия)
– Фенофибрат является первым гиполипидемическим препаратом, для которого было установлено достоверное снижение потребности в лазерной терапии у пациентов с диабетической ретинопатией. Снижение потребности в первичной лазерной коагуляции, а также общего числа процедур лазерной терапии является впечатляющим и клинически очень значимым результатом. Фенофибрат уменьшал потребность в первичной лазерной коагуляции на 31% в целом (p=0,0002), 31% (p=0,002) – при макулопатии и на 30% (p=0,015) – при пролиферативной ретинопатии. Общая частота применения лазерной терапии снизилась на 37% в целом (p=0,0003), на 36% – при макулопатии (p=0,003) и на 38% – при пролиферативной ретинопатии (p=0,009).
Терапия фенофибратом позволяет уменьшить число процедур первичной лазерной терапии на 5,8 на каждые 100 пациентов с ретинопатией в анамнезе и 1,1 на каждые 100 пациентов без ретинопатии на момент включения в исследование.
Субисследование проводилось на выборочной совокупности пациентов, включавшей 1012 участников исследования FIELD, у которых на всем протяжении исследования регулярно проводилась офтальмоскопия с получением фотографий глазного дна. Это предоставило нам возможность оценить по фотографиям динамику изменений на глазном дне в течение 5-летнего периода и установить некоторые важные моменты. В частности, в то время как у пациентов без ретинопатии на исходном этапе частота прогрессирования этого осложнения достоверно не изменялась, у пациентов с ретинопатией в анамнезе фенофибрат по сравнению с плацебо снижал частоту прогрессирования ретинопатии (p=0,004), уменьшал частоту комбинированной конечной точки на 34% (p=0,022) (прогрессирование ретинопатии, макулярный отек или лазерная терапия), а также снижал потребность в лазерной терапии диабетической ретинопатии на 79% (p=0,004).
Благоприятные эффекты фенофибрата при диабетической ретинопатии:
· являются уникальными, поскольку ни один другой гиполипидемический препарат достоверно не продемонстрировал клинически значимых эффектов при диабетическом поражении глаз;
· проявляются у различных категорий пациентов: эффекты фенофибрата были установлены при обоих типах диабетической ретинопатии, а также у пациентов как с ретинопатией в анамнезе, так и без этого осложнения;
· дополняют эффекты контроля уровней АД и гликемии;
· проявляются уже на раннем этапе лечения: эффекты фенофибрата становились достоверными через 8 мес лечения и возрастали в течение всего 5-летнего периода наблюдения.
· Другие благоприятные эффекты фенофибрата на микрососудистые осложнения:
– уменьшение частоты нетравматических ампутаций нижних конечностей на 38% (p=0,011);
– уменьшение частоты прогрессирования альбуминурии на 14% (p=0,002).
· Другие благоприятные эффекты фенофибрата на макрососудистые осложнения:
– уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий на 26% (p=0,0014) у пациентов с СД 2 типа, имеющих высокие уровни ТГ и низкие уровни холестерина ЛПВП (соответственно і2,3 ммоль/л и <1,0 ммоль/л (для мужчин) и <1,3 ммоль/л (для женщин), при этом число пациентов, которых нужно лечить в течение 5 лет для предупреждения одного сердечно-сосудистого события, составляет 23 человека.
Как статины, так и фибраты играют важную роль в лечении СД и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Статины уменьшают частоту макрососудистых осложнений, однако пациенты с СД 2 типа все еще продолжают подвергаться остаточному риску, который примерно в 2 раза выше, чем у лиц без этого заболевания. В этой связи добавление фенофибрата к терапии статином является одной из эффективных стратегий снижения остаточного риска макрососудистых осложнений.
Кроме того, в профилактике микрососудистых осложнений у пациентов с СД фенофибрат обладает благоприятными эффектами, которые, очевидно, не характерны для статинов. В частности, в основных исследованиях с изучением статинов, таких как HPS и CARDS, терапия статинами достоверно не снижала риск микрососудистых осложнений.
Результаты субанализа и субисследования FIELD раскрывают три очень важных клинических аспекта:
· Во-первых, как известно, лечение статинами не позволяет снизить потребность в лазерной терапии диабетической ретинопатии. Эти эффекты характерны для фибратов, в частности фенофибрата – единственного на данный момент гиполипидемического препарата с подтвержденной достоверной эффективностью в этом отношении.
· Во-вторых, фенофибрат обладает благоприятными эффектами в профилактике микрососудистых осложнений (снижение выраженности альбуминурии и др.), которые проявляются дополнительно и независимо от терапии статинами.
· В-третьих, комбинация фенофибрата и статина является безопасной и не сопровождается повышением риска миозита и рабдомиолиза, о чем свидетельствуют, в частности, результаты исследования FIELD.
Фенофибрат оказывается очень эффективным у пациентов на ранней стадии диабетической ретинопатии, однако нет никаких оснований полагать, что он не будет полезным у пациентов на более поздних стадиях заболевания.

