Ингибиторы ангиогенеза: новая ступень в эволюции лечения метастатического рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – самая распространенная онкологическая патология у женщин в Европе. Это коварное заболевание, первичная профилактика которого практически не разработана и от которого не застрахован никто из нас, безжалостно отнимает здоровье, красоту, а порой и саму жизнь у многих тысяч молодых и активных женщин. К сожалению, за последние несколько десятилетий в развитых странах мира не только не наблюдается тенденции к снижению заболеваемости РМЖ, но и, напротив, ежегодно отмечается ее рост.

Только факты
Не стала исключением и Украина: в нашей стране по-прежнему остро стоят проблемы скрининга и ранней диагностики РМЖ, а также обеспечения всех больных современной и адекватной терапией. Так, согласно имеющимся на сегодня оперативным данным Национального канцер-регистра, в 2007 г. абсолютное число зарегистрированных случаев РМЖ в Украине составило 15 469 (из них у женщин – 15 321), а показатель смертности на 100 тыс. женского населения – 30,2. У большинства больных (74,1%) РМЖ выявляют на I-II стадиях заболевания по классификации TNM. В то же время не может не вызывать тревоги тот факт, что у 15,7% больных диагноз впервые установлен на III, а у 7,7% – на IV стадии, когда возможности даже паллиативной терапии существенно ограничены. При этом 12,4% впервые выявленных больных с РМЖ не прожили и 1 года с момента установления диагноза.

Что же мы можем сделать сегодня?
При установлении диагноза РМЖ на ранних стадиях шансы больных на радикальное излечение, а порой и на сохранение молочной железы как органа, весьма высоки. На более поздних стадиях заболевания, когда выявляют множественные регионарные и/или отдаленные метастазы опухоли, такие надежды, к сожалению, уменьшаются: в настоящее время метастатический РМЖ рассматривается как инкурабельное заболевание, медиана выживаемости при котором составляет не более 2-3 лет с момента установления диагноза (B.W. Stewart, P. Kleihues, World Cancer Report, 2003). Однако это не означает, что ученые и врачи «опустили руки» в борьбе с этой болезнью; напротив, именно в направлении повышения эффективности лечения этих самых тяжелых категорий пациентов в мире ведутся очень активные научные разработки. Некоторые из них уже увенчались успехом и позволяют говорить о существенном прогрессе в лечении больных с поздними стадиями злокачественных новообразований, который состоит в достижении таких основных целей, как улучшение качества жизни, снижение темпов прогрессирования заболевания и увеличение выживаемости пациентов. А эти цели очень и очень значимы, ведь, достигая их, врачи в буквальном смысле дарят дополнительные дни, месяцы, а порой и годы жизни и общения с близкими людьми каждой конкретной женщине с этим тяжелым заболеванием.
Современные подходы к лечению РМЖ подразумевают максимально индивидуализированный выбор средств терапии. Он основывается не только на стадии заболевания, но и учитывает состояние рецепторного аппарата клеток опухоли (в частности, чувствительность к стероидным гормонам и наличие рецепторов человеческого эпидермального фактора роста 2 типа – HER2), а также предпочтения лечащего врача и самой пациентки. Что же касается метастатического РМЖ, то выбор терапевтических возможностей у большинства таких больных преимущественно включает проведение гормональной терапии (у пациенток с гормоночувствительными опухолями), химиотерапии (наиболее эффективными группами препаратов на сегодня являются антрациклины и таксаны), использование таргетных биологических препаратов (например, трастузумаба при HER2-положительных опухолях), а также бисфосфонатов (в случае вовлечения в процесс костной ткани).
Сделанные за последние годы открытия в нашем понимании причин и механизмов метастазирования РМЖ закономерно привели к существенной оптимизации лечения таких пациенток. Без преувеличения прорывом в адъювантной терапии РМЖ, позволившим достоверно увеличить выживаемость таких больных, можно назвать разработку и последующее внедрение в клиническую практику так называемых таргетных препаратов – инновационных лекарственных средств биологического происхождения, позволяющих индивидуализировать лечение в зависимости от генотипа пациентки и глубоких молекулярных механизмов развития и прогрессирования у нее злокачественного новообразования. На практике при лечении больных с РМЖ, у которых отмечается высокий уровень экcпрессии рецепторов HER2, уже успешно применяется таргетный препарат Герцептин (трастузумаб), представляющий собой связывающиеся с этими рецепторами моноклональные антитела. Применение трастузумаба показано как при метастатическом РМЖ, так и на ранних стадиях заболевания.
Большие надежды связаны с перспективами широкого применения в лечении РМЖ еще одного инновационного лекарственного средства – таргетного препарата Авастин (бевацизумаб), который заслуживает особого внимания клиницистов. Препарат является гуманизированным рекомбинантным моноклональным антителом к рецепторам сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которому принадлежит ведущая роль в процессах роста злокачественной опухоли и ее метастазирования. Бевацизумаб впервые был одобрен для применения при метастатическом колоректальном раке, а в 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMEA) одобрило новое показание к применению бевацизумаба – в качестве терапии первой линии в комбинации с паклитакселом у женщин с метастатическим РМЖ. Кроме того, бевацизумаб также применяется в комплексном лечении местно распространенного, метастатического и рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого и метастатического почечноклеточного рака.

В центре внимания – ангиогенез и VEGF
В последние годы к проблеме неоангиогенеза в злокачественных опухолях приковано пристальное внимание ученых-онкологов. Возможность прицельного воздействия на него с помощью фармакотерапевтических средств весьма привлекательна, поскольку уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети капилляров, обеспечивающих снабжение клеток кислородом и питательными веществами. Так, солидные опухоли нуждаются в стимулировании ангиогенеза для роста до диаметра более 1-2 мм (G. Bergers, L.E. Benjamin, 2003). Помимо стимуляции собственно роста опухоли, ангиогенез абсолютно необходим для ее метастазирования.
Исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов ангиогенеза, позволили установить ключевые медиаторы, регулирующие процесс образования и роста новых сосудов, и напрямую перейти к разработке конкретных терапевтических молекул с антиангиогенными свойствами. В настоящее время бесспорным и доказанным фактом является важная роль в процессах ангиогенеза при злокачественных новообразованиях, в том числе и РМЖ, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Более высокие уровни этого фактора коррелируют с экспрессией мутантного гена р53 в первичной злокачественной опухоли молочной железы. Результаты ряда ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что экспрессия VEGF при РМЖ имеет существенное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению. Высокий уровень VEGF указывает на неблагоприятный прогноз как при раннем, так и при распространенном РМЖ (Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский, 2005; И.П. Ганьшина и соавт., 2008; Toi, 1995; Gasparini, 1997). Инновационные лекарственные вещества, обладающие антиангиогенными свойствами, продемонстрировали многообещающие результаты в ходе доклинических и клинических испытаний, при этом одни из них еще находятся в процессе клинической разработки, а другие (в частности, бевацизумаб) – уже активно применяются в терапии больных с РМЖ.

Ингибиторы ангиогенеза для лечения РМЖ
В настоящее время на различных этапах разработки с целью последующего применения при РМЖ находится несколько лекарственных веществ, ингибирующих ангиогенез. Основной мишенью для них является либо непосредственно VEGF, либо его рецепторы. В опубликованном в 2008 г. обзоре Clinical data for anti-angiogenic agents in previously treated advanced breast cancer (N. Harbeck) приводятся данные об 11 таких веществах (табл. 1).
Гиперэкспрессия VEGF часто встречается при РМЖ (в 55-95% случаев; И.П. Ганьшина и соавт., 2008) и является независимым прогностическим фактором при инвазивных формах заболевания. В нескольких исследованиях была показана ассоциация между высокими уровнями VEGF и уменьшением периода безрецидивной и общей выживаемости как при наличии метастазов в лимфоузлах, так и без таковых. В настоящее время единственным ингибитором ангиогенеза, внедренным в клиническую практику и продемонстрировавшим существенную клиническую эффективность при использовании в комбинации со стандартными схемами химиотерапии РМЖ, является бевацизумаб – препарат, специфически блокирующий связывание VEGF с высокоаффинными рецепторами.