Исследование FIELD: более выраженная абсолютная польза фенофибрата у пациентов с атерогенной дислипидемией и метаболическим синдромом Энтони Кич, профессор медицины, кардиологии и эпидемиологии, Университет Сиднея и Королевский госпиталь им. принца Альфреда (Сидней, Австралия)
– Один из запланированных анализов в исследовании FIELD заключался в оценке влияния фенофибрата на общую частоту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в зависимости от проявлений метаболического синдрома. В этот комбинированный показатель ССЗ включались случаи инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти, а также проведения коронарной и каротидной реваскуляризации.
Для проведения этого анализа 9795 пациентов с СД 2 типа, участвующих в исследовании FIELD, были распределены на группы в зависимости от наличия признаков метаболического синдрома по критериям NCEP-ATP III.
С целью проведения ретроспективного (post-hoc) сравнительного анализа с другими исследованиями с назначением фибратов была определена категория «выраженной дислипидемии», включавшей низкий уровень холестерина ЛПВП в сочетании с высоким уровнем триглицеридов і2,25 ммоль/л.
Прежде всего результаты показали, что метаболический синдром имелся у 84% участников исследования FIELD. Наиболее частым проявлением метаболического синдрома являлось повышение АД (у 84% участников исследования), вторым по частоте – наличие увеличенной окружности талии (у 68%).
Низкий уровень холестерина ЛПВП и высокие уровни ТГ отмечали у 59 и 52% участников исследования соответственно. Выраженная дислипидемия по указанным выше критериям была у 21% пациентов.
Фенофибрат снижал относительный риск ССЗ у пациентов с низким содержанием холестерина ЛПВП, высокими уровнями ТГі1,7 ммоль/л, увеличенной окружностью талии и высоким АД на 15, 12, 10 и 11% соответственно. У пациентов с выраженной дислипидемией препарат снижал относительный риск ССЗ на 26%.
Влияние фенофибрата на макрососудистые осложнения было более выраженным среди лиц с низкими уровнями холестерина ЛПВП и высоким уровнем ТГ (і2,25 ммоль/л).
Показатели снижения абсолютного и относительного риска свидетельствуют о том, что на каждые 23 пациента, получающих терапию фенофибратом в течение 5 лет, приходится один или более случаев предупреждения сердечно-сосудистого события. Эти наблюдения согласуются с эффектами фенофибрата на уровни липидов крови, которые заключаются в снижении высоких уровней триглицеридов и повышении низких уровней холестерина ЛПВП, то есть устранении двух независимых факторов риска сердечно-сосудистого заболевания.
Таким образом, у всех пациентов с диабетом при использовании фенофибрата можно ожидать благоприятного влияния в отношении как макро-, так и микрососудистых осложнений. У пациентов с диабетом без дислипидемии фенофибрат также должен рассматриваться в качестве дополнительной терапии, поскольку позволяет в еще большей степени снизить остаточный риск, связанный с диабетом и его микрососудистыми осложнениями.

Фенофибрат уменьшает частоту безболевого инфаркта миокарда, госпитализаций по поводу острого коронарного синдрома, а также ампутаций нижних конечностей Дэвид Бургесс, Национальный совет по исследованиям в области здоровья и медицинским исследованиям, Центр клинических исследований, Университет Сиднея, Австралия
– У пациентов, получавших терапию фенофибратом, отмечалась более низкая частота развития острого коронарного синдрома (ОКС) и безболевого инфаркта миокарда (ИМ), а также нетравматических ампутаций нижних конечностей, что в целом свидетельствует о выраженной пользе препарата в профилактике событий, связанных с макро- и микрососудистыми осложнениями.
В общей популяции исследования FIELD, представленной пациентами с СД 2 типа, частота безболевого ИМ была высокой и составляла практически 40% всех случаев ИМ.
Частоту первичного безболевого ИМ фенофибрат снижал на 16%. Риск развития ИМ любого типа (симптоматического и безболевого) фенофибрат достоверно снижал на 20% (95% ДИ: 6-31%, p=0,006).
В группе фенофибрата отмечался более низкий риск развития последующих клинических сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших безболевой ИМ (p=0,008).
Фенофибрат достоверно снижал частоту госпитализаций в связи с ОКС на 18% (p=0,04), нетравматических ампутаций нижних конечностей – на 38% (p=0,011).
Таким образом, снижение риска развития этих и других клинических исходов убедительно свидетельствует в пользу необходимости применения фенофибрата у всех пациентов с СД 2 типа.

Публикация подготовлена при содействии фармацевтической компании Solvay Pharmaceuticals.