Помимо разработки лекарственных веществ, целенаправленно воздействующих на процессы ангиогенеза, в современной онкологии с целью обеспечения пролонгированного антиангиогенного эффекта используется так называемая метрономная химиотерапия – увеличение кратности введения стандартных химиотерапевтических препаратов (например, комбинации паклитаксела и циклофосфамида) при их назначении в относительно низких дозах. Применение химиотерапевтических препаратов в более низких дозах исключает необходимость делать перерывы в лечении вследствие уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов. В отличие от стандартных режимов дозирования, при которых существует возможность восстановления васкуляризации опухоли во время перерывов в лечении, антиангиогенные эффекты схем метрономной химиотерапии могут поддерживаться на стабильном уровне. Хотя в настоящее время получено не так много клинических данных в поддержку этой теории, в одном из исследований продемонстрировано снижение уровня циркулирующего VEGF по сравнению с его исходными значениями у пациентов с РМЖ на поздних стадиях, которые в течение 2 мес получали метрономную схему химиотерапии циклофосфамидом и метотрексатом (M. Colleoni et al., 2006). Есть все основания предполагать, что эффективность такой схемы дозирования химиотерапевтических препаратов в будущем может быть повышена посредством дополнительного назначения ингибиторов VEGF, в частности бевацизумаба.

Доказательства эффективности бевацизумаба в терапии больных метастатическим РМЖ
В ходе исследований I/II фазы, посвященных изучению возможности применения бевацизумаба в различных дозах, оценивали эффективность этого препарата при его применении каждые 2 нед в дозе 3; 10 и 20 мг/кг у 75 пациенток, ранее уже получавших терапию по поводу метастатического РМЖ. Показатели ответа на терапию составили 5,6; 7,3 и 6,3% у больных, получавших бевацизумаб в дозах 3; 10 и 20 мг/кг соответственно. Медиана выживаемости составила 14,0; 12,8 и 7,6 мес соответственно. При проведении интегрального анализа данных всех трех ветвей исследования были получены такие результаты: общий уровень ответа на терапию составил 6,7%, медиана продолжительности ответа на лечение – 5,6 мес, медиана общей выживаемости – 10,2 мес (M.A. Cobleigh et al., 2003).
В целом пациентки хорошо переносили терапию бевацизумабом; спектр побочных эффектов не отличался от такового в ранее проведенных исследованиях по изучению бевацизумаба и включал гипертензию, незначительные по объему кровотечения и протеинурию. У 4 больных, получавших бевацизумаб в дозе 20 мг/кг, была отмечена выраженная головная боль, сопровождавшаяся тошнотой и рвотой. При применении препарата в более низких дозах таких проявлений токсичности выявлено не было, и она была расценена как дозозависимая. Поскольку наибольшая частота побочных эффектов отмечалась при применении самой высокой дозы бевацизумаба (20 мг/кг), оптимальным с точки зрения эффективности и безопасности в данном исследовании было признано применение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед.
Такая доза бевацизумаба использовалась и в исследовании III фазы AVF2119g (K.D. Miller et al., 2005), направленного на изучение эффективности и безопасности лечения капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с бевацизумабом у 462 пациенток, уже получивших не менее двух курсов предшествующей комбинированной химиотерапии антрациклинами и таксанами по поводу метастатического РМЖ (рис. 1).
Кроме того, в это исследование включали пациенток с рецидивами заболевания, наступившими в течение 12 мес после начала адъювантной терапии антрациклинами и таксанами, даже при отсутствии предшествующей химиотерапии по поводу метастатического РМЖ. Удельный вес этой подгруппы больных с неблагоприятным прогнозом среди участниц исследования составил примерно 15%. Дизайн исследования не допускал перевод пациенток, изначально рандомизированных в группу монотерапии капецитабином, в группу комбинированной терапии.
Как свидетельствует анализ результатов исследования, у больных, получавших комбинацию капецитабина и бевацизумаба, было отмечено достоверное увеличение показателя ответа на терапию по сравнению с пациентками, получавшими только капецитабин, как по оценке врачей-исследователей (30,2 vs 19,1%; р=0,006), так и по итогам независимой оценки (19,8 vs 9,1%; р=0,001). В то же время не было выявлено достоверных различий между группами по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания (4,9 vs 4,2 мес; отношение рисков (ОР) – 0,98), являвшемуся первичной конечной точкой исследования, и по общей выживаемости (15,1 vs 14,5 мес) (табл. 2).
Побочные эффекты терапии бевацизумабом соответствовали таковым в ранее проведенных исследованиях I/II фазы. При этом они редко ограничивали возможности терапии: только 12,6% пациенток, находившихся на монотерапии капецитабином, и 12,2% больных, получавших комбинированное лечение, прекратили лечение из-за проявлений токсичности.
В этом исследовании было отмечено достоверное улучшение уровня клинического ответа на терапию у больных, ранее получавших массивную химиотерапию по поводу метастатического РМЖ. Вместе с тем наблюдаемый ответ на лечение наряду с неудачей в достижении первичной конечной точки (повышения выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток с запущенными формами РМЖ) наводит на размышления о целесообразности использования бевацизумаба на более ранних стадиях опухолевого процесса.

Знания об экспрессии различных ангиогенных факторов при РМЖ – важный ресурс дальнейшей оптимизации антиангиогенной терапии
Как уже упоминалось, несмотря на более чем двукратное увеличение ответа на лечение при применении комбинированного лечения капецитабином и бевацизумабом по сравнению с монотерапией капецитабином, результаты исследования AVF2119g не продемонстрировали достоверного изменения первичной конечной точки – выживаемости без признаков прогрессирования заболевания. Для объяснения этого факта учеными было предложено несколько версий. Одна из них заключается в особенностях характеристик категории пациенток, включенных в данное исследование: все они получали интенсивную предшествующую терапию, включавшую антрациклины и таксаны. При этом у значительной части больных отмечались признаки прогрессирования заболевания в течение 12 мес от начала применения этих препаратов в качестве адъювантной терапии. Последнее обстоятельство является признаком особенно агрессивного течения заболевания. Более того, в исследование были включены пациентки с РМЖ, резистентным к проводимому лечению: некоторые участницы исследования получали до 5 предшествующих курсов химиотерапии по поводу метастатического РМЖ с использованием высоких доз препаратов; 9,5% женщин также получали терапию стволовыми клетками. Очевидно, что у таких больных крайне сложно рассчитывать на достижение существенного улучшения показателей выживаемости при применении любого известного терапевтического режима.
Другое объяснение отсутствия повышения выживаемости больных без признаков прогрессирования заболевания в исследовании AVF2119g было выдвинуто на основании результатов, полученных ранее в ходе экспериментальных исследований на животных. Согласно этой теории на ранних стадиях дальнейшее развитие и рост опухоли зависят от воздействия преимущественно одного ангиогенного фактора (VEGF), в то время как на более поздних стадиях заболевания опухоль экспрессирует значительное количество различных ангиогенных факторов.
В пользу этого предположения свидетельствуют данные доклинических исследований с использованием модели ксенотрансплантата РМЖ у мышей. Было показано, что влияние супрессии VEGF на рост опухоли зависит от стадии, на которой она была начата; при этом элиминация VEGF в момент внедрения в организм мышей опухолевых клеток приводила к практически полному прекращению роста ксенотрансплантата. Опухоли размером до 175 мм3 на фоне супрессии VEGF уменьшались в 6 раз, в то время как на опухоли, достигшие 820 мм3, элиминация VEGF никак не повлияла. После супрессии VEGF экспрессия дополнительных ангиогенных факторов, таких как основной фактор роста фибробластов (bFGF) и трансформирующий фактор роста альфа (TGFa), обнаруживалась только в наибольших по размеру опухолях. На основании указанных данных было сделано предположение о том, что по мере опухолевой прогрессии в игру вступает уже несколько различных ангиогенных факторов, снижая тем самым эффективность ингибирования VEGF как стратегии антиангиогенной терапии при более поздних стадиях заболевания (рис. 2).
Таким образом, с целью максимального усиления эффекта бевацизумаб целесообразно назначать на тех стадиях заболевания, когда рост и метастазирование опухоли преимущественно зависят от VEGF. В пользу этого также свидетельствуют данные ряда клинических исследований с участием пациенток с РМЖ, в частности результаты исследования II фазы XCALIBr и исследования III фазы Е2100, проведенных у больных с ранее не леченным РМЖ на поздних стадиях. В исследовании Е2100 было сообщено о двукратном повышении выживаемости без прогрессирования заболевания при добавлении бевацизумаба к химиотерапии. В исследовании XCALIBr изучалась эффективность применения капецитабина в комбинации с бевацизумабом у пациенток с метастатическим РМЖ, ранее не получавших лечение. Как показали результаты этого исследования, медиана периода до прогрессирования заболевания у 106 включенных в исследование пациенток составила 5,7 мес. Комбинация капецитабина и бевацизумаба характеризовалась хорошей переносимостью. Участницы исследования XCALIBr, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне комбинированной терапии капецитабином и бевацизумабом, согласно протоколу получали химиотерапевтический режим второй линии – комбинацию винорелбина и бевацизумаба. Как ожидается, этот этап исследования даст ответ на вопрос о том, целесообразно ли продолжать лечение бевацизумабом после начала прогрессирования заболевания. Таким образом, исследование XCALIBr предоставило клинические доказательства гипотезы о том, что исследование AVF2119g потерпело неудачу в достижении своей первичной конечной точки именно вследствие включения в него пациенток с запущенными стадиями РМЖ и больных, ранее получавших более интенсивный режим терапии, чем исследуемый.

Выводы
Многочисленные научные исследования продемонстрировали, что ангиогенез играет ключевую роль в росте и метастазировании РМЖ, а VEGF как ключевой ангиогенный фактор представляет фундаментальную мишень для антиангиогенной терапии. VEGF-таргетный препарат бевацизумаб предотвращает связывание VEGF с рецепторами на поверхности клеток эндотелия сосудов и их активацию, таким образом ингибируя ангиогенез и подавляя рост опухоли. Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что анти-VEGF терапия способствует регрессии недавно образованного микроциркуляторного русла опухоли, дальнейшее существование которого все еще зависит от присутствия VEGF.
Многообещающие результаты были получены в ходе клинических исследований эффективности бевацизумаба при различных солидных опухолях, включая колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого и почечноклеточный рак. Важной областью научных исследований также является идентификация лекарственных мишеней бевацизумаба в первичной опухоли или метастазах для поиска оптимальных биомаркеров, имеющих высокое прогностическое значение.
В настоящее время продолжается изучение возможностей применения для лечения РМЖ нескольких антиангиогенных препаратов, однако наиболее активно из них исследуется бевацизумаб. Другие вещества с антиангиогенными свойствами – сунитиниб, сорафениб и вандетаниб – продемонстрировали довольно ограниченную клиническую эффективность в исследованиях II фазы у пациенток, ранее получавших лечение по поводу метастатического РМЖ. В настоящее время крупные исследования III фазы продолжаются только в отношении сунитиниба.
Исследования III фазы по изучению применения бевацизумаба в комбинации с капецитабином продемонстрировали достоверное увеличение показателя ответа на терапию при использовании данного комбинированного режима по сравнению с монотерапией капецитабином. Несмотря на это, в исследовании не удалось достичь первичной конечной точки – повышения выживаемости без прогрессирования заболевания. Основной причиной этого, по данным результатов клинических исследований, стало включение в исследование пациенток с поздними, запущенными стадиями заболевания, а также женщин, ранее получавших более интенсивную терапию, чем использованный режим.
Доклинические исследования показали, что ведущим ангиогенным фактором является VEGF, но, по мере прогрессирования заболевания, возрастает количество и клиническая значимость других ангиогенных факторов, экспрессируемых опухолью. В связи с этим такие препараты, как бевацизумаб, специфически ингибирующие VEGF, могут проявлять более высокую терапевтическую активность при более раннем включении их в курс комбинированной терапии. Последующие исследования будут направлены на продолжение изучения клинических преимуществ бевацизумаба и его значения в лечении метастатического РМЖ. В настоящее время уже изучается эффективность применения бевацизумаба при метастатическом РМЖ в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и капецитабином, эрлотинибом, а также при местнораспространенном РМЖ в комбинации с доцетакселом и доксорубицином.
Таким образом, благодаря успехам биохимии, молекулярной биологии и биотехнологии в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеются инновационные таргетные лекарственные препараты, которые помогают повысить эффективность адъювантной химиотерапии как у больных с распространенными формами РМЖ, так и у пациенток с более ранними стадиями этого заболевания. Внедрение в клиническую практику таких высокотехнологичных препаратов, как бевацизумаб, открывает новую эру в терапии злокачественных новообразований и дает надежду на продление жизни миллионам людей.

Подготовила Елена Барсукова